20

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

Ocena wyników kompleksowego leczeniachoroby Pageta kości

Evaluation of results of complex treatment of Paget’s disease of bone

DARIUSZ CHMIELEWSKIOśrodek: Katedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Akademii Medycznej w WarszawieKierownik: prof. dr hab. med. A. Górecki

Dr med. Dariusz ChmielewskiKatedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Akademii Medycznej w Warszawie,ul. Lindley’a 4, 02-005 Warszawatel. 022 5021513, fax 022 5022100, e-mail dchmielewski@amwaw.edu.pl

Streszczenie

Choroba Pageta kości jest ograniczoną, ogniskową chorobą metaboliczną szkieletu charakteryzującą się nadaktywną przebudową kostną

z przewagą procesów resorpcyjnych, okresowo z wyraźnie zwiększoną osteogenezą, doprowadzającą do znacznego zaburzenia struktury

i kształtu kości. Należy do nieczęsto występujących schorzeń, ale stanowi istotny problem diagnostyczny i leczniczy. Dominującymi jej

objawami są bóle kostne i stawowe, łukowate deformacje kości długich, zmiany w obrębie czaszki, złamania patologiczne oraz uciskowe

objawy neurologiczne. Diagnostyka choroby Pageta kości obejmuje badanie scyntygraficzne, mające na celu lokalizację ognisk patolo-

gicznych oraz zajęcie czaszki, badanie radiologiczne dla określenia typowych zmian oraz badania biochemiczne gospodarki wapniowo-

fosforanowej i metabolizmu kostnego. Badania histopatologiczne nie mają znaczenia dla postawienia rozpoznawaniu tej choroby, są jednak

konieczne w przypadku podejrzenia transformacji nowotworowej w obrębie ogniska. Leczenie choroby Pageta obejmuje dwa zagadnie-

nia: terapię krótkoterminową, której celem jest szybkie zmniejszenie dolegliwości bólowych lub objawów neurologicznych oraz terapię

długoterminową ocenianej zmniejszeniem aktywności metabolicznej tkanki kostnej; jej celem jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia de-

formacji, złamań i wtórnych zmian zwyrodnienionych, bólu oraz nowotworzenia. Największą skuteczność w tym zakresie przypisuje się

bisfosfonianom, a w szczególności rizedronianowi, pamidronianowi i zolendronianowi.

Praca jest omówieniem wyników i ustaleniem zasad kompleksowego (farmakologicznego i chirurgicznego) leczenia choroby Pageta kości

w materiale Katedry i Kliniki Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Akademii w Warszawie. W końcu 2005 roku zebrano i opra-

cowano wieloskładnikowe dane o 62 pacjentach z osteitis defromans zgromadzone w latach 1998-2004. U 28 spośród nich rozpoznanie

kliniczne postawiono wcześniej, przed objęciem opieką przez zespół Poradni, w tym u 18 – chorobę wykryto w Klinice. U pozostałych

34 pacjentów całą diagnostykę przeprowadzono w Klinice i tu ustalono ostateczne rozpoznanie. W grupie badanej znalazło się 29 mężczyzn

w wieku średnio 63,8 lat (± 6,69, zakres 50-78) oraz 33 kobiety w wieku średnio 60,7 (± 9,48, zakres 34-80). Stosunek %/& wynosi 0,88.

Nie stwierdzono żadnego przypadku rodzinnego występowania schorzenia.

Decyzję o włączeniu leczenia antyresorpcyjnego podjęto w 27 przypadkach (43,5% z 62). Stosowano farmakoterapię z wykorzysta-

niem bisfosfonianów: rizedronianu podawanego doustnie w dawce 30 mg dziennie przez 2 miesiące u siedmiu pacjentów i pamidronianu

podawanego dożylnie we wlewie kroplowym w dawce 120 mg w ciągu dwóch kolejnych dni u 20 pacjentów. W trakcie trwającej łącznie

86 miesięcy obserwacji nie wystąpiły żadne nowe powikłania związane z chorobą podstawową.

W wyniku przeprowadzonej analizy materiału oraz w oparciu o dane literaturowe przygotowano algorytm diagnostyczno-terapeutyczny,

który został wdrożony do stosowania w codziennej praktyce klinicznej.

Słowa kluczowe: choroba Pageta, kości, diagnostyka, leczenie, algorytm postępowania

Choroba Pageta kości jest ograniczoną, ogniskowąchorobą metaboliczną szkieletu, charakteryzującą sięnadaktywną przebudową kostną z przewagą procesówresorpcyjnych, okresowo z wyraźnie zwiększoną oste-ogenezą, doprowadzającą do znacznego zaburzeniastruktury i kształtu kości.

W klasyfikacji chorób metabolicznych tkanki kost-nej Amerykańskiego Towarzystwa Badań Kości i Go-spodarki Mineralnej (ASBMR – American Societyfor Bone and Mineral Research) opublikowanej w „Pri-mer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders ofMineral Metabolism” (Fifth Edition, Washington,2003), omawiana choroba stanowi odrębną jednostkę

Paget’s disease of bone is a circumscribed, focalmetabolic skeleton disorder, characterized by hyperac-tive bone remodeling with predominating absorptionprocesses and with periodically enhanced osteogenesisresulting in significant bone structure disturbances andbone shape distortion.

In the classification of metabolic diseases of bonetissue of the American Society for Bone and MineralResearch (ASBMR) published in the “Primer on theMetabolic Bone Diseases and Disorders of MineralMetabolism” (Fifth Edition, Washington, 2003), thediscussed disease constitutes a separate nosological unitin the group of osteodystrophies. In the International

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

21

nozologiczną w grupie osteodystrofii. Międzynarodo-wa Klasyfikacja Chorób i Problemów ZdrowotnychICD-10 w ostatniej aktualizacji przyjętej w maju 1990roku przez Światowe Zgromadzenie Zdrowia (WorldHealth Assembly) [1.] nadaje jej odrębne kodowanie:rozdział M00 – M99 choroby układu kostno-

-mięśniowego i tkankiłącznej

M86 – M90 inne choroby kościM88 choroba Pageta kości

(osteitis deformans)M88.0 choroba Pageta kości

dotycząca czaszkiM88.8 choroba Pageta kości

dotycząca innych kościM88.9 choroba Pageta kości,

nie określonaZostała opisana po raz pierwszy w 1876 roku przez

wybitnego lekarza epoki wiktoriańskiej sir JamesaPageta (1814-1889) w „Transactions” – periodykuKrólewskiej Szkoły Medycyny. Podał wówczas rozwa-żania i wnioski dotyczące, jak sam podaje, rzadkiejchoroby kości. Nazwał ją „osteitis deformans”, czylizniekształcające zapalenie kości. Był bowiem przeko-nany, że istotą choroby jest toczący się ogniskowow tkance kostnej proces zapalny wywoływany przeznieznany czynnik. Jego spostrzeżenia okazały się nie-zwykle trafne i nawet dzisiaj stanowią podstawę opisuzmian w przebiegu tej jednostki chorobowej.

W Katedrze i Klinice Ortopedii i TraumatologiiAkademii Medycznej w Warszawie i w powołanejw 1997 roku przy Klinice Poradni Chorób Metabolicz-nych Tkanki Kostnej leczeni są pacjenci z tą chorobąz terenu całego kraju. Według stanu na 15.12.2005grupa ta liczy 69 osób. Specjalistyczna opieka obejmujekompleksową diagnostykę obrazową, biochemicznąi w razie konieczności histopatologiczną oraz pełnopro-filowe leczenie przyczynowe i objawowe (farmakote-rapię) i operacyjne. Dzięki nawiązaniu w 2000 rokuwspółpracy z Prof. Margaret Seton Dyrektorem Reje-stru Nowej Anglii Choroby Pageta (New EnglandRegistry for Paget’s Disease of Bone) z siedzibą w Mas-sachusetts General Hospital w Bostonie, Stany Zjedno-czone, stworzono możliwości bezpośrednich konsulta-cji specjalistycznych pomiędzy ośrodkami. Zmodyfiko-wano system kontroli i gromadzenia danych o rozwojuchoroby w poszczególnych przypadkach, co stwarza pa-cjentom Warszawskiej Kliniki Ortopedycznej możliwo-ści korzystania z najnowszych form terapii i udziałuw badaniach naukowych.

