Synteza związków znakowanych i ich zastosowanie w chemii organicznej,

biochemii i medycynie

Prof. dr hab. Marianna Kańska

Część I

Synteza związków znakowanych radionuklidami i ich zastosowanie w medycynie

Plan wykładu

1. Wprowadzenie

2. Kompleksy radiometali

2.1. Zastosowanie 99mTc w medycynie nuklearnej

2.2. Zastosowanie radionuklidów 67Ga, 111I i 201Tl

3. Synteza związków znakowanych radionuklidami jodu i ich zastosowanie.

4. Emisyjna Tomogrfia Pozytonowa PET

Promieniowanie jonizujące

Szczególnym rodzajem promieniowania jest promieniowanie jonizujące, wywołuje ono w obojętnych atomach i cząsteczkach materii zmiany w ładunkach elektrycznych czyli jonizację. Promieniowanie jonizujące może mieć postać promieniowania korpuskularnego (cząstki , , neutrony) albo elektromagnetycznego (promieniowanie X, gamma - γ ). Promieniowanie jonizujące nie oddziałuje na nasze zmysły. Promieniowanie rentgenowskie i gamma odznaczają się dużą przenikliwoś-cią i łatwo przenikają np. przez ludzkie ciało. Przed tym promieniowaniem chroni duża warstwa ołowiu, betonu lub wody. Promieniowanie alfa i beta jest znacznie mniej przenikliwe. Promieniowanie alfa, czyli ciężkie a przez to powolne jądra helu (4He) łatwo zatrzymać kartką papieru lub dłonią. Promieniowanie beta, czyli szybko poruszające się elektrony przenikają przez 1-2 cm warstwę ludzkiego ciała lub wody, ale z łatwością zatrzymuje je kilkumilimetrowa płytka aluminium. Promieniowanie neutronowe to strumienie cząstek obojętnych o dużej przenikliwości, które pochodzi przede wszystkim z reaktorów. Osłonę przed takim promieniowaniem stanowi woda, parafina, gruba warstwa ołowiu lub ciężkiego betonu.

Jednostki promieniowania

Okres połowicznego rozpadu

Miarą tempa rozpadu jest okres połowicznego rozpadu, a więc czas po upływie którego połowa niestabilnych jąder w pewnej ilości materiału ulegnie rozpadowi. Okres połowicznego rozpadu jest charakterystyczny i niezmienny dla każdego nuklidu promieniotwórczego.

Czas połowicznego rozpadu dla różnych izotopów: Polon- 214 - 0,162 msTlen -15 - 2 minutyRadon -222 - 91 godzinJod-131 - 8 dniKobalt-60 - 5,3 rokuStront-90 - 28 latRad-226 - 1600 latWęgiel-14 - 5730 lat Pluton-239 - 24110 lat Potas-40 - 1,42 mld lat

Uran-238 - 4,5 mld lat

Ogólnie stosowane metody terapeutyczne

1. Radioterapia onkologiczna. Napromieniowanie pacjenta przenikliwym promieniowaniem jonizującym - promienie X, elektrony lub ciężkie cząstki o wysokich energiach. Do metod radioterapii zalicza się:• teleradioterapię: napromieniowanie wiązkami zewnętrznymi.• Brahyterapię: napromieniowanie przy pomocy źródła lub układu źródeł umie-szczonych na określony czas w jamach ciała pacjenta.• Terapię radioizotopową: podawanie radioizotopu, który wybiórczo odkłada się w objętości tarczowej.

2. Chirurgia onkologiczna. Wycięcie chorej tkanki.

3. Chemioterapia. Leczenie farmakologiczne.

Wszystkie metody z zastosowaniem promieniowania jonizującego ze względu na rodzaj użytych źródeł dzieli się na:• wykorzystujące otwarte źródła promieniowania (medycyna nuklearna), • wykorzystujące zamknięte źródła promieniowania (radioterapia).

Medycyna nuklearna stanowi samodzielną gałąź medycyny i wg definicji WHO jest dziedziną obejmującą wszystkie metody diagnostyczne i lecznicze polegające na zastosowaniu związków chemicznych znakowanych izotopami promieniotwórczymi w formie otwartych źródeł promieniowa-nia. Należą do nich: tomograf komputerowy, rezonans magnetyczny, USG i badania radioizotopowe [SPECT(single photon emission computer tomography)] radioimmunologia.

Radioterapia natomiast jest to dział medycyny zajmujący się leczniczym zastosowaniem promieniowania jonizującego przy użyciu zamkniętych źródeł promieniowania. Do niszczenia tkanek nowotworowych stosuje się bomby kobaltowe lub aplikatory w postaci igieł zawierających izotop kobaltu-60 lub irydu-192 (brahyterapia).

Do celów diagnostycznych wykorzystuje się promieniowanie gamma (γ), natomiast do celów terapeutycznych - promieniowanie β, ponieważ jest silnie adsorbowane przez tkanki.

Radiofarmaceutyki

• Metody radioizotopowe stosowane w medycynie zaliczane są do jednych z najbezpieczniejszych.

• Pochłonięta dawka promieniowania jonizującego jest w większości wypadków zbliżona do dawki, na którą narażeni są pacjenci przy wykonywaniu klasycznych badań radiologicznych.

• Powikłania wynikające z podania radiofarmaceutyków zdarzają się tylko sporadycznie.

• Powikłania po podaniu środków kontrastowych, stosowanych w innych typach badań diagnostycznych, są znacznie większe.

• Medycyna nuklearna jest unikatowym narzędziem badawczym w medycynie.

• Każda technika radioizotopowa przedstawia obraz badanego narządu w aspekcie czynnościowym a nie morfologicznym.

Radiofarmaceutyki (c.d.1.)• Radiofarmceutykiem nazywamy radioizotop lub związek chemiczny znakowany izotopem promieniotwórczym, które są stosowane w celach diagnostycznych lub leczniczych.

• Dziedzina ta nie obejmuje brachyterapii tj. techniki leczenia polegającej na wprowadzeniu zamkniętych źródeł promieniowania jonizującego w pobliżu zmian chorobowych.

• Podanie dawki diagnostycznej radiofarmaceutyku nie prowadzi do zaburzeń czynnościowych badanego narządu (w przeciwieństwie do stosowanych obecnie kontrastów wykorzystywanych w innych technikach diagnostycznych).

• Aby przybliżyć specyfikę badań radioizotopowych, niejednokrotnie podaje się przykład badania radiologicznego kości i scyntygrafii kości.

• Badanie radiologiczne kości opiera się na ocenie zjawiska fizycznego tj. stopnia pochłaniania promieniowania rentgenowskiego przez tkankę kostną, a zdjęcie radiologiczne przedstawia szczegóły anatomiczne. Zmiany chorobowe są widoczne na zdjęciu radiologicznym dopiero wtedy, gdy odwapnienie kości sięga 40%.

