Resistin Dan DM Tipe 2

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

1/12

RESISTIN

Obesity-associated intrinsic mediators of insulin resistance

Resistin merupakan adiposit putatif yang diturunkan dari sinyal

polipeptida, awalnya diidentifikasi oleh tiga kelompok independen menggunakan

berbagai teknik. Awal penelitian menunjukkan bahwa peningkatan level resistin

terjadi pada hewan model dengan obesitas dan resistensi insulin dan level

menurun dengan sensitizer insulin, RSG (rosiglitazone), namun

immunoneutralization dari resistin menurunkan hiperglikemia dan meningkatkan

sensitivitas insulin (Steppan et al, 2001). Observasi tidak hanya membawa

resistin menuju perhatian banyak penelitian ilmiah, tetapi ditandai sebagai

etiologi potensial hubungan antara obesitas dan diabetes, dengan peran

fungsional yang jelas sebagai faktor patogenik berkontribusi terhadap resistensi

insulin. Selain itu, hal ini menunjukkan kemungkinan dari mekanistik aksi dari

TZDs (thiozolidinediones) dan aplikasi terapinya.

Resistin merupakan anggota dari kelas sistein yang kaya akan protein

kolektif. Resistin terlibat dalam patogenesis obesitas yang memediasi resistensi

insulin dan DMT2 (diabetes mellitus Tipe II), setidaknya pada hewan model.

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

2/12

Selain itu, resistin juga merupakan sitokin pro-inflamasi. Secara bersama-sama,

resistin, seperti adipocytokine lain, diduga memiliki peran ganda dalam

memberikan kontribusi terhadap risiko penyakit.

Representasi Pita Diagram dari resistin (A) struktur monomer resistin,

sedangkan (B) menunjukkan bentuk hexameric yang terdiri dari dari dua

disulfida-linked trimer. (C) Rentan terkena interchain disulfida linkage yang hadir

pada bentuk hexameric dari resistin.

Resistin diidentifikasi pada tahun 2001 sebagai adiposit-protein yang

disekresikan spesifik dengan level ekspresi menurun oleh obat anti-diabetes

yang menargetkan reseptor nucleus Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

(PPAR) (Steppan et al. 2001). Serum resistin meningkat pada tikus dengan

obesitas, dan ekspresi efek yang berkelanjutan dari resistin menghasilkan insulin

resistensi (Qi et al. 2006). Sebaliknya, tikus yang kekurangan resistin

meningkatkan homeostasis glukosa. Efek ini dimediasi setidaknya sebagian

melalui peningkatan aktivitas AMPK dan penurunan ekspresi enzim

gluconeogenic pada liver. Selain itu, resistin telah terbukti menginduksi ekspresi

dari suppressor Sitokin Signaling-3 (SOCS-3), yang dikenal sebagai regulator

negatif dari sinyal insulin, baik in vitro maupun in vivo (Steppan et al. 2005).

Resistin pada tikus secara eksklusif diekspresikan oleh jaringan adiposa putih,

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

3/12

resistin manusia terutama diekspresikan pada sirkulasi sel mononuklear.

Beberapa studi menunjukkan peningkatan ekspresi level resistin dan serum

dalam kaitannya dengan obesitas dan resistensi. Namun, penelitian lain gagal

untuk menunjukkan hubungannya. Menariknya, studi terbaru pada manusia

menunjukkan hubungan konsisten antara resistin dan inflamasi (Qatanani dan

lazar, 2007).

RESISTIN, RESISTENSI INSULIN DAN DMT2

Saat ini dipastikan bahwa obesitas sentral merupakan faktor yang

berkonstribusi pada patogenesis resistensi insulin dan pada akhirnya mengarah

ke DMT2. Meskipun jelas bahwa inkonsistensi data tetap ada, untuk peran

resistin pada obesitas, semakin banyak bukti yang menunjukkan peran resistin

dalam etiologi resistensi insulin dan DMT2.

Regulasi Resistin pada Model Resistensi Insulin dan Intoleransi Glukosa

Studi awal pada hewan pengerat menunjukkan bahwa dengan

mengurangi level resistin serum pada tikus berhubungan dengan adipositas

menurun dan meningkatkan sensitivitas insulin. Rajala et al. menunjukkan bahwa

tingkat sirkulasi resistin secara signifikan meningkat dan berhubungan positif

dengan meningkatnya kadar insulin, glukosa dan lipid pada Lepob / ob tikus.

Penelitian ini juga menyoroti interaksi potensial antara resistin dan leptin, dengan

leptin yang menekan resistin mRNA dan level protein, seiring dengan penurunan

glukosa dan insulin. Selain itu, Asensio et al. menyoroti bahwa pemberian leptin

di ob / ob tikus meningkatkan sensitivitas insulin, yang berafiliasi dengan

penurunan ekspresi gen resistin. Secara kolektif, studi ini menunjukkan leptin

diduga berefek pada resistensi insulin dengan efek ameliorasi melalui kontra

interaksi regulasi dan mekanisme yang berpotensi mensupresi resistin.

Sebaliknya, Lee et al, melaporkan bahwa tidak satupun baik regulasi

transkripsional resistin atau level sirkulasi resistin berkorelasi dengan insulin

serum atau level glukosa. Penelitian selanjutnya telah menunjukkan ekspresi

resistin baik ditekan atau berubah pada hewan model dengan resistensi insulin.