Choroba Pageta kości występuje ze szczególnymnasileniem w krajach Europy Północnej [2.]. Badaniaradiologiczne przeprowadzone w Wielkiej Brytaniiw latach 70-tych wykazały, że występowanie chorobymoże sięgać nawet 5,4% w populacji osób powyżej 55roku życia [3,4.] . Stwierdzono jednocześnie wyraźnąkorelację częstości występowania choroby i wieku.I tak, w grupie po 85 roku życia częstość występowa-

Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10, in the last update accepted in may 1999 by theWorld Health Assembly [1.], separate codes are as-signed to the disease:section M00 - M99 diseases of the musculo-

skeletal system andconnective tissue

M86 – M90 other osteopathiesM88 Paget’s disease of bone

(osteitis deformans)M88.0 Paget’s disease of the skullM88.8 Paget’s disease of other

bonesM88.9 Paget’s disease of bone,

unspecifiedThe disease was first described in 1876 by an

eminent physician of the Victorian era, sir James Pag-et (1814-1889), in “Transactions” – a periodical of theRoyal School of Medicine. He included there reflectionsand conclusions referring to, as he said, a rare bonedisease. He called it “osteitis deformans”, i.e. deform-ing bone inflammation. He was convinced, that theessence of the disease is a focal bone inflammatoryprocess triggered by an unknown factor. His observa-tions appeared very accurate and they constitutea background for description of lesions developing inthe course of this disease.

In the Chair and Clinic of Orthopedics and Trauma-tology of the Medical University of Warsaw and in theOutpatient Clinic for Metabolic Bone Diseases, estab-lished at the Clinic in the year 1997, patients from theentire Poland diagnosed with this disease are treated.As for 15 Dec 2005, this group comprises 69 subjects.Specialist medical care of these patients involves com-plex imaging, biochemical and, if necessary, histopatho-logical diagnostics and comprehensive causative andsymptomatic pharmacological treatment as well assurgery. Owing to cooperation established in the year2000 with Professor Margaret Seton – the Head of theNew England Registry for Paget’s Disease of Bone,seated in the Massachusetts General Hospital in Bos-ton, USA, there is a possibility of direct specialistconsultation between our centers. The system of patientfollow-up and collection of data concerning diseaseevolution in particular cases was modified which givesthe patients of the Warsaw Clinic of Orthopedics anopportunity to receive the newest forms of therapy andto participate in research studies.

Incidence of the Paget’s disease of bone is partic-ularly high in the North European countries [2.]. Ra-diological studies carried out in the Great Britain in the1970s revealed that disease prevalence can reach up to5.4% in the population older than 55 years of age [3,4]. At the same time there is significant correlation be-tween disease incidence and patient age, e.g. in thegroup of patients older than 85 years disease incidenceis almost 5-fold higher than in the group of patientsunder 60 years of age [5.]. A similar analysis carried

22

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

nia choroby jest prawie 5-krotnie wyższa w porówna-niu z grupą osób poniżej 60 roku życia [5.]. Podobnaanaliza przeprowadzona w Stanach Zjednoczonych wy-kazała niższą częstość występowania choroby, bo 2,3%w populacji między 65 a 74 rokiem życia [6.]. Tak, jakw pracy brytyjskiej, również i tu wykazano zależnośćod wieku [6.]. Inna praca pochodząca z Wielkiej Bry-tanii sugeruje, że w ostatnich latach obserwuje sięspadek częstości występowania choroby Pageta. W gru-pie osób w wieku powyżej 55 lat obniżyła się ona do2%. Jednocześnie zauważono, że liczba przypadkówu osób w podeszłym wieku wyraźnie wzrosła na prze-łomie wieków. Ocenia się, że na terenie Anglii i Waliichorych jest 118000 kobiet i 144000 mężczyzn [7.].Tym samym potwierdzają się dane o proporcji w roz-kładzie zachorowań w obu płciach – częściej choru-ją mężczyźni, a stosunek mężczyźni/kobiety wynosi1,5/1. Dane pochodzące z rejestru brytyjskiego Naro-dowego Stowarzyszenia na Rzecz Złagodzenia Choro-by Pageta (National Association for the Relief of Pa-get’s Disease) szacują, że na terenie Wysp Brytyjskichna chorobę Pageta choruje od 750.000 do 1.000.000osób. To samo źródło podkreśla jednocześnie, że szczę-śliwie objawy kliniczne dotyczą jedynie niewielkiejczęści tej grupy. Udowodniono również zwiększonerodzinne ryzyko zachorowania – jest ono 3-7 razywiększe niż w całej populacji [8.].

W naszym kraju brak jest danych na temat rozpo-wszechnienia choroby. Poszczególne ośrodki zajmują-ce się tym problemem prezentowały materiał obejmu-jący 20-30 przypadków (doniesienia ze zjazdów i sym-pozjów naukowych). Do najbardziej znaczących w tymwzględzie zaliczyć należy Klinikę Ortopedii AkademiiMedycznej w Lublinie, gdzie tą tematyką zajmuje siędoc. E. Warda. Publikacje krajowe w zakresie epidemio-logii schorzenia opierają się na doniesieniach zagranicz-nych. Dr Maria Borejko w 1973 roku podaje jedynie,że 2 razy częściej dotyczy ona mężczyzn i że wystę-puje po 40, a zwłaszcza 50 roku życia [9.].

Patrząc na rozkład częstości występowania przypad-ków choroby Pageta kości w skali całego świata,zwraca uwagę jej bezpośredni związek z krajami histo-rycznie powiązanymi z Anglią, czyli na wschodnimwybrzeżu Stanów Zjednoczonych, w Kanadzie, Austra-lii i Nowej Zelandii [10.].

Choroba Pageta kości jest przedmiotem zaintereso-wania specjalistów wielu dziedzin medycyny. Wynikato przede wszystkim z mnogości objawów klinicznych.Podobnie z etiopatogenezą. Przez wiele dziesięcioleci,aż do lat 70-tych XX wieku teoria zapalna powstawa-nia schorzenia była jedyną obowiązującą. Przez tenczas, tj od 1876 do 1977 roku większość publikacji natemat choroby dotyczyła jej diagnostyki lub leczenia(przede wszystkim z wykorzystaniem kalcytoniny),podawała kazuistyczne informacje o przypadkach trans-formacji nowotworowej lub donosiła o próbach lecze-nia operacyjnego [11.].

out in the United States revealed a lower disease inci-dence, i.e. 2.3% in the population aged 65 to 74 years[6.]. Like in the British analysis, also here a correla-tion with age was found [6.]. Another paper comingfrom the Great Britain suggests that a decrease ofPaget’s disease incidence is observed in the recentyears. In the population aged over 55 it decreased to2%. At the same time significant increase in diseaseprevalence among the elderly was found at the turn ofthe century. Estimated numbers of affected subjects inEngland and Wales are 118.000 for women and 144.000for men [7.]. It confirms the data referring to propor-tionate sex distribution of disease cases – males areaffected more frequently and the male/female ratio is1.5/1. According to the data of the British NationalAssociation for the Relief of Paget’s Disease, it isestimated that in the entire area of the British Islands750.000 to 1.000.000 people are affected. The samesource underlines at the same time that, fortunately, onlya minor part of this group experience clinical symptomsof the disease. Also increased family risk for the dis-ease was demonstrated – it is 3-7-fold higher than inthe entire population [8.].

In our country, data concerning disease prevalenceare missing. Particular centers dealing with that prob-lem presented patient groups involving 20 – 30 cases(congress and research symposia reports).

One of the most important centers in this field isthe Clinic of Orthopedics of the Medical Universityof Lublin, where Professor E. Warda is involved in thediscussed issue. National publications referring to dis-ease epidemiology are based on foreign reports. Dr.Maria Borejko, in the year 1973, reported only that thediseases affects males twice as frequently as femalesand that it occurs in subjects older than 40 years ofage and even more frequently – in the subjects in theirfifties [9.].

If worldwide bone Paget’s disease distribution isconsidered, a striking feature is disease prevalenceassociation with countries historically related to En-gland, i.e. the eastern coast of the United States, Can-ada, Australia and New Zealand [10.].

Paget’s disease of bone is the subject of interestof specialists from many fields of medicine. It isrelated, first of all, to large variety of clinical symp-toms. Similar situation refers to disease ethiopathogen-esis. For many decades, until the 1970s, the inflam-matory theory of disease development was the onlyone accepted. In that period, i.e. in the years 1876 –1977 the majority of publications concerning the dis-ease referred to its diagnosis or treatment (first of allcalcitonin use). Only individual reports on cases ofneoplastic transformation or on surgical treatmentattempts were published [11.].