Radiofarmaceutyki (c.d.2.)

• Scyntygrafia kości opiera się na ocenie stopnia chemisorbcji związków fosfonianowych na powierzchni hydroksyapatytów budujących kości.

• Zjawisko to zależy od przepływu krwi oraz charakteru przemian metabolicznych tkanki kostnej.

• Zmiana chorobowa jest widoczna na scyntogramie, gdy wahania w przemianie wapnia sięgają niespełna 10%.

Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyki stosowane w diagnostyce medycznej

1. Powinien emitować promieniowanie gamma. W zastosowaniach diagnostycznych promieniowanie cząsteczkowe jest niepożądane ze względu na wysoki stopień pochłaniania go przez tkanki otaczające. W konsekwencji mała frakcja promieniowania dociera do detektora.

2.Kolejnym czynnikiem jest energia promieniowania. W badaniach diagnostycznych należy stosować radioizotopy o możliwie najniższej energii emitowanych fotonów. Ograniczeniem jest jednak wydajność aparatury pomiarowej – gamma kamery. Najbardziej użyteczne jest promieniowanie o energii 100-250 keV.

3.Radiofarmaceutyk powinien charakteryzować się dostępnością. Jest to jedno z istotnych ograniczeń w odniesieniu do 123I czy 111In. Radioizotopy te należą do tzw. radioizotopów cyklotronowych, których koszt produkcji jest stosunkowo wysoki.

4. Idealny znacznik powinien charakteryzować się odpowiednią aktywnością biologiczną. Niejednokrotnie procedura znakowania użytecznych teoretycznie związków chemicznych wiąże się z zanikiem ich aktywności biologicznej. Dotyczy to szczególnie związków białkowych i prób ich znakowania radioizotopami z grupy metali.

Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyk (c.d.1)

5. Istotnym czynnikiem w wyborze odpowiedniego znacznika radioizotopowego jest swoistość wiązania go z docelową tkanką.

6. Innym niezmiernie istotnym czynnikiem charakteryzującym idealny radiofarma- ceutyk jest połowiczny czas półtrwania efektywnego. Pojęcie to oznacza wypad- kową czasu półtrwania fizycznego (radioizotopu) i biologicznego (znakowanej substancji). Efektywny czas półtrwania powinien być dla idealnego znacznika około 1,5 razy dłuższy niż czas procedury badania. Wartość ta zapewnia kompromis między jakością otrzymanego scyntygrafu i dawką pochłoniętą promieniowania jonizującego. Tylko niektóre radiofarmaceu- tyki spełniają to kryterium.

7. Podstawowym elementem decydującym o zastosowaniu danego radiofarmaceu- tyku jest bezpieczeństwo chorego. Radiofarmaceutyk nie może być toksyczny. Stężenie radiofarmaceutyku nie może być bardzo duże. Wiele związków chemicz- nych stosowanych jako radiofarmaceutyki potencjalnie są toksyczne. Przykładem jest chlorek talu stosowany w badaniach przepływu krwi w mięśniu sercowym czy w badaniach onkologicznych. Jednak w badaniach tych podaje się związki o bardzo dużej radioaktywności właściwej. Porcja znacznika o typowej aktywności rzędu 3 mCi zawiera tylko 42 ng tego związku.

Radiofarmaceutyki cdRadiofarmaceutyki stosowane przy leczeniu chorych.

1. Idealny radiofarmaceutyk powinien być emiterem promieniowania beta o energii zdolnej do zniszczenia okolicznych komórek. Energia powinna być wyższa od 1 MeV. Stopień przenikalności przez tkanki miękkie powinien być tak dobrany, aby zniszczeniu uległy tylko komórki położone najbliższym sąsiedztwie radioizotopu.

2. Istotnym czynnikiem jest połowiczny czas półtrwania radiofarmaceutyku. Ponieważ niszczące działanie promieniowania jonizującego jest stosunkowo szybkie, fizyczny czas półtrwania powinien wynosić od kilku do kilkanastu dni.

Najczęściej stosowanym radiofarmaceutykiem jest jod 131I: ponad 90 % działania destrukcyjnego pochodzi z promieniowania beta tego radioizotopu, a czas półtrwania wynosi 7 dni.

Radiofarmaceutyki podawane są doustnie, dożylnie, lub wziewnie, dlatego też muszą posiadać wysoką czystość biologiczną i radiochemiczną. Roztwór powinien być izotoniczny, o pH zbliżonym do pH krwi (7.4).

Podział radioizotopów stosowanych w medycynie

Klasyfikując radioizotopy i radiofarmaceutyki stosowane w medycynie stosuje się różne kryteria. Podstawą klasyfikacji radioizotopów jest sposób ich uzyskiwania lub sposób ich gromadzenia się w tkankach docelowych. Radioizotopy stosowane w medycynie dzieli się na cztery grupy.

1. Do pierwszej grupy należą radioizotopy pozytronowe. Należą do nich 11C, 18F, 13N, 15O. Izotopy te mają krótki czas półtrwania. Z reguły służą do znakowania substancji organicznych naturalnie biorących w prze-mianach biochemicznych lub ich metabolizm zbliżony jest do tych przemian, które występują w żywym organizmie. Tymi izotopami znakuje się wiele związków biologicznie czynnych bardzo często stosowanych w technice PET.

Dezoksyglukoza znakowana 18F (18FDG) stosowana jest do śledzenia przemian metabolicznych glukozy.

Podział radioizotopów stosowanych w medycynie (c.d.)

2. Do drugiej grupy należą radioizotopy cyklotronowe emitujące promienio-wanie gamma np. 67Ga, 111In, 123I. Czas połowicznego rozpadu tych znacz-ników jest znacznie dłuższy i jest od kilku godzin do kilku dni. Radioizotopy te stosowane są w postaci roztworów soli (np. jodek sodu 123I, cytrynian galu 67Ga), które są gromadzone przez odpowiednie narządy. Radioizotopy te służą także do znakowania substancji białkowych.

3. Do trzeciej grupy zalicza się radioizotopy uzyskiwane z generatorów. Podstawowym radioizotopem jest 99mTc.

4. Ostatnią grupą są radioizotopy produkowane w reaktorach. Spośród nich główną rolę odgrywa 131I.

Podstawą zastosowania określonego radiofarmaceutyku jest znajomość jego właściwości farmakologicznych. Lekarz, interpretując obraz scyntygraficzny, musi wiedzieć szczegółowo, jaką funkcję obrazuje scyntygram.

W zależności od mechanizmu odpowiedzialnego za gromadzenie radio-farmaceutyków dzieli się je na następujące grupy.