Selain itu, meskipun level mRNA resistin meningkat pada tikus dengan resisten

insulin, tidak ada perubahan jelas pada sensitivitas insulin yang diamati (Qi et al,

2006).

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

4/12

Dalam mengevaluasi resistin dan hubungannya dengan sensitivitas

insulin pada manusia, beberapa studi telah mengidentifikasi korelasi positif

antara level resistin dan resistensi insulin in vivo dan in vitro. Selain itu, level

resistin serum ditingkatkan oleh approx. 20% pada subyek DMT2, temuan

tersebut telah kembali ditegaskan oleh Fujinami et al.. Sebaliknya, penelitian lain

telah melaporkan tidak ada hubungan antara tingkat resistin serum dan penanda

resistensi insulin pada pasien DMT2 atau pasien dengan resistensi insulin.

Selain itu, level resistin serum dan plasma mungkin dikurangi atau ditingkatkan

pada pasien DMT2 dengan tidak ada korelasi yang signifikan dengan HOMA-IR

(homoeostasis model assessment for insulin resistance), lingkar pinggang, BMI

atau kolesterol total. Akibatnya, studi ini menunjukkan resistin diduga tidak

memainkan peran penting terhadap endokrin resistensi insulin atau energi

homoeostasis pada manusia. Namun demikian, cara parakrin atau autokrin dari

resistin dalam mempengaruhi metabolisme tidak dapat dikesampingkan

(Kusminski et al, 2005).

Efek Resistin pada Homoeostasis Glukosa

Pada penelitian dilaporkan bahwa tikus transgenik overexpressingresistin

menunjukkan gangguan insulin yang memediasi transportasi glukosa. Perubahan

metabolisme glukosa tampaknya terjadi tanpa mempengaruhi sinyal reseptor

insulin, oleh karena itu aktivitasnya dengan mengurangi aktivitas intrinsik

transporter glukosa permukaan sel. Lazar et al menunjukkan resistin

menginduksi ekspresi SOCS (penekan sinyal sitokin) - 3, yang diketahui inhibitor

dari sinyal insulin. Selain itu, hilangnya fungsi SOCS ditunjukkan untuk

menggangu resistin dari aksi insulin antagonis dalam adiposit. Hal ini

menunjukkan bahwa aksi insulin independen terhadap resistin pada adiposit

sebagian dapat dimediasi oleh SOCS-3, yang bisa berdampak pada

homoeostasis glukosa normal (Steppan et al, 2005).

Rajala et al. telah menunjukkan bahwa pemberian baik resistin atau

RELM- ke tikus menurunkan sensitivitas insulin, terutama di lokasi liver.

Memburuknya homoeostasis glukosa terbukti sepenuhnya disebabkan oleh

terganggunya insulin yang memediasi supresi glukoneogenesis hepatic,

dibandingkan resistensi insulin perifer. Studi ini menunjukkan bahwa lemak dan

gutyang menurunkan resistin dan RELM- memiliki efek jelas dan cepat dalam

merangsang tingkat produksi glukosa hepatik, sebagai kebalikan dari

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

5/12

peningkatan penyerapan glukosa atau mempengaruhi sensitivitas insulin perifer.

Dalam hal ini, sekresi RELM- ke dalam sirkulasi vena portal muncul untuk

menghubungkan epitel intestinal ke liver, meningkatkan perubahan dalam

metabolisme liver sebagai akibatnya (Rajala et al, 2004). Selanjutnya, hal ini

mendukung gagasan adanya mekanisme umpan balik antara jaringan adiposa

dan insulin dengan target organ, seperti liver. Temuan ini telah diperkuat oleh

penelitian yang menunjukkan bahwa ablasi dari gen resistin pada tikus

menurunkan kadar glukosa puasa melalui pengurangan produksi glukosa hepatik

tanpa secara signifikan mengubah glukosa disposal seluruh tubuh. Studi ini

menunjukkan peningkatan glukosa homoeostasis sebagian dimediasi melalui

peningkatan aktivasi AMPK hepatik (AMP-activated protein kinase) dengan

pengurangan ekspresi gen dari gluconeogenic enzymes G6Pase (glukosa 6-

fosfatase) dan PEPCK (carboxykinase phosphoenolypyruvate). Sebaliknya,

penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian resistin dalam liver KO tikus

meningkatkan produksi dengan peningkatan kadar glukosa oleh approx 25%.

Rangwala et al. mencatat bahwa tikus dengan hiperresistinaemia kronis

menunjukkan level glukosa darah yang tinggi dan gangguan toleransi glukosa,

hal ini terkait dengan produksi glukosa hepatik meningkat, sebagian karena

peningkatan ekspresi hati terhadap enzim gluconeogenic. Meskipun demikian,

perubahan normal homoeostasis glukosa kronis yang disebabkan oleh

hiperresistinaemia memerlukan tindakan yang lebih untuk melawan regulasi efek

ini (Kusminski et al, 2005).

Dalam konteks pada manusia, studi awal menunjukkan temuan yang

bertentangan untuk korelasi antara resistin dan glukosa disposal, dengan studi

terbaru masih menyediakan hasil inkonsisten. Studi di Pima India telah

melap