Return to deliberations concerning disease patho-genesis association with osteoclasts activation due toviral infection is associated with works of Rebel pub-lished in 1977. This author found atypical inclusion

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

23

bodies in nuclei and cytoplasm of osteoclasts of patientswith Paget’s disease of bones [12.]. He noted that theywere similar to nucleocapsids of paramyxoviruses. Alsomaterial typical for other families of viruses was found,such as measles virus (MV) or respiratory syncytialvirus (RSV) [13.]. Two years later Basle, who contin-ued this research, published similar data, reporting ondetection of measles virus and other paramyxovirusesparticles [14.]. Mills, who cooperated with Rebel, con-firmed in 1984 presence of MV and RSV antigens inosteoclasts of patients with osteitis deformans and theirabsence in case of other metabolic bone disorders. Hecarried out methodical research using immunocy-tochemical techniques [15.]. From that moment on thistheory has become a commonly accepted explanationof the patomechanism of disease development. Othertrials to explain the process of development of charac-teristic bone lesions were also made. Henneman, quot-ed by Resnick and Niwayama [16.], published in 1964a paper where he suggested that the nature of the dis-ease is a generalized, congenital connective tissuepathology. This idea was soon abandoned and themajority of experts in this field returned to the theoryof primary viral infection affecting osteoclasts [17.].

Despite the vast knowledge on the disease, it stillposes a significant clinical problem. It is incurable. Inalmost 70% of cases it is asymptomatic, which hindersa correct diagnosis [18.]. Although many methodsenabling achievement and maintenance of long-lastingremission are available, there are difficulties in selec-tion of patients who should be treated. Taking intoconsideration the number of patients with the Paget’sdisease of bone that are at risk of complications and thefact that many of these patients would require repeatedtreatment courses and should be subject to follow-upfor many years, its not difficult to note financial prob-lems related with the treatment of the disease. It is notlimited only to the countries with high disease inci-dence. As it is underlined by the American PagetFoundation [3.], the problem has international or maybe even global dimensions. Increasing migration, on onehand, and costs of patients care – on the other, cannotbe perceived as local problems. Search for systemicsolutions is necessary, in particular procedures unifica-tion in the form of clear and precise principles of di-agnostic and therapeutic procedures [17.].

Current indications for treatment are based on the-oretical background and result from experience. Dis-crepancies still exist, even among distinguished experts,with respect to treatment in specific clinical cases. Thereare problems with medication selection, drug dosing,drug administration regimen, therapy results control anddisease follow-up. Therefore profound, multidimension-al analysis of the material collected in the centersdealing with this issue seems purposeful, as well aspresentation and popularization of the results of theseanalyses and their related conclusions.

Powrót do rozważań na temat patogenezy chorobyzwiązanej z aktywacją osteoklastów w wyniku przeby-tego zakażenia wirusowego, wiąże się z opublikowa-niem w 1977 przez Rebela wyników własnych prac,w których wykrył nietypowe wtręty w obrębie jąderi cytoplazmy osteoklastów pochodzących od pacjentówz chorobą Pageta kości [12.]. Stwierdził, że były onepodobne do nukleokapsydów paramyksowirusów. Znaj-dowano również materiał typowy dla innych rodzinwirusów, jak wirus odry (MV) lub RSV (respiratorysyncytial virus) [13.]. Dwa lata później podobne infor-macje podał Basle, kontynuujący te badania, donosząco stwierdzeniu cząstek wirusa odry i innych paramyk-sowirusów [14.]. Współpracujący z Rebelem Millspotwierdził w 1984 roku obecność antygenów wirusaodry i RSV (respiratory syncytial wirus) w osteokla-stach pacjentów z osteitis deformans i ich brak w przy-padku innych chorób metabolicznych kości. Przeprowa-dził systematyczne prace wykorzystując techniki immu-nocytochemiczne [15.]. Od tej pory teoria ta stała sięobowiązującym powszechnie wyjaśnieniem patomecha-nizmu powstawania schorzenia. Pojawiały się innepróby wyjaśnienia procesu powstawania charaktery-stycznych zmian kostnych. Cytowany przez Resnickai Niwayamę [16.] Henneman opublikował w 1964 rokupracę w której dowodził, że istotą schorzenia jest uogól-niona, wrodzona patologia tkanki łącznej. Idea ta za-tem szybko upadła i większość znawców tematu powró-ciła do teorii pierwotnej infekcji wirusowej atakującejosteoblasty [17.].

Obecnie, choć na temat samej choroby wiadomojuż bardzo wiele, stanowi ona nadal ogromny problemkliniczny. Jest nieuleczalna. W blisko 70 % przypad-ków przebiega bezobjawowo, co utrudnia właściwerozpoznanie [18.]. Chociaż dysponujemy wieloma środ-kami dającymi możliwość osiągnięcia i utrzymaniadługotrwałej remisji, istnieją trudności w ustaleniu, ktopowinien być leczony. Biorąc pod uwagę liczbę pacjen-tów z chorobą Pageta kości, którzy są zagrożeni wy-stąpieniem powikłań i fakt, że wielu z nich wymagaćbędzie wielokrotnych kursów leczenia i powinno byćobjętych wieloletnim monitorowaniem, nietrudno za-uważyć problem finansowy z tym związany. Nie jeston ograniczony tylko do krajów z wysokim wskaźni-kiem zachorowalności dla tej choroby. Jak podkreślaamerykańska Fundacja Pageta [3.], problem nabrałwymiaru międzynarodowego, a może nawet globalne-go. Rosnąca migracja z jednej strony i koszty opieki nadpacjentami z drugiej strony nie mogą mieć charakterulokalnego. Konieczne są poszukiwania rozwiązań syste-mowych, a przede wszystkim unifikowanie postępowa-nia w postaci jasnych i precyzyjnych zbiorów zasadpostępowania diagnostycznego i terapeutycznego [17.].

Aktualne wskazania do leczenia opierają się nateoretycznych podstawach i ustalane są empirycznie.Nadal istnieją rozbieżności, nawet wśród wybitnychznawców zagadnienia, dotyczące postępowania w kon-kretnych przypadkach klinicznych. Problemem jest

24

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

Neoplastic transformation into osteosarcoma isa complex clinical problem in the Paget’s disease ofbone. According to some authors, the risk of malign-isation of a Paget’s disease lesion is several thousandstimes larger than the risk of primary osteosarcomadevelopment in the general population [23.].

The following predominate in the clinical presen-tation of the disease [9,24]:� pain – bone and joint pain� bone deformities – bowing of long bones, skull

deformity� pathological fractures – “complete” fractures with

bone fragments displacement and not displaced, lin-ear breaks of “chalk-stick fracture” type

� neurological symptoms – deafness, facial nervescompression symptoms, spinal cord compressionsymptoms

� neoplastic transformation.The disease progresses slowly and in many cases

for many years there are no clinical symptoms of pro-gression. Symptoms appearance – pain and significantdeformities with secondary degenerative changes injoints formed by affected bones – is burdensome for thepatient [24].

The Paget’s disease of bone can affect one bone(unifocal location) or several skeleton locations (mul-tifocal disease). Bones are primarily affected and nospread to other locations is observed along with diseaseprogression [4.]. The most frequently affected sites arepelvic bones and the sacral bone (over 60% of cases).Other locations – ordered according to decreasing in-cidence are: spine – (50%), skull and femur (40%),tibia, humerus and clavicle (20%). Hand and foot bonesand facial skeleton are affected only rarely [9.].

Deliberations considering diagnosis of the Paget’sdisease of bone should be commenced with discussionof imaging possibilities, as from the era of sir JamesPaget the characteristic picture of the affected bones isthe ground for diagnosis [16.]. It is so typical thatBorejko and Dziak [9.], in the section on some sporad-ic bone diseases, state that: “The radiological pictureis usually a typical one and diagnosis can be made atthe first glimpse” [16.]. There are however cases wherethe picture is not that typical and careful differentialdiagnosis is needed, frequently using other imagingmethods, such as computed tomography or magneticresonance imaging.

Radiological symptoms develop phasically andtherefore they enable to determine the stage of thedisease [16.].

Typical for the first stage of the disease is acti-vation of osteoclasts resulting in local stimulation ofbone absorption (destruction). In clinical practice thisstage of the disease is called destructive phase or, lessfrequently (in the English literature) – osteolyticphase [16.].

In the radiological picture we find than typicalosteolytic lesions with disappearance of trabecular bone

wybór leku, ustalenie jego dawki, schemat podawaniai kontroli efektów terapii oraz postępu choroby. Dlate-go celowe wydaje się przeprowadzenie gruntownej,wielokierunkowej analizy materiału w ośrodkach zaj-mujących się tym tematem oraz prezentacja i popula-ryzacja wyników tych opracowań i wynikających z nichwniosków.

Złożonym problemem klinicznym jest transforma-cja nowotworowa w kierunku mięsaka kostnopochod-nego w chorobie Pageta kości. Według niektórychautorów ryzyko zezłośliwienia ogniska jest kilka tysięcyrazy większe niż wystąpienia pierwotnego mięsakakości w populacji ogólnej [23.].