1. Radiofarmaceutyki gromadzone są w narządzie docelowym na zasadzie aktywnego transportu przez błony komórkowe. Wydajność mechanizmów odpowiedzialnych za aktywny transport substancji zależy od stanu energetycznego komórki. Jod jest aktywnie transportowany przez komórki pęcherzykowe tarczycy dzięki tzw. mechanizmowi pompy jodowej. Mechanizm ten polega na wymianie jonów sodu z komórki na jony jodu do przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Innym przykładem jest 201Tl, który gromadzi się głównie przez komórki mięśnia sercowego w wyniku działania tzw. pompy sodowo-potasowej. Tal w przemianach biochemicznych jest odpowiednikiem potasu. Niedokrwienie, zaburzając procesy oksydacyjne, prowadzi do zahamowania aktywności pompy

i tym samym do zahamowania gromadzenia się talu w obrębie mięśni.

Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków

2. Drugą grupą znaczników nazywa się potocznie mikrosferami biochemiczny-mi. Związki należące do tej grupy ze względu na właściwości lipofilne i obojętny ładunek elektryczny swobodnie dyfundują przez błony komórkowe, proporcjo-nalnie do przepływu krwi i stężenia znacznika w osoczu. W obrębie przestrzeni wewnątrzkomórkowej, prawdopodobnie pod wpływem zmiany pH, ulegają przemianom stereoizomerycznym lub też łączą się z pewnymi grupami chemi-cznymi, zmieniając swoje właściwości, tak, więc ich dyfuzja zwrotna jest zaha-mowana. Dzięki temu możliwe jest badanie np. przepływu krwi w mózgu.

3. Kolejna grupa związków chemicznych to takie, które gromadzą się w określonej przestrzeni organizmu np. w drogach oddechowych. Przykładem jest np. badanie wentylacyjne płuc. W trakcie badania podaje się wziewnie gaz czy aerozol pozostający w przestrzeni powietrznej płuc. Obraz scyntygraficzny przedstawia, więc stopień upowietrzenia płuc.

Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków

4. Następny mechanizm gromadzenia radiofarmaceutyków polega na fagocytozie. Zjawisko to oznacza gromadzenie odpowiednio dużych cząsteczek związków chemicznych przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego. W badaniach tych podaje się dożylnie substancje koloidowe. Prawidłowo znacznik ten gromadzi się w tych strukturach, w których występują komórki zdolne do fagocytozy – w wątrobie (85%), śledzionie (10%), w szpiku kostnym (5%). Brak gromadzenia znacznika lub nadmierne gromadzeni się świadczy o miejscowym zaburzeniu w strukturze narządu.

5. Inny mechanizm oparty jest na zasadzie sekwestracji w podwyższonej temperaturze. Dzięki temu można uzyskać obraz scyntygraficzny śledziony.

6 .Inny mechanizm polega na adsorpcji lub chemisorbcji radiofarmaceutyku na powierzchni określonych struktur białkowych. Ten mechanizm jest wykorzystywany do wykrywania zmian w kościach.

Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków

7. Kolejny mechanizm polega na reakcji typu antygen–przeciwciało. Mechanizm ten jest podstawą tzw. immunoscyntygrafii.

8. Należy również podkreślić zastosowanie w badaniach medycznych mechanizmu receptorowego. Coraz częściej stosowane są znakowane analogi związków chemicznych reagujących z określonymi układami receptorowymi. Przykładem mogą być badania układu nerwowego.

Medycyna nuklearna należy do bardzo prężnie rozwijających się dziedzin medy-cyny. Liczba nowych zastosowań tej techniki wzrasta z każdym rokiem. Podstawowym czynnikiem gwarantującym jej dalszy rozwój są, oprócz osiągnięć technicznych, badania nad nowymi radiofarmaceutykami. Poznawanie nowych funkcji narządów za pomocą zastosowania nowej generacji radiofarmaceutyków jest w zasadzie nieograniczone. Aby ta perspektywa była aktualna, konieczna jest stała współpraca biologów, farmaceutów, chemików i lekarzy

Wpływ promieniowania jonizującego na organizmy żywe          Promieniowanie jądrowe wywołuje określone efekty fizyczne: zwiększa przewodnictwo elektryczne powietrza; wywołuje też określone procesy chemiczne.

Stosując odpowiednią dawkę promieniowania jonizującego można zniszczyć każdą komórkę !

Nie ma komórek niewrażliwych na promieniowanie.   

O efekcie biologicznym promieniowania decyduję: 

         Wartość dawki pochłoniętej.

         Procent powierzchni ciała poddany napromieniowaniu, np. dawka 400 remów pochłonięta przez całe ciało powoduje zgon około 50% populacji, natomiast taka sama dawka pochłonięta lokalnie, powoduje miejscowo obumarcie tkanek bez większych skutków (po właściwym leczeniu) dla reszty ciała. Czas napromieniowania, czym krótszy czas napromieniowania, przy tej samej dawce, tym bardziej negatywny efekt biologiczny.

Wpływ promieniowania jonizującego na organizmy żywe (c.d.)

        W przypadku wprowadzenia substancji do organizmu o efekcie biologicznym decyduje również metabolizm tej substancji i jej rozmieszczenie w organizmie. Np. cez, podobnie jak potas, po okresie 70 dni

jest eliminowany z ciała, natomiast stront, podobnie jak wapń, wbudowuje się w

kości i praktycznie czas jego pobytu jest równy czasowi życia osobnika.

Cząstki naładowane i kwanty promieniowania, przechodząc przez organizmy

żywe, wywołują w pierwszym etapie szereg procesów fizycznych, w tym:• wzbudzanie atomów cząstek, • wytwarzanie jonów, • wolnych rodników i nadtlenków.

Niektóre produkty rozpadu cechuje wysoka aktywność chemiczna.

Zapoczątkowują one szereg niekorzystnych procesów chemicznych i

biologicznych. 

Diagnostyka

        Izotopy promieniotwórcze stosuje się do badań

diagnostycznych in vivo i in vitro. Diagnostyka in vitro

obejmuje badania analityczne, wykonywane metodami

radioimmunologicznymi. Diagnostyka radioizotopowa in

vivo pozwala na zobrazowanie funkcji różnych narządów,

nie przedstawia jednak obrazu anatomicznego badanej

struktury. Większość badań nie wymaga żadnego

przygotowania ze strony pacjenta.

ScyntygrafiaMetoda atomów znaczonych polega na podaniu pacjentowi niewielkich ilości (miligramy) preparatu zawierającego izotop promieniotwórczy czyli tzw. radiofarmaceutyku. Następnie mierzy się promieniowanie wysyłane przez badane tkanki, które wychwyciły ten pierwiastek, a także szybkość wydalania wskaźnika z organizmu. Zazwyczaj chore miejsca (np. nowotwory) mają większą zdolność wychwytu tego pierwiastka niż zdrowe. Stąd też gromadzą go znacznie więcej niż zdrowe tkanki, co uwidaczniane jest następnie na obrazie scyntygraficznym. Stosowany radioizotop powinien emitować jedynie promienie γ.

