seminarski-benzodiazepini

7/22/2019 seminarski-benzodiazepini

1/13

UVOD

Benzodiazepini su skupina lijekova sa smirujuim i oputajuim uinkom na centralni nervni

sistem. Kao takvi, vrlo su vani u psihijatriji, jer ublaavaju tjeskobu, zabrinutost, uzrujanost,

napetost i nesanicu. Brzo smiruju stresno stanje i u viimdozama, uvode u san.

Benzodiazepini su se kroz dosadanju upotrebu pokazali kao dobri miorelaksansi i

antikonvulzivi u neurologiji, kao anksiolitici u psihijatriji, uz hipnotiko djelovanje u terapiji

izbora za insomniju, a takoer se koriste i u odvikavanju od alkoholne ovisnosti. U irokoj su

primijeni u anesteziologiji kao intravenski anestetici i u drugim klinikim granama.

Openito se dobro podnose, imaju relativno malo nuspojava u odnosu na lijekove slinog

djelovanja, mada se i kod upotrebe benzodiazepina javlja mogunost zlopotrebe, tetnog

djelovanja te intoksikacija. Ne smiju se kombinirati sa alkoholom, barbituratima i triciklikim

antidepresivima.

Najea nuspojava ovih lijekova je neeljena dnevna pospanost, a najproblematinija nuspojava

je ovisnost, koja se moe javiti u mnogih bolesnika tokom hronine upotrebe.


2/13

BENZODIAZEPINI

Slika 1. Struktura benzodiazepina

Elektronegativni supstituenti kao to su halogeni elementi pojaavaju aktivnost (F, Cl, Br, NO2)

U poloajima 1 i 2 mogu se nalaziti kondenzirani heterociklusi kao imidazol ili triazol.

Farmakokinetika benzodiazepina

Benzodiazepini se mogu primijenjivati peroralno ili i.m.

Nakon apsorpcije, maksimalna koncentracija u organizmu se postie nakon 1 do 2 sata.

Oko 70-99% benzodiazepina se vee za proteine plazme.

Metaboliziraju se oksidacijom, redukcijom, demetilacijom i konjugacijom. Poluvrijeme

eliminacije ovisi o samoj strukturi lijeka.


3/13

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja svih benzodiazepina u organizmu je isti. Djeluju na taj nain to

pojaavaju djelovanje gama-amino-maslane kiseline (GABA), koja je vaan prirodnineurotransmiter. Ona prenosi poruku od jednog do drugog neurona koja dovodi do usporavanjarada modanih elija, to kao rezultat daje osjeajsmirenosti. Tako moemo rei da je GABAprirodni hipnotik i u naem organizmu stalnoprisutno sredstvo za smirenje.

Nain na koji GABA u praksi djeluje jest da na odreenim receptorima s vanjske strane neuronaotvara prolaz negativno nabijenim ionima hlora. Oni tako elektriki nabiju unutranjost neurona,ime on postaje manje osjetljiv na neke druge neurotransmitere koji bi u normalnim okolnostimauzrokovali poveanu pobuenost.

Benzodiazepini pojaavaju djelovanje GABA-e omoguujui da poveanibroj iona hlora dospijeunutar neurona. Postoji nekoliko podtipova receptora koji su odgovorni za neko od tipinihdjelovanja, naprimjer, sedativno ili anksiolitiko, ali uglavnom svi benzodiazepini djeluju urazliitim omjerima na svim receptorima te tako svi pojaavaju djelovanje GABA-e u mozgu.

Slika 2.Mehanizam djelovanja GABA-e i benzodiazepina na neuron


4/13

BENZODIAZEPINI SA KARBONILNOM GRUPOM U C2

Uvoenjem karbonilne grupe u poloaj C2 hemijske osobine molekula se znaajno mijenjaju uodnosu na benzodiazepine koji ne sadre karbonilnu grupu. Ova grupa benzodiazepinapredstavlja laktame koji se po polarnosti, elektron-akceptorskim osobinama i stabilnosti bitno

razlikuju od prethodne grupe benzodiazepina. Oni lake podlijeu hidrolitikim reakcijama ifotosenzitivni su. Predstavnici ove grupe su: diazepam, nordazepam, bromazepam.1

Diazepam se oznaava kao 7-hlor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Slika 3.Diazepam

Diazepam je benzodiazepinski anksiolitik, irokog spektra djelovanja. Efikasno otklanjaanksioznost i napetost, regulie autonomne funkcije, djeluje hipno-sedativno, miorelaksantno iantikonvulzivno.2

1Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutskahemija I dio, Beograd 2005., 175

2http://www.healthbosnia.com/lijeci/diazepam.htm


5/13

SINTEZA DIAZEPAMA

U prvobitnoj sintezi diazepama polazna supstanca jeste 6-hlor-2-hlordiazepoksid-3-N-oksid,

koji kondenzacijom sa metilaminom daje hlordiazepoksid. Od njega u kiseloj sredini nastaje N-demetidiazepam N-oksid. U baznoj sredini direktno nastaje nordazepam N-oksid. U zavrnoj fazise vri N-metilovanje i redukcija N-oksida.