W obrazie klinicznym choroby dominują [9,24]:� bóle – kostne i stawowe� deformacje – łukowate wygięcia kości długich, de-

formacje czaszki� złamania patologiczne – „pełne” złamania z prze-

mieszczeniem odłamów i nieprzemieszczone linijnepęknięcia o typie „złamań beleczki kredy”

� objawy neurologiczne – głuchota, objawy uciskowenerwów twarzowych, zespoły ciasnoty kanału krę-gowego

� transformacja nowotworowa.Schorzenie rozwija się powoli, a w wielu przypad-

kach, przez wiele lat nie wykazuje żadnych cech kli-nicznych progresji. Wystąpienie objawów a główniedolegliwości bólowych i znacznych deformacji z wtór-nymi zmianami zwyrodnieniowymi w stawach tworzo-nych przez zajęte kości jest uciążliwe dla pacjenta [24].

Choroba Pageta kości może obejmować jedną kość(lokalizacja jednoogniskowa), lub kilka miejsc szkieletu(lokalizacja wieloogniskowa). Kości zajęte są pierwot-nie i nie obserwuje się rozprzestrzeniania procesu na innelokalizacje w trakcie rozwoju choroby [4.]. Najczęstsząlokalizacją zmian są kości miednicy i kość krzyżowa(ponad 60% przypadków), następnymi w kolejności –kręgosłup (50%), czaszka i kość udowa (40%), kośćpiszczelowa, ramienna i obojczyk (20%). Kości rąk i stóporaz twarzoczaszka są rzadko zajęte [9.].

Rozważania na temat diagnostyki choroby Pagetakości należy rozpocząć od omówienia możliwościobrazowania w tym zakresie. Od czasów sir JamesaPageta bowiem charakterystyczny obraz kości zajętychtym procesem jest podstawą do postawienia rozpozna-nia [16.]. Jest on na tyle typowy, że Borejko i Dziak[9.] w rozdziale na temat niektórych rzadkich choróbkości piszą: „Obraz radiologiczny jest zwykle charak-terystyczny i rozpoznanie ustala się zwykle na pierw-szy rzut oka” [16.]. Istnieją jednak przypadki, gdzieobraz ten nie jest tak typowy i konieczne jest przepro-wadzenie wnikliwego różnicowania, często z wykorzy-staniem innych technik obrazowania, jak tomografiakomputerowa, lub tomografia jądrowego rezonansumagnetycznego.

Objawy radiologiczne występują fazowo i tym sa-mym wiążą się z określeniem etapu rozwoju choroby[16.].

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

25

structure [9,16.]. At the beginning they are markedlycircumscribed (“comma-like” cortical defects) and arelocated mainly in articular ends of long bones andspread gradually in the direction of the bone body. Aftersome time they fuse into larger forms and form corti-cal defects of “V” shape (“candle light symptom”).

At the same stage of diseases development, if theskull is affected, atrophic lesions can be found, de-scribed as circumscribed osteoporosis (osteoporosis

circumscripta) – these are patchy atrophic lesions lo-cated predominantly within the external lamina of theoccipital or – less frequently – frontal bone (Fig 1.)[27.].

In the next stage, still within the destructive phase,the process of bone destruction leads to confluent bonedeficit lesions. New radiotranslucent lesions appear, ofcystic bone deficit type. They can be the sites of patho-logical fractures due to diminished bone strength [27.].

Reactive bone forming activity increase is typicalfor the next stage of disease progression, known as themixed phase. Uncontrolled osteogenesis causes thick-ening of bone trabeculae, distortion of their directionand location, and progressing thickening of the corti-cal bone layer. Gradual widening of external bonedimensions occurs and asymmetry of this process caus-es displacement and distortion of bone axes and bonedeformities. Within the pelvis, these lesions are fre-quently described as “wool trabecular pattern” (ryc.2).However the most frequently used description is “cot-ton wool” (fig.3).

Pierwszym okresem choroby jest aktywacja osteokla-stów, co skutkuje miejscową stymulacją procesów resorp-cyjnych w tkance kostnej. W praktyce klinicznej te okresrozwoju choroby określa się jako fazę resorpcyjną lubrzadziej (w literaturze anglojęzycznej) – fazę lityczną [16.].

W obrazie radiologicznym stwierdzamy wówczastypowe ogniska osteolityczne z zanikiem utkania be-leczkowego kości [9,16.]. Początkowo mają wyraźnieograniczony charakter (korówkowe ubytki „przecinko-wate”) umiejscawiają się głównie w okolicach końcówstawowych kości długich i stopniowo rozprzestrzenia-ją się w kierunku trzonów. Po pewnym czasie ulegająpołączeniu w większe twory i wówczas układają sięw postaci ubytków korowych o kształcie litery V („ob-jaw ociekającego wosku”).

Na tym samym etapie rozwoju choroby, w przypad-ku zajęcia czaszki stwierdzić można zmiany zanikoweopisywane jako osteoporosis circumscripta - plackowateogniska ubytkowe, zlokalizowane głównie z zakresieblaszki zewnętrznej kości potylicznej lub rzadziej ko-ści czołowej (ryc 1.) [27.].

W dalszym etapie, nadal w fazie resorpcyjnej, pro-ces niszczenia tkanki kostnej doprowadza do powsta-nia zlewnych ognisk ubytkowych w tkance kostnej.Pojawiają się typowe zmiany radioprzezierne o typietorbielowatych ubytków. Mogą być one miejscem zła-mań patologicznych z powodu osłabienia wytrzymało-ści tkanki kostnej [27.].

Odczynowe zwiększenie aktywności kościotwór-czej, charakteryzujące następny okres rozwoju choro-by, określany jako faza mieszana. Niekontrolowanyproces osteogenezy powoduje pogrubienie beleczekkostnych, zaburzenie ich przebiegu i rozmieszczeniaoraz postępujące pogrubienie warstwy korowej. Docho-dzi do stopniowego poszerzania się zewnętrznychwymiarów kości, a niesymetryczny charakter tego pro-cesu powoduje powstawania zaburzeń osi i deformacji.W obrębie miednicy zmiany te określa się często jakowełnisty rysunek beleczkowy (ryc.2). Najczęściej jed-nak używanym określeniem jest porównanie do kłęb-ków waty lub bawełny (ang. cotton wool) (ryc.3).

Ryc 1. – osteoporosis circumscripta – faza wczesna choroby Pa-geta kości, zwraca uwagę charakterystyczny plackowaty ubytekw obrębie blaszki zewnętrznej pokrywy czaszki, stwierdzany w ob-razie rentgenowskimm jako przejaśnienie cienia kostnego w ob-rębie kości czołowej i częściowo skroniowej (materiał własny,& RM, lat 49)

Fig. 1. – osteoporosis circumscripta – an early phase of thePaget’s disease of bone; a typical patchy defect within theexternal lamina of the calvaria, visible in the roentgenogramas increased translucence of the bone shadow within the fron-tal bone and partially within the temporal bone (own material,& RM, aged 49)

26

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

Niekiedy, w obrębie czaszki można napotkać obraznaprzemiennie występujących drobnych ognisk resorp-cyjnych i osteosklerotycznych, dający charakterystycz-ne „pstre” utkanie sklepienia. Zjawisko to określa sięjako „obraz pieprzu i soli” .

Innym, rzadkim objawem radiologicznym jest hipero-stoza kości sklepienia czaszki. Występuje tylko wówczas,kiedy nie była poprzedzona obecnością zmian resorpcyj-

Within the skull, a pattern of small absorptionfoci interspersed with osteosclerotic lesions can befound sometimes, described as “spotted calvariastructure”. This phenomenon is called “salt andpepper pattern”.

Skull hyperostosis is another, rare radiologicalsymptom of the disease. It occurs only if there are nopreceding absorption lesions. Marked thickening and

Ryc. 2 – wełnisty obraz utkaniakostnego w obrębie kości kulszo-wej miednicy – faza mieszanachoroby Pageta kości (materiałwłasny, & KP, lat 71)

Fig. 2 – wool pattern of thebone tissue within the ischialbone – the mixed phase of thePaget’s disease of bone (ownmaterial, & KP, aged 71)

Ryc. 3 – obraz typu „kłębkiwaty” (cotton wool) – faza mie-szana choroby Pageta kości (ma-teriał własny, & WH, lat 72)

Fig. 3 – The “cotton wool” pat-tern – the mixed phase of thePaget’s disease of bone (ownmaterial, & WH, aged 72)

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

27

nych. Charakteryzuje się wyraźnym pogrubieniem i skle-rotyzacją całej, lub części pokrywy czaszki (ryc.4).