          W badaniach wykorzystywane są zarówno radio-farmaceutyki nie wykazujące powinowactwa do komórek nowotworowych, wskazujące jednak na uszkodzenie czynności narządu, jak i radiofarmaceutyki wykazujące powinowactwo do komórek nowotworowych.

Tabela.1. Pierwiastki promieniotwórcze najczęściej stosowane w diagnostyce obrazowej.

Pierwiastek Izotop Czaspółtrwa-

nia

Rodzajpromienio-

wania

Energia[keV]

Ważniejsze radiofarmaceutyki

Technet 99mTc 6 h γ 140 nadtechnecjan, MIBI, DTPA, MDP,DMSA, HIDA, mikrosfery albuminowe

Tal 201Tl 3,06 d γ 77 chlorek

Jod 131I 8,05 d β - / γ 364 jodek, MIBG

Jod 123I 13,2 h γ 159 MIBG

Ind 111In 2,8 d γ 173 247 oktreoid, przeciwciała antymiozynowe

Selen 75Se 120,4 d γ 136 280 selenocholesterol (Scintadren)

Gal 67Ga 3,2 d γ 93 cytrynian

Kobalt 57Co 271,3 d γ 120 witamina B12

Fluor 18F 110 min β + / γ 511 FDG

Tlen 15O 2,0 min β + / γ 511 H2O

Żelazo 59Fe 45 d β - / γ 171 181

Ksenon 133Xe 5,3 d γ 81

Aby radionuklid mógł być wprowadzony do organizmu ludzkiego, musi spełniać kilka warunków:• łatwo wbudowywać się w badany organ (wątroba, nerki, tarczyca itp.) w miejsce nieradioaktywnych nuklidów i mieć zbliżone do nich właściwości chemiczne,• emitowane promieniowanie powinno mieć jak najmniejszą szkodliwość dla organizmu, a jednocześnie powinno być łatwe w detekcji.•Wielkość dawek promieniowania w zależności od diagnozowanego narządu.

Lp. Diagnozowanynarząd

Dawka promieniowania

[MBq]

1 tarczyca 40-60

2 nerki 40-110

3 płuca 80-150

4 ślinianki 40-110

5 wątroba 150-250

Najczęściej stosuje się 131I, którego okres półtrwania

wynosi 8 dni. Jednak ze względu na wysoką energię

promieniowania β- i γ stosowanie jodu naraża

pacjenta na dużą dawkę promieniowania.

Zastosowanie tylko 131I w ilości 50 mCi celach

diagnostycznych powoduje pochłonięcie przez

pacjenta bardzo dużej dawki wynoszącej około 1 Sv

(100 radów). Dlatego też coraz częściej stosuje się

technet-99m (99mTc), który przy przy stosowaniu w

ilości 1 mCi naraża pacjenta na dawkę ok. 25 mSv.

Właściwości technetu 99mTc istotne w diagnostyce

obrazowej:

Energia                                  140 keVRodzaj promieniowania        gamma (γ)Czas półtrwania                    6,02 hSposób uzyskania               na miejscu w zakładzie, z generatora  molibdenowo- technetowegoAktywność chemiczna        możliwość znakowania większości radiofarmaceutykówSzkodliwość                          nieszkodliwy

Krótki okres półrozpadu technetu 99mTc wyklucza jego

transport. Izotop ten musi być wytwarzany na miejscu u

użytkownika w tzw. generatorach. Technet powstaje z

rozpadu molibdenu, którego okres półrozpadu jest

znacznie większy i wynosi 87 h. Użytkownik otrzymuje

izotop o znacznie większym okresie półrozpadu, który w

wyniku samorzutnych przemian jądrowych przechodzi w

izotop krótkożyciowy. Produkt rozpadu - jako inny

pierwiastek - daje się wydzielić metodą chemiczną; w ten

sposób można stosować izotopy o małych okresach

półrozpadu. Zastosowanie ich pozwoliło znacznie obniżyć

dawki otrzymywane przez pacjentów podczas badań.

W zależności od tego, jaki narząd ma być badany,

dobiera się odpowiedni związek chemiczny znakowany

izotopem promieniotwórczym, który jest najlepiej wchłaniany

przez dany organ. Urządzenie wraz z sondą mierzącą

natężenie promieniowania porusza się wzdłuż i wszerz

badanego organu. Gdy promieniowanie przeniknie do

kryształu scyntylatora sondy, przekazuje ona impuls do

licznika lub komputera i w ten sposób powstaje “mapa”

badanego obiektu, czyli scyntygram. 

Radiofarmaceutyki technetowe

Radiofarmaceutyki technetowe można podzielić na dwie grupy:

1. Makrocząsteczki znakowane 99mTc.

Do tej grupy zalicza się czerwone i białe ciałka krwi, białka, mikrosfery, koloidy. Technet jest tutaj tylko znacznikiem substancji i jego obecność nie wpływa na ich biodystrybucję, pozwala jedynie śledzić ich biologiczną metaboliczną drogę.

2. Kompleksy 99mTc.

Do tej grupy należą klasyczne związki koordynacyjne technetu. Właściwości fizykochemiczne i biologiczne tych kompleksów określone są przede wszystkim przez atom centralny technetu. Modyfikacje chemiczne kompleksów prowadzą bezpośrednio do zmiany aktywności biologicznej. Grupa radiofarmaceutyków technetowych ma dotychczas bardzo duże zastosowanie w medycynie nuklearnej

Do obrazowania serca

Tc

C

C

C C

CC

NC(CH2OCH3)3

NC(CH2OCH3)3

NC(CH2OCH3)3

(CH3OCH2)CN

(CH3OCH2)CN

NC(CH2OCH3)3

99mTc-heksakis-2metoksyizobutyloizonitryl(99mTc-MIBI)

P

P

P

PO

O

Tc

OEt

OEtEtO

OEt

EtO

EtO

OEtEtO

99mTc-trans-dioksobis(2-etoksyetylo)-fosfinoetan(Myoview)

Przy wyborze kationowych kompleksów 99mTc, które specyficznie gromadziłyby się w mięśniu

sercowym bierze się pod uwagę takie parametry jak powinowactwo, symetrię kompleksu,

potencjał elektrochemiczny redukcji kationu i stopień wiązania kationu z białkiem osocza.

Do obrazowania nerek

O

O

HO

HO

O

O

O

O NN

TcTcO

ONN O

O

O

O

HO

HO

O

O

99mTc-etylenodiaminotetraoctowy kwas (99mTc-EDTA)

HOOC OO

COOH

N

NN

O

Tc

O

99mTc-dietylenotriaminopentaoctowy kwas (99mTc-DTPA)

W kompleksach anionowych technet jest na +3 i +4 stopniu utlenienia. Są to radiofarmaceutyki, które stosuje się do badania dynamicznej funkcji nerek.

99mTc-merkaptoacetylotriglicyna (99mMAG3) jest analogiem kwasu hipurowego znakowanego radionuklidem jodu.

