Click here to load reader

Mekanisme Resistens Kortikosteroid Pada · PDF fileMekanisme Resistens Kortikosteroid Pada Asma Anna Rozaliyani, Agus Dwi Susanto, Boedi Swidarmoko, Faisal Yunus ... Kata kunci: asma,

  • View
    241

  • Download
    2

Embed Size (px)

Text of Mekanisme Resistens Kortikosteroid Pada · PDF fileMekanisme Resistens Kortikosteroid Pada...

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011210

Mekanisme Resistens Kortikosteroid Pada Asma

Anna Rozaliyani, Agus Dwi Susanto, Boedi Swidarmoko, Faisal YunusDepartemen. Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-RS Persahabatan Jakarta

+

Abstract`_``{

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 211

dan activator protein-1 (AP-1) yang teraktivasi pada saluran napas pasien asma.3-5

Kortikosteroid adalah pengobatan jangka panjang yang paling efektif untuk mengontrol asma. Kortikosteroid bekerja dengan menekan proses

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011212

hanya berlangsung bila struktur kromatin dalam keadaan terbuka sehingga RNA polymerase II dan kompleks transkripsi basal dapat berikatan dengan DNA untuk menginisiasi transkripsi. Faktor transkripsi ^ dengan molekul koaktivator besar misalnya p300/CREB (cyclic adenosine monophosphate response elementbinding protein)binding protein (CBP) dan p300/CBP-associated factor (PCAF). Molekul koaktivator ini berperan sebagai molecular switches yang mengendalikan transkripsi gen. Mekanisme molekular ini berlaku umum untuk semua gen termasuk gen yang terlibat dalam proses diferensiasi, proliferasi dan aktivasi sel.3-6

Histone acetyltransferase (HAT) berperan sebagai koaktivator yang mengaktifkan gen sedangkan histone deacetylase (HDAC) berperan sebagai korepresor yang menon-aktifkan gen secara umum (gambar 1). Mekanisme ini menjadi

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 213

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011214

yang menyebabkan peningkatan ekspresi gen yang

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 215

berinteraksi dengan NF-kB atau AP-1. Reseptor kortikosteroid teraktivasi akan berikatan dengan faktor transkripsi tersebut secara langsung maupun tidak langsung selanjutnya akan merekrut protein korepresor yang akan mengurangi kemampuan faktor transkripsi tersebut untuk mengaktifkan gen

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011216

#

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 217

CD41 sel T pasien asma resistens steroid kurang

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011218

terhadap terapi kortikosteroid. Kofaktor HDAC2 yang berperan penting dalam fungsi kortikosteroid dilaporkan mengalami penurunan aktivitas dan ekspresi dalam spesimen biopsi bronkus perokok tua yang dianggap sehat.3,4,21 Gambar 6 menunjukkan mekanisme inaktivasi HDAC2 pada pasien asma yang merokok.

Gambar 6. Mekanisme inaktivasi HDAC2 pada pasien asma yang merokok Dikutip dari (5)

Kombinasi efek asma dan asap rokok ini mirip dengan yang terjadi pada pasien PPOK yang menunjukkan penurunan ekspresi dan aktivitas HDAC2 yang berkorelasi dengan beratnya kelainan dalam paru, saluran napas dan makrofag cairan BAL. RIL4RA yang berhubungan dengan meningkatnya risiko asma persisten berat. Faktor genetik yang berhubungan dengan beratnya asma, respons kortikosteroid ataupun keduanya diduga berkaitan juga kelompok ras.25,26

Infeksi virusEksaserbasi berulang merupakan penyebab

utama kesakitan pada pasien asma. Virus penyebab gangguan respirasi merupakan pemicu eksaserbasi yang penting. Penelitian terkini menunjukkan infeksi rinovirus dapat mengurangi translokasi inti GR dan menurunkan fungsi kortikosteroid.27,28 Eksaserbasi berulang pada serangan asma berat berkaitan juga dengan faktor komorbid yang mudah dideteksi dan diobati. Intervensi terapeutik bertujuan untuk memperbaiki kondisi pasien sehingga diharapkan dapat menurunkan kesakitan dan pengeluaran medis.4