W późnym okresie fazy mieszanej, w przypadkuzajęcia kręgosłupa stwierdza się najbardziej typowyobraz radiologiczny choroby Pageta kości – krąg ramo-wy (ang. picture frame vetrebra) (ryc. 5). Zgrubienie(zdwojenie) blaszek granicznych daje obraz grubej,podwójnej ramki otaczającej wnętrze trzonu kręgowe-go. Charakterystyczne jest, że zajęty przez chorobęPageta krąg nie ulega rozdęciu i nie zwiększa swoichwymiarów zewnętrznych. Tkanki otaczające go, przedewszystkim sąsiadujące z nim tarcze międzykręgowe,ulegają stopniowemu przerostowi na podłożu zmianzapalnych. Ten właśnie proces jest odpowiedzialny zapowstawanie zespołów uciskowych ze stenozą kanałukręgowego i otworów międzykręgowych włącznie [27].

sclerotisation – complete or partial – of the skull istypical for the condition (fig.4).

In the late mixed phase, if the spine is affected, themost typical radiological picture of Paget’s disease ofbone is found – the so called picture frame vertebra (fig.5). Thickening (doubling) of limiting laminae results ina picture of a thick, double frame surrounding theinterior of the vertebra. It is typical for the disease thatthe affected vertebra does not “bulge” and its outerdimensions do not enlarge. The surrounding tissues, firstof all the adjacent intervertebral discs become progres-sively hypertrophic due to the underlying inflammato-ry processes. These inflammatory processes are respon-sible in fact for compression syndromes, includingstenosis of the vertebral canal and of vertebral foram-ina [27].

Ryc. 5 – krąg ramowy – fazamieszana choroby Pageta kości(materiał własny, & ST, lat 63)

Fig. 5 – a picture frame verte-bra – the mixed phase of thePaget’s disease of bone (ownmaterial, & ST, aged 63)

Ryc 4. – hiperostoza czaszkowa– faza sklerotyczna choroba Pa-geta kości; zwraca uwagę znacz-ne pogrubienie pokrywy czaszkiw obrębie kości czołowej (mate-riał własny, & MS, lat 55)

Fig. 4. – skull hyperostosis – thesclerotic phase of the Paget’sdisease of bone; there is a pro-minent thickening of the skullwithin the frontal bone (ownmaterial, & MS, aged 55)

28

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

Innym zjawiskiem radiologicznym stwierdzanymw obrębie kręgosłupa jest nadmierna sklerotyzacja krę-gów, dając obraz kręgu „z kości słoniowej” ( ang. ivory-like vertebra) (ryc. 6) [27].

Stwierdzenie tego objawu pozwala na rozpoznanietrzeciej (końcowej) fazy choroby – fazy sklerotycznej.Objawy pogrubienia warstwy korowej występują tak-że w kościach długich dając razem z nieregularnymukładem beleczek kostnych typowy dla choroby Page-ta obraz radiologiczny.

Jak wynika z zaleceń zawartych w ZaleceniachPostępowania w Chorobie Pageta Kości, opublikowa-nych przez brytyjską grupę roboczą pod kierunkiemSelby’ego, Davie, Ralstona i Stone’a (Bone and ToothSociety and the National Association for the Relief ofPaget’s Disease) [28.] każdorazowo rozpoznanie cho-roby powinno być potwierdzone radiologicznie przynaj-mniej w jednej lokalizacji w szkielecie. Dodatkowozaleca się wykonywanie zdjęć rentgenowskich wszyst-kich miejsc bolesnych. Radiogramy seryjne kośćca niepowinny być wykonywane.

W przebiegu choroby najistotniejszą rolę pełninadmierna aktywacja procesów resorpcji i tworzeniatkanki kostnej. Ocena aktywności specyficznych mar-kerów biochemicznych przemian kostnych, innych niżfosfataza alkaliczna, ma duże znaczenie w pierwotnejdiagnostyce [34.]. Odnosi się to szczególnie do wcze-snej, bezobjawowej fazy choroby, kiedy indukowanajest osteoklastyczna resorpcja. Wobec braku innychobjawów takie sytuacje kliniczne rzadko są monitoro-wane. Selby, kierując zespołem ekspertów powołanymprzez brytyjskie Narodowe Stowarzyszenie na rzeczZłagodzenia Choroby Pageta (National Association forthe Relief of Paget’s Disease) podał w 2002 roku, żepowszechnie akceptowanym faktem jest, że 25% obni-żenie aktywności fosfatazy alkalicznej uznawane jest zaznaczącą odpowiedź na leczenie farmakologiczne [30.].

Other radiological phenomenon found in the spineis excessive vertebral sclerotisation resulting in theradiological picture of an “ivory-like vertebra” (fig. 6)[27].

If this symptom is found, the third (final) stage ofthe disease can be diagnosed – the sclerotic phase.Symptoms of cortical thickening also occur in longbones, producing along with irregular trabecular patternthe typical radiological picture of the Paget’s disease.

As recommended by the Treatment Guidelines forthe Paget’s Disease of Bone published by a Britishworking group directed by Selby, Davie, Ralston andStone (Bone and Tooth Society and the National As-sociation for the Relief of Paget’s Disease) [28.] eachdiagnosis of the Paget’s disease should be confirmedradiologically for at least one skeletal site. Additional-ly, x-rays of all painful areas are recommended. Serialbone radiograms should not be done.

Excessive activity of the processes of bone absorp-tion and formation has the key role in the course of thedisease. Assessment of activity of biochemical mark-ers specific for bone metabolism, other than alkalinephosphatase (ALP), is very important in the initialdiagnostics [34.]. It refers in particular to the early,asymptomatic phase of the disease, when osteoclasticabsorption is being induced. As other symptoms areabsent, such clinical conditions are only seldom mon-itored. Selby, presiding the expert team appointed bythe National Association for the Relief of Paget’s Dis-ease stated in 2002 that it is widely accepted that 25%decrease of the alkaline phosphatase activity is consid-ered a significant response to pharmacological treatment[30.]. According to Tiegs, 20-25% increase above thepreviously determined alkaline phosphatase activityvalue should be an indication to antiresorptive treatmentimplementation with expected effect, measured by al-kaline phosphatase activity, of the same magnitude

Ryc. 6 – obraz „kręgu z kościsłoniowej” – faza sklerotycznachoroby Pageta kości (materiałwłasny, & KP, lat 71)

Fig. 6 – an “ivory-like” vertebra– the sclerotic phase of thePaget’s disease of bone (ownmaterial, & KP, aged 71)

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

29

[35.]. The range from 75-80% to 120-125% of thebaseline alkaline phosphatase value is defined by Tiegsas threshold values.

Bone turnover markers other than alkaline phos-phatase are helpful in analysis of disease activity, andin particular in determination of indications for treat-ment, in treatment efficacy monitoring and in evalua-tion of possible disease progression [34,30,36.].

In the clinical practice, one of the available boneturnover markers is used for determination of boneformation activity, and another one – for bone absorp-tion assessment.

In the daily practice, assessment of two bone turn-over markers is used in the Outpatient Clinic forMetabolic Bone Diseases at the Chair and Clinic ofOrthopedics and Traumatology of the Medical Univer-sity of Warsaw: osteocalcin (bone GLA protein) and C-end cross linked telopeptide of the alpha chain ofcollagen type I (Ctx) – (also known as â-crosslaps orcrosslinks). Both markers are assessed with the ELISAimmunoenzymatic method.

In a monograph referring to the strategy of treatmentof the Paget’s disease of bone, Meunier and Vignotalready in 1995 [37.] underlined the necessity to sep-arate to types of therapy as follows:

- short-term treatment – its purpose is to alleviatepain or neurological symptoms of the disease as quickas possible

- long-term treatment – measured by decrease inmetabolic activity of bone tissue; its purpose is to lowerthe risk of deformities, fractures and secondary degen-erative processes as well as prevention of pain andneoplastic transformation [37.].

The purposes of complex treatment of the Paget’sdisease of bone are presented in the guidelines devel-oped by Selby and his team [30.]. These guidelinesinclude:� bone pain associated with a pathological lesion;

other pains are indication for symptomatic treatment,� fractures due to underlying disease lesions; the

primary objective of treatment is to lower the riskof disease complications, including fractures; effectof antiresorptive treatment implemented after a frac-ture on fracture healing acceleration was not dem-onstrated,

� prevention of bone deformities; effect of treatmentis unclear; possibility of prevention of facial skele-ton deformities was demonstrated for bisphospho-nates,

� prevention of degenerative articular lesions,

� prevention of neurological complications such asdeafness and other cranial nerves symptoms, orvertebral canal stenosis in case of vertebral involve-ment,

� improvement of patients’ quality of life, howeverthis should not be the only or primary indication fortreatment, it has an important role in treatment ef-ficacy assessment,

Według Tiegsa, 20-25% wzrost ponad wcześniej ozna-czoną wartość fosfatazy alkalicznej powinien stanowićwskazanie do wdrożenia terapii antyresorpcyjnej zespodziewanym efektem, mierzonym obniżeniem aktyw-ności fosfatazy alkalicznej, na tym samym poziomie[35.]. Zakres od 75-80% do 120-125% od oznaczonejwartości fosfatazy alkalicznej Tiegs określa, jako war-tości progowe.