Obrazowania wątroby i dróg żółciowych

Do tego celu służą pochodne kwasu 99mTc-N-(alkilo-acetanilido)iminooctowego (99mTc-IDA)

N

OO

N

O

OO

R1

R2

R3R4

N

TcO O

N

O

O OR1

R2R3

R4

Gdy: R1 = R2 = Me i R3 = R4 = H to HEPIDA R1 = R3 = -iso- i R2 = R4 = H to DISIDA

R1 = R3 = Me, 2R = H i R4 = Br to MEBROFENIN

Właściwości podstawników w pierścieniu fenylowym, ich objętość i

polarność mają wpływ na ekstrakcję hepatocytów, wiązanie się z

białkami osocza oraz częściowe wydalanie przez nerki. Struktura

kompleksu jest oktaedryczna. Jeżeli zamiast reszty acetanilidu w

kompleksie jest grupa metylowa, to kompleks jest całkowicie wydalany

przez nerki. Wprowadzenie lipofilowego pierścienia fenylowego

powoduje zmianę biodystrybucji radiofarmaceutyku.Pochodne99mTc-IDA

Obrazowanie szkieletu kostnego

Kompleksy technetu z ligandami alkilofosfoniowymi stosowane są w diagnostycznym obrazowaniu szkieletu kostnego. Dokładne badania analityczne wskazują, że kompleksy technetu z ligandami alkilofosfonowymi tworzą struktury polimeryczne ze wzajemnie zastępującymi się jonami Tc(IV) i Sn(IV).

OH

Tc

O

HOTc

O O

OO

O

P P

O

OO

Kwas 99mTc-metylenodifosfonowy(99mTc-MDP)

Do obrazowania mózgusłużą:

NTc

NN

OH

O

N

O

99mTc-dioksym-4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametyloundekano-2,10-dion (99mTc-HMPAO)

N N

S STcO

H

Wprowadzenie podstawników metylowych powoduje zwiększenie akumulacji tego kompleksu w mózgu. Jestwolniejszy wypływ oddziaływania kompleksu z mózgiem.

Kompleks z pochodnymi diaminoditiolu (99mTc-DADT). (Nie jest zatrzymywany w mózgu)

Obrazowanie mózgu (c.d.)

N N

S STc

O N

99mTc-syn-NEP-DAT (heksametylo-N-piperydyloetylo-DADT)

Kompleks jest zatrzymywany w mózgu przez kilkadziesiąt minut (t1/2=20 min).

N N

S STc

OH

EtOOC COOEt

Kompleks jest zatrzymywany w mózgu przez kilkanaście godzin (t1/2=17 h). Różnica w retencji tych kompleksów zależy od czynników stereochemicznych.

99mTc-L,L-ECD (ester dietylowy N,N’-piperydyloetylenidiyl-bis-cysteiny)

Obrazowanie mózgu (c.d.1)

Wpływ stereochemii na retencję 99mTc-L,L-ECD jest spowodowany działaniem enzymu. Kompleks po dyfuzji przez BBB (blood brain barrier) w wyniku przekształcenia obojętnego, lipofilowego kompleksu w hydrofilow, obarczony ładunkiem. Enzym esteraza hydrolizuje jedną grupę estrową. Izomer D,D-ECD nie jest metabolizowany.

X

N N

S STc

OH

EtOOC COOEt

D,D-ECD

L,L-ECD

N N

S STc

OH

EtOOC COOH

esteraza

N N

S STc

OH

EtOOC COOEt

Kompleksy 99mTc z dwufunkcyjnymi receptorami służą doobrazowania receptorów

Radioimmunodiagnostyka

Do radiofarmaceutyków drugiej generacji należą znakowane 99mTc przeciwciała monoklonalne i ich fragmenty. Wbudowanie 99mTc do aktywnych biocząsteczek osiąga się reakcjami pośrednimi i bezpośrednimi. Najbardziej przydatne są chelaty radionuklidu. Powinien być dwufunkcyjny: trwale wiązać radionuklid, a jednocześnie powinien łączyć się kowalencyjnie z przeciwciałem tworząc immunokoniugat. Do tworzenia immunokoniu-gatu, jako dwufunkcyjne ligandy, mogą służyć:

gdzie:

R = p-NO2-Ph-CH2-

R = p-SCN-Ph-CH2-N

N

N

COO-

COO-

COO-

R

COO-

COO-

Pochodne DTPA (kwas dietylenotriaminopentaoctowy)

Radioimmunodiagnostyka (c.d.)

CHNNHCNHCH3

NNHCNHCH3

S

S

HOOCCH2CH2

Pochodna tiosemicarbazonu

N N

SS

OOR1

O

R R

O

Pochodne diaminditiolu (DADT)

HOOC

HOOC

N N

N N

R

COOH

COOH

TETA(1,4,8,11-tetraazacyklotetradeckano-

N,N’, N’’,N’’’-tetraoctan)

N N

NN

R

COOHHOOC

HOOC COOH

DTPAPochodna (1,4,7,10-tetraazacyklotetraoktakano-

N,N’, N’’,N’’’-tetraoctanu)

Zmiana struktury kompleksu wpływa na jego własności biologiczne. Np. gdy w kompleksie technetu z kwasem 2,3-dimerkaptobursztynowym (DMSA) jon centralny jest na +3 stopniu utlenienia (Tc3+), to związek akumuluje się w nerkach i służy do obrazowania nerek. O

Tc

R

R

R

R

Ten sam kompleks z jonem centralnym 99mTcO3+

(Tc na +5 stopniu utlenienia) gromadzi się w komórkach raka rdzeniastego tarczycy.

99mTc-DMSA

Dwufunkcyjny ligand ma szczególne znaczenie w projektowaniu radiofarmaceutyków drugiej generacji. Przy znakowaniu takich cząsteczek jak receptory, hormony i przeciwciała, najważniejszym etapem jest wbudowanie trwałego kompleksu radionuklidu do bardzo czułych biomolekuł, do takich pozycji w cząsteczkach, które nie uczestniczą w wiązaniu z receptorem lub antygenem.

NS

STc O

O

C CCH3

99mTc-progesteron

Cl

NH3C NN

SSO

Tc

99mTc-TRODAT

Koniugat pochodnej kokainy służący do obrazowania miejsca transportu dopaminy.

Zastosowanie radionuklidów 67Ga, 111In i 201Tlw diagnostyce medycznej

Własności jądrowe 67Ga, 111In i 201Tl

Nuklid 67Ga 111In 201Tl

Energiafotonów

(keV)

3, 188, 300 173, 247 69-80

T1/2 (h) 78 67,4 73,1

Rozpad EC → 67Zn EC → 111Cd EC → 201Hg

Metodaotrzymywania

68Zn(p,2n)67Ga 111Cd(p,2n)111In 203Tl(p,3n)201Pb ↓

201Tl

EC- wychwyt elektronu (Electron Capture)

Powyższe radionuklidy otrzymuje się w cyklotronie wyniku bombardowania

odpowiednich tarcz szybkimi protonami.