Slika 4. Sinteza diazepama3

3Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutskahemija I dio, Beograd 2005.,176


6/13

Nordazepam

Slika 5.Nordazepam4

Nordazepam je N-demetildiazepam. Neto je manje lipofilan u odnosu na diazepam, ali imadugo bioloko poluvrijeme eliminacije.5

Bromazepam je dugodjelujui benzodiazepin, koji se dobro apsorbuje nakon per os primjene.Polarniji je od nordazepama i ima baznije osobine. 6 U veim dozama izaziva sedativno imiino-relaksirajue djelovanje.

4Slika5:https://www.google.ba/search?q=nordazepam&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=Y4obU_

cD8voywOslIJY&ved=0CAkQ_AUoAQ&biw=1024&bih=640#facrc=_&imgdii=_&imgrc=Ugh6HYQURQ_oDM%253A%

3BlCfL1QCSbf8znM%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.pherobase.com%252Fpherobase%252Fgif%252Fnordazepam

.GIF%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.pherobase.com%252Fdatabase%252Fkovats%252Fkovats-detail-

nordazepam.php%3B450%3B2065Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,175

6Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,175


7/13

Slika 6.Bromazepam7

BENZODIAZEPINI BEZ KARBONILNE GRUPE U C2

Hlordiazepoksidje 7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin 4-oksid.

slika 7. Hlordiazepoksid

Baznih je osobina, a u upotrebi je so hidrohlorid. Ciklus benzodiazepina gotovo je planaran. Za

hlordiazepoksid je karakteristino da je pravi benzodiazepin koji je uveden kao anksiolitik. Kadaje rije o biotransformaciji hlordiazepoksida, ona se preteno odvija u okviru reakcija oksidacije

7Slika6:https://www.google.ba/search?q=bromazepam&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=EI4bU_

DqNOil4gSr04HwCg&ved=0CAkQ_AUoAQ&biw=1024&bih=640#facrc=_&imgdii=_&imgrc=VEkqMyRUOFNjfM%253

A%3B4WXM5mgQyXON4M%3Bhttp%253A%252F%252Fupload.wikimedia.org%252Fwikipedia%252Fcommons%25

2Fthumb%252Fb%252Fb6%252FBromazepam.svg%252F220px-

Bromazepam.svg.png%3Bhttp%253A%252F%252Fen.wikipedia.org%252Fwiki%252FBromazepam%3B220%3B228


8/13

u diazepinskom heterociklusu i benzenovim ciklusima A i C. U tim reakcijama CH oksidacije i

oksidativne dealkilacije heterociklinog sistema primarni metaboliti koji nastaju su aktivnimetaboliti. Reakcijama aromatine oksidacije u benzenovim ciklusima A i C nastaju ostaliprimarni metaboliti koji su neaktivni metaboliti. Njihovo izluivanje vri se renalno, a izluuju seu vidu glukuronida. Klasifikacija reakcije biotransformacije moe se izvriti na sljedei nain:

Reakcijama oksidativne dealkilacije i deaminacije metilamino grupe u poloaju C2, nastajuprimarni aktivni metaboliti: demoksepam i njegov redukcioni proizvod N-demetildiazepam

(nordazepam). Najvaniji meu primarnim metabolitima i ostalim benzodiazepinima jesteupravo nordazepam. Otvaranje laktamskog ciklusa karakteristino je za demoksepam koji jenestabilan (laktamski N-oksid) te pored redukcije oksida, hidrolitikim cijepanjem se laktamskiprsten otvara. Farmakokinetiki profil bilo kojeg anksiolitika odreen je masenim udjelomaktivnog metabolita N-demetildiazepama.

Reakcijom CH-oksidacijeu poloaju C3 nastaje aktivni metabolit oksozepam. On biva izluen

kao glukuronid.

Reakcijom aromatine CH oksidacije, u poloaju C'4 i C9kao neaktivni metaboliti se dobijajuderivati fenola. Izluivanje se vri renalnim putem.