W analizie aktywności procesu chorobowego,a w szczególności w ustalaniu wskazań do leczenia,monitorowaniu skuteczności terapii oraz ocenie ewen-tualnej progresji choroby pomocne są inne niż fosfa-taza alkaliczna markery obrotu kostnego [34,30,36.].

Spośród dostępnych markerów obrotu kostnego,w praktyce klinicznej wykorzystuje się oznaczenia jed-nego z nich w celu określenia tempa tworzenia i jed-nego dla oceny resorpcji kości.

W codziennej praktyce Poradni Chorób Metabolicz-nych Tkanki Kostnej przy Katedrze i Klinice Ortope-dii i Traumatologii Narządu Ruchu Akademii Medycz-nej w Warszawie wykorzystuje się oznaczanie dwóchmarkerów obrotu kostnego – osteokalcyny (białka GLAkości) i C-końcowego, usieciowanego telopeptydu łań-cucha alfa kolagenu typu I (Ctx) – (inaczej ß-crossLaps,lub crosslinks). Oba markery oznacza się metodą im-munoenzymatyczną ELISA.

W monograficznym opracowaniu na temat strategiileczenia choroby Pageta kości, Meunier i Vignot już w1995 roku [37.] podkreślili konieczność rozdzieleniadwóch rodzajów terapii:� krótkoterminowej - jej celem jest szybkie zmniej-

szenie dolegliwości bólowych lub objawów neuro-logicznych występujących w przebiegu choroby

� długoterminowej - ocenianej zmniejszeniem aktyw-ności metabolicznej tkanki kostnej; jej celem jestzmniejszenie ryzyka wystąpienia deformacji, złamańi wtórnych zmian zwyrodnienionych, bólu oraz no-wotworzenia [37.].Cele kompleksowego leczenia choroby Pageta ko-

ści określa w swoich wytycznych Selby wraz z zespo-łem [30.]. Zalicza do nich:� bóle kostne związane o ogniskiem patologicznym;

inne dolegliwości bólowe są wskazaniem do lecze-nia objawowego,

� złamania na tle zmian chorobowych; celem nad-rzędnym jest zmniejszenia ryzyka wystąpienia powi-kłań choroby, w tym również złamań; wpływ lecze-nia antyresorpcyjnego włączonego po wsytąpieniuzłamania na przyspieszenie gojenia nie został udo-wodniony,

� zapobieganie deformacjom układu kostnego,wpływ leczenia jest tu niejasny; wykazano możli-wość zapobiegania deformacjom twarzoczaszki dzię-ki leczeniu z wykorzystaniem bisfosfonianów,

� zapobieganie powstawaniu zmian zwyrodnienio-

wych stawów,� zapobieganie powstawaniu powikłań neurologicz-

nych pod postacią głuchoty i innych objawów ze

30

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

strony nerwów czaszkowych oraz zmianom o typiestenozy kanałowej w przypadku zajęcia kręgosłupa,

� poprawa jakości życia pacjentów, choć nie należytego wskazania uznawać za jedynie, ani pierwszo-planowe w podejmowaniu leczenia, to ma ono istot-ne znaczenie w ocenie skuteczności terapii,

� planowane leczenie operacyjne,� zapobieganie transformacji nowotworowej ognisk

patologicznych.Na liście leków zarejestrowanych przez amerykań-

ski Urząd ds. Żywności i Leków (Food and DrugAdministration, FDA) do leczenia choroby Pageta kościznajdują się [38.]:� rizedronian – podawany doustnie w dawce 30 mg

dziennie przez 2 miesiące� alendronian – podawany doustnie w dawce 40 mg

dziennie przez 6 miesięcy� pamidronian – podawany dożylnie w ciągłym wle-

wie kroplowym w dawce 30 mg przez 4 godzinyw trzech kolejnych dniach do łącznej dawki 90 mg(schemat podawania zaaprobowany przez FDA);częściej stosowanym sposobem podawania preparatujest 2-4 godzinny wlew kroplowy 60 mg w dwóchkolejnych dniach do łącznej dawki 120 mg

� tiludronian – podawany doustnie w dawce 400 mg(2 tabletki po 200 mg) przez 3 miesiące

� etydronian – podawany doustnie w dawce 200 do400 mg dziennie przez 6 miesięcy (zaleca się sto-sowanie wyższych dawek)

� kalcytonina łososiowa – podawana w postaci iniek-cji w dawce 50-100 IU dziennie 3 razy w tygodniuprzez 6 – 18 miesięcy.Podjęcie decyzji o leczeniu operacyjnym w przypad-

ku choroby Pageta kości jest trudne. Wymaga dobrejwspółpracy pomiędzy zespołem lekarskim i samympacjentem. Powinien on poznać wszystkie okoliczno-ści przemawiające na korzyść interwencji chirurgicznej,ale również konsekwencje ewentualnego odstąpienia.Choć jasne wydaje się, że takie postępowanie jestpowszechnie obowiązującą doktryną medyczną, tow przypadku tej choroby ma znaczenie kluczowe.

Przeprowadzenie zabiegu operacyjnego w obrębiekości u osób z chorobą Pageta kości jest często trudnetechnicznie. Wynika to ze specyfiki samego schorzenia.Po pierwsze kość w przebiegu osteitis deformans ule-ga pogrubieniu i deformacji. Staje się ona twarda, przezco większość zabiegów, jak przecięcie, czy przewier-cenie jej stwarza znaczne trudności. Zaburzenie mi-kroarchitektury kości wiąże się również z powstaniemlakunarnych zbiorników naczyniowych w obrębie ko-ści, które są miejscami nasilonego krwawienia śród-pooperacyjnego. Ponadto kość o zmienionym metabo-lizmie może, przynajmniej teoretycznie, wykazywaćzmienione tempo gojenia po zabiegach operacyjnych.Te fakty powodują, że większość publikacji literaturo-wych odnosi się do problemu leczenia chirurgicznegow przebiegu choroby Pageta kości z dużym dystansem.Wymienione publikacje poruszają kwestie operacyjne,

� planned surgery,� prevention of neoplastic transformation of lesions.

The list of drugs approved by the American Foodand Drug Administration (FDA) for treatment of thePaget’s disease of bone includes the following [38.]:� risedronate – given orally in a daily dose of 30 mg

for 2 months� alendronate – given orally in a daily dose of 40 mg

for 6 months� pamidronate – given intravenously as a continuous

infusion in a dose of 30 mg within 4 hours for threeconsecutive days up to a total dose of 90 mg(a dosing schedule approved by the FDA); a morefrequently used regimen is a 2 – 4-hour infusion of60 mg repeated for two consecutive days up to thetotal dose of 120 mg

� tiludronate – administered orally in a daily dose of400 mg (2 tablets of 200 mg) for three months

� etidronate – administered orally in a daily dose 200to 400 mg for 6 months (higher doses are recom-mended)

� salmon calcitonin – administered as injections, 50-100 IU a day, 3 times a week, for 6 – 18 months.Decision about surgery in case of the Paget’s dis-

ease of bone is a difficult one. It requires good coop-eration between the medical team and the patient him-self/herself. The patient should be informed about allarguments for surgery as well as about the consequenc-es of postponing/exclusion of the surgical procedure.Such information policy seems obvious and it is oblig-atory for medical procedures, nevertheless it is of keyimportance in this disease.

Due to the shear nature of the disease, surgerywithin the affected bone in patients with the Paget’sdisease of bone is frequently technically demanding.First of all, in the course of osteitis deformans, bonebecomes thick and deformed. As bone becomes hard-er, the majority of surgical procedures, such as bonecutting or drilling pose significant problems. Disturbedbone microarchitecture is associated with formation oflacunar vessel reservoirs within the affected bone andthese reservoir are source of intense intra- and postop-erative bleeding. Additionally, at least in the theory,postoperative bone healing rate within the bone withchanged metabolism may be different from the normalone. These facts underlay significant reserve towardssurgical procedures in patients with the Paget’s diseaseof bone, presented in the majority of publications. Theaforementioned publications focus on technical aspectsof the surgery, whereas Selby and coworkers [30.]address the problem of pharmacological preparation ofpatients to the surgical procedures. According to thisauthor, the purpose of such preparation is to limit in-traoperational bleeding and to decrease the risk offurther (i.e. postoperative, following the correctiveprocedure) bone deformities. He thinks that decreasingof the ALP activity value is a prerequisite for surgery.