111In-DTPA oraz znakowane 111In związki bioaktywne

Ind tworzy trwały chelat z kwasem dietylenotriaminopenta-octowym, DTPA, który służy do obrazowania płynu mózgowo-rdzeniowego. Wbudowanie chelatu 111In-DTPA do peptydów jest podstawową reakcją znakowania tym nuklidem. Znakowanie 111In oktapeptydu (111In-OctreoScan), będącego analogiem somatostatyny, polega na utworzeniu wiązania między 111In-DTPA a grupą amidową peptydu. Somatostatyna jest endogennym hormonem związanym z inhibicją hormonów wzrostu, insuliny, glukagonu i gastryny. Nowotwory pochodzenia neuroendokrynnego wykazują duże powi-nowactwo do łączenia się z somatostatyną. 111In-OctreoScan jest indykatorem tych nowotworów. Znakowanie 111In immoglobuliny ludzkiej IgG polega na wiązaniu 2-3 cząsteczek DTPA z lizynowymi i arginiowymi resztami białka i utworzeniu immunokoniugatu DTPA-IgG, który po inkubacji z 111InCl3 tworzy radiofarmaceutyk obrazujący ogniska zapalne.Znakowanie przeciwciał (Ab) można też osiagnąć przez stosowanie łącznika disiarczkowego lub diestrowego między chelatem a przeciwciałem (Ab).

Znakowane 111In związki bioaktywne

i

N

N O

DTPA

O

S S

O

(NH Ab)

Łącznik diestrowy

N

N O

DTPA

O

O

OO

O

O

(NH Ab)

Łącznik disiarczkowy

Zastosowanie radionuklidów 67Ga, 111In i 201Tl (c.d.)

67Ga-cytrynian

Cytrynian galu jest słabym kompleksem. Akumuluje się w nowotworach tkanek miękkich oraz ogniskach zapalnych. Uważa się, że transferyna i jej receptory na powierzchni komórek nowotworowych są odpowiedzialne za akumulację galu. Do ognisk zapalnych cytrynian galu jest prawdopodobnie dostarczany już jako kompleks z transferyną, gdzie ulega następnie pow-tórnej transkompleksacji przez inne białka wiążące żelazo.

201Tl-chlorek

Badania z użyciem 201Tl dostarcza informacji o przepływie krwi w

mięśniu sercowym, o funkcjonowaniu segmentów serca po zawale serca.

Jest to farmaceutyk stosowany do badań diagnostycznych choroby

wieńcowej. Specyficzna akumulacja talu jest podobna do jonów potasu.

Stwierdzono również akumulację 201Tl w nowotworach.

Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyk

1. Powinien emitować promieniowanie gamma. W zastosowaniach diagnostycznych promieniowanie cząsteczkowe jest niepożądane ze względu na wysoki stopień pochłaniania go przez tkanki otaczające. W konsekwencji mała frakcja promieniowania dociera do detektora.

2.Kolejnym czynnikiem jest energia promieniowania. W badaniach diagnostycznych należy stosować radioizotopy o możliwie najniższej energii emitowanych fotonów. Ograniczeniem jest jednak wydajność aparatury pomiarowej – gamma kamery. Najbardziej użyteczne jest promieniowanie o energii 100-250 keV.

3.Radiofarmaceutyk powinien charakteryzować się dostępnością. Jest to jedno z istotnych ograniczeń w odniesieniu do 123I czy 111In. Radioizotopy te należą do tzw. radioizotopów cyklotronowych, których koszt produkcji jest stosunkowo wysoki.

4. Idealny znacznik powinien charakteryzować się odpowiednią aktywnością biologiczną. Niejednokrotnie procedura znakowania użytecznych teoretycznie związków chemicznych wiąże się z zanikiem ich aktywności biologicznej. Dotyczy to szczególnie związków białkowych i prób ich znakowania radioizotopami z grupy metali.

Emisyjna Tomografia Pozotonowa (PET)

KRÓTKOŻYCIOWE EMITERY β+

 

Metody otrzymywania 

11C; 14N( p, α )11C15O; 14N( d, n )15O

13N; 13C( p, n )13N 18F; 18O( p, n )18F

 

Schematy rozpadu  

γ→+

+−

++

+→ ν

2 1

01

10

ee 001

11

enp

Własności emiterów β+ 

 Izotop

T1/2

 (min)

 

Akt. wł. 

(Ci/mmol)

Emax

 (MeV)

Zasięg w H2O(mm)

Produktrozpadu

11C 20,4 9,22⋅106 0,96 4,1 11B

13N 9,96 1,87⋅107 1,19 5,4 13C

16O 2,1 9,08⋅107 1,72 8,2 15N

18F 110 1,71⋅106 0,635 2,4 18O

 

 

Technika PET służy do diagnostyki w dziedzinach 1.  Onkologii2.  Neurologii3. Kardiologii

Zastosowanie techniki PET w onkologii 1.  Stopień zaawansowania choroby.2.  Kontrola leczenia.3.  Ocena wznowienia procesu nowotworowego4.Ocena skuteczności podjętej terapii.

Zintegrowany system stosowany W PET powinien spełniać odpowiednie warunki a w jego skład wchodzi: 1. Cyklotron lekkich jonów (protony, deuterony) z systemem do wymiany naświetlanych tarcz do produkcji żądanego β-emitera np. 11C lub 18F. 2. Zautomatyzowanych modułów do syntezy, oczyszczania, sterylizacji i przygotowania próbki w formie gotowej do natychmiastowej iniekcji. 3. Pomieszczenia szpitalnego, gdzie dokonuje się końcowy etap PET, tj. iniekcja radiofarmaceutyku pacjentowi, skanowanie pacjenta i obróbka wyników

Otrzymanie związków biologicznie czynnych

znakowanych izotopami krótkożyciowymi

W literaturze opisano wiele metod syntezy związków znakowanych,

użytecznych w technice PET. Do syntezy tych związków wykorzystuje się

proste substraty takie, jak: 11C-halogenki alkilowe, 11C-alkohole, 11CO2,

[18F]HF, [18F]F2, 18F-halogenki alkilowe i arylowe oraz znakowane 18F

proste związki organiczne. Te substraty otrzymuje się przy pomocy

zautomatyzowanej aparatury, która jest dostępna w sprzedaży. Z udziałem

tych znakowanych, prostych substratów można otrzymać związek,

pożądany w technice PET, przez przyłączenie ich do szkieletu związku

biologicznie czynnego na odpowiednim etapie syntezy.