Medazepam je derivat djelimino hidriranog 1,4-benzodiazepina. Hemijski naziv mu je 7-hlor-2,3 dihloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin.

Slika 8. Medazepam

Baznih je osobina, a u terapiji se koristi so hidrohlorid. Primarni metaboliti medazepama su

aktivni lipofilni metaboliti. Oni uslovljavaju dugotrajnu anksiolitiku aktivnost sa biolokimpoluvremenom eliminacije preko 40 sati.


9/13

Biotransformacijom medazepama koja se odvija oksidacijom poloaja C2 (-oksidacija), dobijase hidroksi derivat (sekundarni alkohol), koji se dalje oksidie do diazepama.

Primarni metaboliti medazepama su aktivni (2-hidroksimedazepam i diazepam). Diazepam u

nizu reakcija biotransformacije daje druge aktivne metabolite (nordazepam i oksazepam).

TRICIKLINI I TIENOBENZODIAZEPINI

Midazolamje 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazol [1,5-][1,4] benzodiazepin.Kratkog je djelovanja.

Slika 9. Midazolam

Metil grupa u poloaju Cl se oksidie do manje aktivnog primarnog alkohola u tokubiotransformacije midazolama i drugih s-triazinskih benzodiazepina.

Azot u poloaju N2 moe da se protonuje. Koristi se so maleat i hidrohlorid.

Ako se daje per os djeluje sedativno- koristi se u sluajevima teke i hronine nesanice, apareneralna primjena je znaajna za uvoenje u anesteziju.8Karakteristika je da kod njeganormalan san nije toliko oeteen za razliku od uobiajenih hipnotika. Kao i veina hipnotika

postoji velika vjerovatnost razvoja ovisnosti.

Loprazolamje(Z)-6-(2-hlorfenil)-2,4-dihidro-2-[4-metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-

imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on.9



N

N

F

N

Cl


10/13

Slika 10.Loprazolam

Posjeduje bazne osobine, gradi stabilnu so metansulfonat. U terapiji se koristi kao sedativ i

hipnotik.

Alprazolamje 8-hlor-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.10

Slika 11.Alprazolam

U vrstom stanju pokazuje polimorfizam. Okidacijom metil grupe C1 dobijen je aktivan

metabolit koji ima oko jednu polovinu aktivnosti alprazolama.

Alprazolam se koristi za lijeenje anksioznih poremeaja, paninih poremeaja i depresijomuzrokovane anksioznosti. Djeluje kao anksiolitik, sedativ, hipnotik, miorelaksans, antikonvulziv i

posjeduje amnezijska svojstva, zbog ega se vrlo esto zloupotrebljava. Alprazolam ima brzi


N

N

Cl

O2N

N

N

N CH3

O

N

N

N

N

Cl

H2C


11/13

poetak djelovanja i simptomatsko olakanje . Devedeset posto vrnog uinka postie se unutarprvog sata nakon uzimanja.11

U hroninom kontaktu sa koom i epitelom disajnih puteva dovodi do reakcije preosjetljivosti ifotosenzibilizacije.

Oksazolamje noviji triciklini benzodiazepin koji ne sadri dvogubu vezu u poloaju N4-C5.Hemijski se oznaava kao 10-hlor-2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloksazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on.

Slika 12.Oksazolam

Ovaj anksiolitik je slian diazepamu prema duini dejstva. U toku biotransformacije metil grupau poloaju C2 se oksidie.

U ovu grupu triciklinih benzodiazepina spada i ketazolam koji je 11-hlor-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oksazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion.

Tienobenzodiazepni sadre 2-supstituisani tiofen umesto benzenovog prstena.

11www.drugs.com/alprazolam.html

N

N

O

CH3

O

Cl

H


12/13


13/13

ZAKLJUAK

Bez obzira na njihovu iroku primijenu, primarna indikacija za upotrebu benzodiazepina i dalje

ostaju anksiozni poremeaji, i to ponajprije opti anksiozni poremeaj i panini poremeaj.

Anksiolitiko djelovanje se ogleda u suzbijanju anksioznosti, odnosno psihike napetosti uz vrlo

malo pospanosti.

Za razvoj njihovog potpunog djelovanja potrebno je nekoliko sedmica, Zbog toga,

benzodiazepine treba primjenjivati vrlo racionalno odnosno, treba ih propisivati samo onda kada

je to indcirano, i davati to je mogue niu dozu u to kraem vremenu.

Terapija anksioznih stanja ne bi trebala trajati due od 4 sedmice u kontinuitetu, a terapija za

insomniju treba biti povremena.

.

Documents

seminarski-benzodiazepini