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

31

The author defines the target preoperative ALP level tobe lower by 25% than the highest recorded value [30.].

At the end of the year 2005, comprehensive data of62 patients with the Paget’s disease of bone followed-up in the Outpatient Clinic for Metabolic Bone Diseasesat the Chair and Clinic of Orthopedics and Traumatol-ogy of the Medical University of Warsaw, recorded inthe years 1998 - 2004 were collected and analyzed. In28 of these patients clinical diagnosis was made beforethey were referred to the Outpatient Clinic, including18 patients diagnosed in the University Clinic of Or-thopedics. For the other 34 patients, the entire diagnos-tics was performed in the Outpatient Clinic, where thefinal diagnosis was established.

The study group involved 29 males with mean ageof 63.8 years (± 6.69, range: 50-78) and 33 women withmean age of 60.7 (± 9.48, range: 34-80). The %/& ratiois 0.88. No family disease aggregation was found.

During patients’ follow-up in the Outpatient Clin-ic, complete diagnostic documentation was collected,including bone scans, x-rays of enhanced osteotropictracer accumulation areas, and bone metabolism param-eters with alkaline phosphatase (ALP) and bone turn-over markers. The causes of patients referral to theOutpatient Clinic for Metabolic Bone Diseases were asfollows:� incidental detection of bone lesions on x-rays done

for other indications, injury being the most frequentone – nine cases, 26.5% (9 of 34) of the patients di-agnosed in the Outpatient Clinic,

� lesions found on x-rays done because of pain of therelevant area – six cases – 17.6%,

� two cases of pathological bone fracture – 5.9%� lower limb deformities in 10 patients – 29.4%� biochemical abnormalities (increased alkaline phos-

phatase activity) – in 7 patients – 20.6%.In 27 cases of 62 (43.5%) implementation of anti-

resorptive treatment was decided. Bisphosphonate-based pharmacotherapy was used: 7 patients receivedrisedronate in a daily oral dose of 30 mg for 2 monthsand 20 patients were given intravenous infusion ofpamidronate in a total dose of 120 mg divided into twoconsecutive days. Two aspects of possible improvementfollowing the antiresorptive therapy were evaluated:� clinical improvement, if pain was the indication for

treatment start� biochemical parameters stabilization if these param-

eters underlay the decision about therapeutic inter-vention.The antiresorptive treatment was clinically effective

(pain reduction) in 100% of patients and in 91.7% ofpatients 9 and 12 months – respectively – after thera-peutic intervention. Biochemical parameters stabiliza-tion, measured as decrease in alkaline phosphataseactivity by more than 25%, was achieved after 3 monthsfrom the first dose administration in 17 patients (63%).3-month improvement measured by alkaline phos-

podczas, gdy Selby i wsp. [30.] odnosi się do proble-mu przygotowania farmakologicznego pacjentów dozabiegów operacyjnych. Jako cele takiego działaniapodaje zmniejszenie krwawienia śródoperacyjnegoi zmniejszenie ryzyka dalszych deformacji po zabiegu,tzn. po korekcji operacyjnej. Uważa, że warunkiem nie-zbędnym do osiągnięcia przed zabiegiem operacyjnymjest obniżenie wartości aktywności fosfatazy alkalicznej.Autor określa poziom, jaki należy uzyskać, jako niższyod najwyższej zanotowanej wartości o 25% [30.].

W końcu 2005 roku zebrano i opracowano wielo-składnikowe dane o 62 pacjentach z chorobą Pagetakości, pozostających pod opieką Poradni Chorób Me-tabolicznych Tkanki Kostnej przy Klinice Ortopediii Traumatologii Narządu Ruchu Akademii Medycznejw Warszawie zgromadzone w latach 1998-2004. U 28spośród nich rozpoznanie kliniczne postawiono wcze-śniej, przed objęciem opieką przez zespół Poradni,w tym u 18 – chorobę wykryto w Klinice. U pozosta-łych 34 pacjentów całą diagnostykę przeprowadzonow Klinice i tu ustalono ostateczne rozpoznanie.

W grupie badanej znalazło się 29 mężczyzn w wie-ku średnio 63,8 lat (± 6,69, zakres 50-78) oraz 33kobiety w wieku średnio 60,7 (± 9,48, zakres 34-80).Stosunek %/& wynosi 0,88. Nie stwierdzono żadnegoprzypadku rodzinnego występowania schorzenia.

W trakcie opieki w Poradni zgromadzono komplet-ną dokumentację diagnostyczną obejmującą wynikiscyntygrafii układu kostnego, radiogramy miejsc zwięk-szonego wychwytu znacznika osteotropowego orazparametry metabolizmu kostnego z fosfatazą alkalicz-ną oraz markerami obrotu kostnego. Powodem skiero-wania pacjentów do Poradni Chorób MetabolicznychTkanki Kostnej było:� przypadkowe wykrycie zmian kostnych w radiogra-

mach wykonywanych z innych przyczyn, najczęściejw następstwie urazów – w dziewięciu przypadkach,podgrupa ta stanowi 26,5% (9 z 34),

� dolegliwości bólowe, stanowiące powód do wyko-nania zdjęć rentgenowskich, w których stwierdzonoogniska patologiczne – w sześciu przypadkach, costanowi 17,6%,

� złamania patologiczne kości w dwóch przypadkach– 5,9%

� deformacje kończyn dolnych u dziesięciu osób –29,4%

� zaburzenia biochemiczne (zwiększona aktywnośćfosfatazy alkalicznej) u siedmiu pacjentów –20,6%.Decyzję o włączeniu leczenia antyresorpcyjnego

podjęto w 27 przypadkach (43,5% z 62). Stosowanofarmakoterapię z wykorzystaniem bisfosfonianów: ri-zedronianu podawanego doustnie w dawce 30 mgdziennie przez 2 miesiące u siedmiu pacjentów i pami-dronianu podawanego dożylnie we wlewie kroplowymw dawce 120 mg w ciągu dwóch kolejnych dni u 20pacjentów. Poprawę po zastosowaniu leczenia anty-resorpcyjnego oceniano w dwóch aspektach:

32

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

phatase activity reduction in the risedronate group was69% and in the pamidronate group – 58%. A 12-monthevaluation involved patients who received pamidronatemore than once within the first year from the therapeu-tic intervention (12 subjects) and all patients receivingrisedronate. In the risedronate group, ALP activityreduction was achieved in 71% of patients (5 of 7), inpamidronate group – in 67% of patients (8 of 12).Undesirable effects of treatment occurred only in thepamidronate group and their frequency was negligible– 4.4%.

During a follow-up of total duration of 86 months,no new complications related to the basic disease oc-curred.

Based on the above own material analysis and onthe literature data, a diagnostic and therapeutic algo-rithm was developed that was subsequently implement-ed in the daily clinical routine.

� poprawy klinicznej, jeśli powodem do rozpoczęcialeczenia były dolegliwości bólowe

� stabilizacji parametrów biochemicznych, jeśli to naich podstawie ustalono wskazania do interwencji te-rapeutycznej.Skuteczność leczenia antyresorpcyjnego ocenianą

w aspekcie poprawy klinicznej (redukcji bólu) uzy-skano u 100% pacjentów po dziewięciu miesiącachi u 91,7% po 12 miesiącach od interwencji terapeutycz-nej. Stabilizację parametrów biochemicznych mierzo-ną obniżeniem aktywności fosfatazy alkalicznej o wię-cej niż 25%, uzyskano po 3 miesiącach od podaniapierwszej dawki u 17 pacjentów (63%). Poprawa po3 miesiącach od rozpoczęcia terapii, oceniana redukcjąaktywności fosfatazy alkalicznej, wyniosła w grupiepacjentów otrzymujących rizedronian 69%, zaś w gru-pie przyjmujących pamidronian 58%. Ocena po12 miesiącach obejmowała pacjentów, którzy przyjęlipamidronian więcej niż jeden w ciągu pierwszego rokuod interwencji terapeutycznej (12 osób) i wszystkieosoby przyjmujące rizedronian. Redukcję w grupierizedronianu uzyskano u 71% pacjentów (5 z 7),w grupie pamidronianu u 67% pacjentów (8 z 12). Ob-jawy niepożądane w czasie stosowania leczenia wystą-piły jedynie przy podawaniu pamidronianu a ich czę-stość była znikoma – 4,4%.