SYNTEZA 11C-ZNAKOWANYCH PREKURSORÓW

CO211 R OClPh3P C11 CH2 C11C11 H3J C11C11 H3OH

R

C11C

11 C11C11 O-ROC11C11C

OCl2

11C H4HCl3H2 C11C11 OC11C11 H3Li

C11 Cl4H C11 NC11C11 H2N2

C11 NBr H2N CN11S C11 N

R

C11

11CO2LiR11CH2OHR11CHO

RCH=11C=OC11 H3NCOR11CH2JR11CH2NO2

H3NO2C11

C NO211

SYNTEZA L- lub D-[Metyl-11C]-METIONINY

S COOH

NH2

S COOH

NH2

CH311

1. Na / NH3

2. CH3J11

L- lub D-[Metyl - 11C]metionina

Stereochemia (L- lub D-) wyjściowego produktu jest zadana

a priori przed znakowaniem

SYNTEZA 11C-AMINOKWASÓW

2. OH

1. (NH4)2CO3 COOHH2N-CH11

+ CNH

OC11

DL-fenyloglicyna[2 - 11C]

NC

O

O CH3

C COOH

NH2

1. OH / CH2Cl2

CH2Cl2.

3. H

DL-fenyloalanina[3 - 11C]

11

11

ENZYMATYCZNE WYDZIELANIE

L-[3-11C]AMINOKWASÓW

H2N CHO

OH

*R

H2N CHO

OH

*R

α − ketokwas

L

D - AAO

*R = CH3- ,H3C

H3CCH-

1111, CH-

DL

D - AAO = oksydaza D-aminokwasowa (EC 1.4.3.3)

SYNTEZA KWASU PIROGRONOWEGO

ZNAKOWANEGO IZOTOPEM WĘGLA 11C

GPT

D-AAO / katalaza COOH

O

COOH

NH2

* = 11C

MULTIENZYMATYCZNA SYNTEZA

[1-14C]-L-TYROZYNY

D-AAA/katalaza *COOH

ONH2

*COOH

HO*COOH

NH2HO

[1-*C]-DL-Ala

[1-*C]-L-Tyr

kwas-[1-*C]-pirogronowy

β -tyrozynasa

MULTIENZYMATYCZNA SYNTEZA

L-TRYPTOFANU

R = H lub OH

D-AAA/katalaza

TPase

kwas [1-14C]-pirogronowy

5-R-[1-14C]-L-Trp

[1-14C]-DL-alanina

NH

NH2R

NH

R

ONH2

*COOH *COOH

*COOH

SYNTEZA L-DOPA

++O

HO

OH

OO

OL-DOPA

OHO

OH

OHHO

O

COOH

NH2

OO

tyrosinase

ascorbic acid

OH

COOH

NH2

OH

COOH

NH2

HO

L-Tyr L-DOPA

COOH

NH2

OO

DOPA-chinon

DOPA-chinon kwas askorbinowy

kwas dehydroaskorbinowy

SYNTEZA 11C-NIENASYCONYCH KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2COOH

R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2Cl

R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2MgCl

R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2 COOH11

Pb(OAc)4 , LiCl C6H6, 80 C, 72 ho

Mg / Et2O

1. CO2 2. H2O+11

SYNTEZA 11C-ZNAKOWANYCH KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

R R CHCH2Br

R R CHCH2 CN

R R CHCH2 COOH11

111

1

1

2

2

2

11H CN

NaOH / DMSO

hydroliza

R1

R2

Rad. wyd. [ % ]

Czyst. HPLC [ % ]

Czas syntezy [min]

C12H25 H 30 76 120 C13H27 H 16 80 76 C14H29 H 83 > 96 73 C15H31 H 70 93 59 C14H29 CH3 33 - 42 > 94 60-86

SYNTEZA NCA [11C-CH3]-METYLOWYCH ANALOGÓW

CHOLINY

11

( 15 - 40 mCi, akt. wł. 1000 - 2000 Ci/mmol )

[ C-metyl]pyrroli- dinocholina

1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidyna

J

11

11CH3JCH3

N

OH

N

OH

( wydajność radiochem. - 40 % )

11

(15 - 25 mCi, akt. wł, 1000 - 2000 Ci/mmol)

1-[ C-metyl]piperidino- cholina

1-(2-hydroksyetyl)- piperydyna

11CH3J

J11

NCH3

OH

N

OH

( wydajność radiochem. - 36 % )

Prekursorzy do fluoryzacji związków organicznych  

20Ne(d, α)18F jako [18F]F2

 

 

 

Napromieniowanie wody (H216O) w cyklotronie

 16O(α, p)18F16O(t, n)18F

 lub H2

18O 

18O(p, n)18F

 Pośrednie otrzymywanie 18F

przez napromieniowanie 6Li2C16O3 w strumieniu neutronów w rektorze (3 h)

 

Reakcje 

1. 6Li(n, α)3H (t)  

2. 16O(α, p)18F3. 16O(t, n)18F

 

18FClO3 + K18Fo90 C, 10 min

F2 + KClO3[+18F]

+18F o100 C

Ag2OCH3

18F+ CH3I

Czynniki fluorujące 

[18F2] NCA[18F]F2

 H[18F2]

 K[18F] NCA

Cs[18F2] 

[18F2]AcOF; [18F2]OF2

 

[18F2]Me4NF; [18F2]Bu4F

 

Synteza znakowanych 18F aromatycznych aldehydów i bromków benzylu

SOBr2

o, p-18F

R1R2R3R4

CH2Br

NaBH4pH 4

o, p-18F

R1R2R3R4

OH

o, p-18F

R1R2R3R4

O

H

, 2 min18FKryptofix 222/

R1R2R3R4

o,p-NO2

O

H

Powyższe syntony o wysokiej aktywności właściwej były otrzymane z wydajnością radiochemiczną 50-75% (aldehydy) i 30-50% (bromki) w EOB.

Z powyższych syntonów można otrzymać związki potrzebne do diagnostyki PET korzystając z wielu syntetycznych dróg.

Bromki[18F]-benzylu jako możliwe syntony [18F]-radiofarmaceutyków 

F

F

18Fo, p-

=Fgdzie

Mg

F CH2MgBr

RONa

CH2OR

asymetryczne syntezy aminokwasów

HC CNa

CH2C CH

CH2NR1R2

R1NHR2

CH2CN

KCN

CH2NO2MNO2KHSF CH2SH

o, p-18F

CH2Br

F FF

Synteza [18F]acetonu i [18F]karazololu [18F]-aceton, 1, substrat do wielu radiofarmaceutycznych syntez, otrzymano [18F]fluorku wg poniższej reakcji. W wyniku kondensacji [18F]acetonu ze związkiem 2 otrzymano [18F]karazolol, 3, stosowany jako ligand do obrazowania β-receptorów nadnercza. 