Pajanan alergen Pasien dengan asma alergi berat biasanya

menunjukkan perburukan selama musim semi dan membutuhkan kortikosteroid dalam jumlah lebih besar untuk mengontrol penyakitnya.29 Kelompok peneliti Denver telah menyelidiki efek pajanan alergen terhadap fungsi GR dan dalam sel mononuklear darah tepi pasien asma alergi.30 Penurunan dalam sel mononuklear darah tepi mirip dengan pajanan sel terhadap alergen kucing secara in vitro selama ; ]$ Candida albicans tidak menunjukkan efek terhadap pada pasien yang memang tdak

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 219

alergi terhadap alergen tersebut. Efek terhadap ikatan ligan GR itu berhubungan dengan penurunan proliferasi sel T dan dapat dihambat oleh antibodi terhadap IL-2 dan IL-4.31

Superantigen mikrobial Superantigen yang disekresi oleh bakteri atau

virus diduga berkontribusi terhadap buruknya pengontrolan asma dan berkurangnya sensitivitas terhadap kortikosteroid. Peningkatan nyata TCR-BV81 pada sel T pasien dengan pengontrolan asma yang buruk telah dilaporkan dan hal itu menunjukkan aktivasi oleh superantigen mikrobial.32 Penelitian lain melaporkan penurunan kemampuan deksametason untuk menekan proliferasi sel-T dalam sel yang dirangsang dengan superantigen Staphylococcal enterotoxin-B dibandingkan dengan sel yang dirangsang dengan PHA. Penelitian itu menunjukkan bahwa mekanisme efek tersebut diperantarai oleh

#$33

Wenzel dkk34 `

BAL pasien asma resistens kortikosteroid berat yang memperoleh kortikosteroid oral dosis tinggi dibandingkan dengan pasien asma yang sensitif $ terendah ditemukan pada pasien asma berat yang memperoleh terapi kortikosteroid, mirip dengan sedang yang tidak memperoleh terapi kortikosteroid ]$`asma berat dibandingkan dengan 2 kelompok lainnya dan hal itu mungkin disebabkan perbedaan

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011220

panjang meskipun belum dilaporkan bukti kuat tentang hal tersebut. Pada masa mendatang diperlukan informasi lebih banyak tentang patologi asma persisten berat untuk menentukan apakah terdapat abnormalitas ultrastruktur yang mungkin ireversibel, apakah terapi kortikosteroid dapat

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 221

peroksinitrit diharapkan menjadi terapi efektif pada pasien asma resistens kortikosteroid karena dapat memperbaiki sensitivitas terhadap kortikosteroid.3,4,21

menunjukkan kemampuan mengaktivasi HDAC

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011222

4. Ito K, Chung KF, Addock IM. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol 2006;117:522-43.

5. Barnes PJ. How corticokortikosteroids control

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 223

25. Cookson W, Moffatt M. Making sense of asthma genes. N Engl J Med 2004;351:1794-6.

26. Hauk PJ, Hamid QA, Chrousos GP, Leung DY. Induction of corticokortikosteroid insensitivity in human PBMCs by microbial superantigens. J Allergy Clin Immunol 2000;105:782-7.

27. Johnston SL. Overview of virus-induced airway disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:150-6.

28. Bellattato C, Adcock IM, Ito K, Caramori G, Casolari P, Ciaccia A, et al. Rhinovirus infection reduces glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway epithelial cells. Eur Respir J 2003;22:565.

29. Leung DY, Bloom JW. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol 2003;111:3-22.

30. ^ # Surs W, Leung DY. Allergen exposure decreases glucocorticoid receptor binding _ atopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:87-93.

31. ~V}

Search related