W trakcie trwającej łącznie 86 miesięcy obserwa-cji nie wystąpiły żadne nowe powikłania związanez chorobą podstawową.

W wyniku przeprowadzonej analizy materiału orazw oparciu o dane literaturowe przygotowano algorytmdiagnostyczno-terapeutyczny, który został wdrożony dostosowania w codziennej praktyce klinicznej.

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

33

34

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

35

36

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

37

38

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

OiT, 2 (2) 2006: 20-39 • Ortho & Trauma 2 (2) 2006: 20-39

39

Piśmiennictwo:

1. www.who.int/classifications/icd/eng/

2. Tiegs RD: Paget’s disease of bone: indications for treatment

and goals oftherapy; Clin Ther 1997;19(6):1309-1329

3. http://www.paget.org

4. Rousiere M, Michou L, Cornelis F, Orcel P: Paget’s disease

of bone; Best Prac Res Clin Rheum 2003;17(6):1019-41

5. Ankron MA, Shapiro JR: Paget’s disease of bone. J Am Ger

Soc 1998;46(2)1025-26

6. Barker DJP: The epidemiology of Paget’s disease of bone. Br

Med Bull 1984;40(4):396-400

7. Cooper C, Schafheutle K, Dennison E, Kellingray S, Guyer P,

Barker D: The epidemiology of Paget’s disease in Britain: Is the

prevalence decreasing? J Bone Miner Res 1999;14:192–197

8. http://www.paget.org.uk

9. Borejko M, Dziak A. Badanie radiologiczne w ortopedii, PZWL

1973 (wyd. 1)

10. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 5,

Chapter 58; http://www.merck.com /mrkshared/mmanual/ho-

mejsp

11. Kaplan FS: Surgical management of Paget’s disease. J Bone

Miner Res 1999;14(suppl 2):34-8

12. Rebel A, Malkani K, Basle M, Bregeon C; Is Paget’s disease of

bone a viral infection ? Calcif Tissue Res 1977;22(Supl):283-6

13. Singer FR. Update on the viral etiology of Paget’s disease of

bone. Journal of Bone & Mineral Research 1999;14(supple-

ment 2): 29–33

14. Basle M, Rebel A, Pouplard A, Kouyoumdjian S, Filmom R,

Loepatezour A; Demonstration by immunofluorescence and im-

munoperoxidase of an antygen of measles type in osteoclasts

of Paget’s disease of bone. Bull Assoc Anat 1979;63:263-72

15. Mills BG, Singer FR, Weiner LP, Suffin S.C., Stabile E, Holst

P; Evidence for both respiratory syncytial wirus and measles

virus antigens in the osteoclasts of patients with Paget’s dise-

ase of bone; Clin Orthop 1984;183:303-11

16. Resnick D, Niwayama G: Diagnosis of bone and joint disor-

ders. II edition, Saunders, Philadeplhia 1988

17. Smith R: Paget’s disease of bone: Past and Present, Bone

1999;24(5):1S-2S

18. Schneider D i wsp. Diagnosis and Treatment of Paget’s Dise-

ase of Bone; Amer Fam Phys. 2002, 65(10):2069-72

19. Hansen MF, Nellissery MJ, Bhatia P: Common mechanisms of

osteosarcoma and Paget’s disease. J Bone Miner Res. 1999;14

Suppl 2:39-44

20. Siris ES, Roodman GD: Paget’s disease of Bone w: Favus MJ,

ed Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of

Mineral Metabolism, 5 ed. American Society for Bone and

Mineral Research, Washington 2003

21. Greenfield G: Radiology of bone diseases, 4 ed., Lippincott,

Pladelphia 1986

22. Kanis, J. A. Pathophysiology and Treatment of Paget’s Dise-

ase of Bone. 2nd Ed. London: Martin Dunitz; 10; 1998

24. Selby PL, Davie WJ, Ralston H, Stone D: Guidelines on the

Management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002;31(3):10-19

25. Whyte MP, Obrecht SE, Finnnegan PM et al. Osteoprotegerin

deficiency and juvenile Paget’s disease. New Eng J Med 2002;

347: 175–184

26. Tiegs R: Paget’s disease of bone: Indications for treatment and

goals of therapy. Clin Ther 1997;19(6):1309-1329

27. Meunier PJ, Vignot E. Therapeutic Strategy in Paget’s Dise-

ase of Bone. Bone 1995; 17(5): 489-491

28. Siris ES: A Potent New Bisphosshonate for Paget’s Disease of

Bone. Am J Med. 1996 Oct; 101: 339-340

References:

1. www.who.int/classifications/icd/eng/

2. Tiegs RD: Paget’s disease of bone: indications for treatment

and goals of therapy; Clin Ther 1997;19(6):1309-1329

3. http://www.paget.org

4. Rousiere M, Michou L, Cornelis F, Orcel P: Paget’s disease

of bone; Best Prac Res Clin Rheum 2003;17(6):1019-41

5. Ankron MA, Shapiro JR: Paget’s disease of bone. J Am Ger

Soc 1998;46(2)1025-26

6. Barker DJP: The epidemiology of Paget’s disease of bone. Br

Med Bull 1984;40(4):396-400

7. Cooper C, Schafheutle K, Dennison E, Kellingray S, Guyer P,

Barker D: The epidemiology of Paget’s disease in Britain: Is the

prevalence decreasing? J Bone Miner Res 1999;14:192–197

8. http://www.paget.org.uk

9. Borejko M, Dziak A. Badanie radiologiczne w ortopedii, [Radio-

logical examination in orthopaedics] PZWL 1973 (wyd. 1) [ed. 1]

10. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 5,

Chapter 58; http://www.merck.com /mrkshared/mmanual/ho-

mejsp

11. Kaplan FS: Surgical management of Paget’s disease. J Bone

Miner Res 1999;14(suppl 2):34-8

12. Rebel A, Malkani K, Basle M, Bregeon C; Is Paget’s disease of

bone a viral infection ? Calcif Tissue Res 1977;22(Supl):283-6

13. Singer FR. Update on the viral etiology of Paget’s disease of

bone. Journal of Bone & Mineral Research 1999;14(supple-

ment 2): 29–33

14. Basle M, Rebel A, Pouplard A, Kouyoumdjian S, Filmom R,

Loepatezour A; Demonstration by immunofluorescence and im-

munoperoxidase of an antygen of measles type in osteoclasts

of Paget’s disease of bone. Bull Assoc Anat 1979;63:263-72

15. Mills BG, Singer FR, Weiner LP, Suffin S.C., Stabile E, Holst

P; Evidence for both respiratory syncytial wirus and measles

virus antigens in the osteoclasts of patients with Paget’s dise-

ase of bone; Clin Orthop 1984;183:303-11

16. Resnick D, Niwayama G: Diagnosis of bone and joint disor-

ders. II edition, Saunders, Philadeplhia 1988

17. Smith R: Paget’s disease of bone: Past and Present, Bone

1999;24(5):1S-2S

18. Schneider D i wsp. Diagnosis and Treatment of Paget’s Dise-

ase of Bone; Amer Fam Phys. 2002, 65(10):2069-72

19. Hansen MF, Nellissery MJ, Bhatia P: Common mechanisms of

osteosarcoma and Paget’s disease. J Bone Miner Res. 1999;14

Suppl 2:39-44

20. Siris ES, Roodman GD: Paget’s disease of Bone w: Favus MJ,

ed Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of

Mineral Metabolism, 5 ed. American Society for Bone and

Mineral Research, Washington 2003

21. Greenfield G: Radiology of bone diseases, 4 ed., Lippincott,

Pladelphia 1986

22. Kanis, J. A. Pathophysiology and Treatment of Paget’s Dise-

ase of Bone. 2nd Ed. London: Martin Dunitz; 10; 1998

24. Selby PL, Davie WJ, Ralston H, Stone D: Guidelines on the

Management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002;31(3):10-19

25. Whyte MP, Obrecht SE, Finnnegan PM et al. Osteoprotegerin

deficiency and juvenile Paget’s disease. New Eng J Med 2002;

347: 175–184

26. Tiegs R: Paget’s disease of bone: Indications for treatment and

goals of therapy. Clin Ther 1997;19(6):1309-1329

27. Meunier PJ, Vignot E. Therapeutic Strategy in Paget’s Dise-

ase of Bone. Bone 1995; 17(5): 489-491

28. Siris ES: A Potent New Bisphosshonate for Paget’s Disease of

Bone. Am J Med. 1996 Oct; 101: 339-340

� Received: 08.05.2006� Accepted: 15.05.2006� Published: 05.06.2006