S

Me

OO

OCH2Ac

(NCA)18F-, Kryptofix 18F

18F

1

2

3

10 minCH2

O

NH

O

OH

HN

CF2

NH

O

OH

NH2

20 min

 

Synteza NCA 4-[18F]-fluorogwajakolu i 4-[18F]katecholu

Powyższe preparaty stosowane w PET otrzymano w wyniku reakcji;

NO2

O

OMe

18F

K[ 18F ]

OH

OMe

18F

OH

OH

gwajakol[18F]

BBr3/CH2Cl2

katechol[18F]

 

Czas syntezy: 1 etap - 25 min2 etap - 70 min

Synteza [18F]-dezoksy-aldoheksoz   18F-2-dezoksy-2-floroglukoza (18F-FDG), 18F-2-dezoksy-2-fluoro-D-mannoza (18F-FDM) są powszechnie stosowane w diagnostyce onkologicznej. Przez flourynację odpowiednich tri-O-acetyl aldoheksali otrzymano również 18F-FDGal, 18F-FDA i L-18F-FDG.

O

OH

CH2OH

OH

CH2OAc

OAc

AcO HO18F

[18F]F2 HCl

  18F-FDGal

OCH2OH

OH

OH

18F

HO

O

OHOHCH2OH

18F

HO

Czas syntezy – 120 min EOB; Wydajność radiochem. 10 – 17%; Aktywność właściwa - 10-20 mCi/mg

18F-FDA L-18F-FDG

 

Synteza kwasu 6-dezoksy-6-[18F]fluoro-L-askorbinowego (18F-DFA)  [18F]-DFA służy do badania działania antyutleniaczy metodą PET.

18F

O OHO

HO OH

40% H2SO4

18F

O S O

OO

O

OO

COOMe

Me4N18F,\ (NCA)

MeCN, 80 CO S O

OO

O

OO

COOMe

[18F]-DFA

[18F]dUrdCzas syntezy - 60 min EOB

Wydajność - 20%

Czystość radiochem. > 98%

Produkt sterylnyw porcjach po 30 mCi

oczyszczaniechromatograficzne

hydroliza

RT

18F2 / AcOH

18FHN

N

O

O

O

OHHO

18FHN

N

O

O

O

OAcAcO

OAc

HN

N

O

O

O

OAcAcO

Automatyczna synteza 5-[18F]fluoro-2’-dezoksyurydyny ([18F]dUrd) 

[18F]dUrd służy do wykrywania guzów w mózgu i płucach. Do użytku klinicznego jest otrzymywana w zautomatyzowanym procesie kontrolowanym przez procesor.

Synteza [18F]PFBG i [18F]MFBG

4-[18F]-fluorobenzylguanidynę, [18F]PFBG i jej meta izomer, [18F]MFBG, otrzymano przez fluorowanie

odpowiednio 1,4- lub 1,3-NC-C6H4-NO2. Preparaty te są używane do diagnostyki onkologicznej i

kardiologicznej.

[18F]PFBG lub [18F]MFBG

CN

O2N

TBA18F

CN

18F

LAH

NH2

18F

S NH2

NH

1/2 H2SO4

NH

NH

NH2

18F

Synteza znakowanej [18F] melatoniny i 5-hydroksytryptofanu  Powyższe związki są stosowane do obrazowania miejsc wiązania melatoniny i badań metabolizmu. W czasie syntezy 18F podstawia się głównie w pozycję 4 układu indolowego.

NH

R1O

NHR3

R24

6

NH

R1O

NHR3

R24

6

NH

R1O

NHR3

R24

6

18F

18F

+ [18F]F2/HF,

-70 Co

5-hydroksytryptofan - R1 = H; R2 = COOH; R3 = H Melatonina - R1 = CH3; R2 =H; R3 = Ac

Synteza [18F]-(E)-β-fluorometleno-DL-m-tyrozyny ([18F]-FMMT)   [2-18F]fluoro-FMMT, [6-18F]fluoro-FMMT i [2-6-18F]fluoro-FMMT w bezpośredniej reakcji FMMT z AcO18F. Związki te są używane do badania układu nerwowego metodą PET.

[18F]AcOF/Kr(gaz)

18F

2

NH2

COOH

CHF

HO

NH2

COOH

CHF

HO

18F

NH2

COOH

CHF

HO

18FNH2

COOH

CHF

HO

+ +18F

[2, 6-18F]-difluoro-FMMT

[2-18F]-fluoro-FMMT

[6-18F]-fluoro-FMMT

66

2

SYNTEZA NCA KWASU [17-18F]FLUOROHEPTADECANOWEGO

BrCOOMe

(17-Br(CH2)16COOMe)

COOMeF18

(17- F(CH2)16COOMe)18

F -18

F18

(17- F(CH2)16COOH)18

COOH

hydroliza

Synteza [18F]-fluoroandrogenu i fluoroprogestinu

O

OH

O

OH18F

H18F, Py, 1,3-dibromohydantoina

Bu3SnH

18F-fluoroandrogen

Oba te związki są wykorzystywane do odróżnienia zależnych lub niezależnych od hormonów guzów piersi i prostaty.

O

OH

OSO2CH3

18F

18F

Bu4N18F

18F-progestin

O

OH CH2

Synteza [18F]-6-fluoro-L-DOPA

18F

RO

RO SnMe3

EtOOC NHCHO

RO

RO

EtOOC NHCHO

HBr

18F

RO

RO

HOOC NH2

[18F]-6-fluoro-L-DOPA

X

Powyższe preparat stosowany w PET otrzymano w wyniku fluorowania zablokowanej cynowej pochodnej DOPA za pomocą różnych fluorujących związków:

Synteza [18F]GBR 12937

NO2

O O

18F

K[ 18F ]/Kryptofix

120 C, 10 mino

N

NH

O

F F

N

N

O

F F

Na[BH3(CN)]

18F

W wyniku reakcji postawienia nukleofilowego powstaje aldehyd [18F]cynamonowy, z którego w następnym etapie otrzymuje się [18F]GBR 12937. W technice PET służy od do badania metabolizmu dopaminy.

[18F]GBR 12937

REAKCJA HALOGENOWANIA L-TYROZYNY Z UDZIAŁEM

ENZYMU CHLOROPEROKSYDAZY

gdzie X- = Cl -, Br -, I -

H2O2, X-, bufor

chloroperoksydaza COOH

HONH2

XCOOH

HONH2

Podsumowując zalety metody PET, jako potężnego narzędzia medycyny nuklearnej, należy stwierdzić, że pozwala ona na:

Wykrywanie i lokalizację zmian nowotworowych we wczesnych etapach rozwoju choroby. Podjęcie prawidłowej decyzji odnośnie terapii. 

Unikniecie wielu niepotrzebnych interwencji chirurgicznych, gdy zabieg jest niepotrzebny lub nieskuteczny. 

Uniknięcia pomyłek co do stwierdzenia, czy guz jest złośliwy, czy jest niegroźną zmianą w tkance. 

Śledzenie postępów leczenia w przypadku stosowania chemoterapii. 

Wykrycie wczesnych stadiów choroby Parkinsona i Alzheimera i rozróżnienia tych przypadków. 

Pozwala badać metabolizm wielu leków.