Resistin Dan DM Tipe 2

  • View
    215

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Resistin Dan DM Tipe 2

  • 7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

    1/12

    RESISTIN

    Obesity-associated intrinsic mediators of insulin resistance

    Resistin merupakan adiposit putatif yang diturunkan dari sinyal

    polipeptida, awalnya diidentifikasi oleh tiga kelompok independen menggunakan

    berbagai teknik. Awal penelitian menunjukkan bahwa peningkatan level resistin

    terjadi pada hewan model dengan obesitas dan resistensi insulin dan level

    menurun dengan sensitizer insulin, RSG (rosiglitazone), namun

    immunoneutralization dari resistin menurunkan hiperglikemia dan meningkatkan

    sensitivitas insulin (Steppan et al, 2001). Observasi tidak hanya membawa

    resistin menuju perhatian banyak penelitian ilmiah, tetapi ditandai sebagai

    etiologi potensial hubungan antara obesitas dan diabetes, dengan peran

    fungsional yang jelas sebagai faktor patogenik berkontribusi terhadap resistensi

    insulin. Selain itu, hal ini menunjukkan kemungkinan dari mekanistik aksi dari

    TZDs (thiozolidinediones) dan aplikasi terapinya.

    Resistin merupakan anggota dari kelas sistein yang kaya akan protein

    kolektif. Resistin terlibat dalam patogenesis obesitas yang memediasi resistensi

    insulin dan DMT2 (diabetes mellitus Tipe II), setidaknya pada hewan model.

  • 7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

    2/12

    Selain itu, resistin juga merupakan sitokin pro-inflamasi. Secara bersama-sama,

    resistin, seperti adipocytokine lain, diduga memiliki peran ganda dalam

    memberikan kontribusi terhadap risiko penyakit.

    Representasi Pita Diagram dari resistin (A) struktur monomer resistin,

    sedangkan (B) menunjukkan bentuk hexameric yang terdiri dari dari dua

    disulfida-linked trimer. (C) Rentan terkena interchain disulfida linkage yang hadir

    pada bentuk hexameric dari resistin.

    Resistin diidentifikasi pada tahun 2001 sebagai adiposit-protein yang

    disekresikan spesifik dengan level ekspresi menurun oleh obat anti-diabetes

    yang menargetkan reseptor nucleus Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

    (PPAR) (Steppan et al. 2001). Serum resistin meningkat pada tikus dengan

    obesitas, dan ekspresi efek yang berkelanjutan dari resistin menghasilkan insulin

    resistensi (Qi et al. 2006). Sebaliknya, tikus yang kekurangan resistin

    meningkatkan homeostasis glukosa. Efek ini dimediasi setidaknya sebagian

    melalui peningkatan aktivitas AMPK dan penurunan ekspresi enzim

    gluconeogenic pada liver. Selain itu, resistin telah terbukti menginduksi ekspresi

    dari suppressor Sitokin Signaling-3 (SOCS-3), yang dikenal sebagai regulator

    negatif dari sinyal insulin, baik in vitro maupun in vivo (Steppan et al. 2005).

    Resistin pada tikus secara eksklusif diekspresikan oleh jaringan adiposa putih,

  • 7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

    3/12

    resistin manusia terutama diekspresikan pada sirkulasi sel mononuklear.

    Beberapa studi menunjukkan peningkatan ekspresi level resistin dan serum

    dalam kaitannya dengan obesitas dan resistensi. Namun, penelitian lain gagal

    untuk menunjukkan hubungannya. Menariknya, studi terbaru pada manusia

    menunjukkan hubungan konsisten antara resistin dan inflamasi (Qatanani dan

    lazar, 2007).

    RESISTIN, RESISTENSI INSULIN DAN DMT2

    Saat ini dipastikan bahwa obesitas sentral merupakan faktor yang

    berkonstribusi pada patogenesis resistensi insulin dan pada akhirnya mengarah

    ke DMT2. Meskipun jelas bahwa inkonsistensi data tetap ada, untuk peran

    resistin pada obesitas, semakin banyak bukti yang menunjukkan peran resistin

    dalam etiologi resistensi insulin dan DMT2.

    Regulasi Resistin pada Model Resistensi Insulin dan Intoleransi Glukosa

    Studi awal pada hewan pengerat menunjukkan bahwa dengan

    mengurangi level resistin serum pada tikus berhubungan dengan adipositas

    menurun dan meningkatkan sensitivitas insulin. Rajala et al. menunjukkan bahwa

    tingkat sirkulasi resistin secara signifikan meningkat dan berhubungan positif

    dengan meningkatnya kadar insulin, glukosa dan lipid pada Lepob / ob tikus.

    Penelitian ini juga menyoroti interaksi potensial antara resistin dan leptin, dengan

    leptin yang menekan resistin mRNA dan level protein, seiring dengan penurunan

    glukosa dan insulin. Selain itu, Asensio et al. menyoroti bahwa pemberian leptin

    di ob / ob tikus meningkatkan sensitivitas insulin, yang berafiliasi dengan

    penurunan ekspresi gen resistin. Secara kolektif, studi ini menunjukkan leptin

    diduga berefek pada resistensi insulin dengan efek ameliorasi melalui kontra

    interaksi regulasi dan mekanisme yang berpotensi mensupresi resistin.

    Sebaliknya, Lee et al, melaporkan bahwa tidak satupun baik regulasi

    transkripsional resistin atau level sirkulasi resistin berkorelasi dengan insulin

    serum atau level glukosa. Penelitian selanjutnya telah menunjukkan ekspresi

    resistin baik ditekan atau berubah pada hewan model dengan resistensi insulin.

    Selain itu, meskipun level mRNA resistin meningkat pada tikus dengan resisten

    insulin, tidak ada perubahan jelas pada sensitivitas insulin yang diamati (Qi et al,

    2006).

  • 7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

    4/12

    Dalam mengevaluasi resistin dan hubungannya dengan sensitivitas

    insulin pada manusia, beberapa studi telah mengidentifikasi korelasi positif

    antara level resistin dan resistensi insulin in vivo dan in vitro. Selain itu, level

    resistin serum ditingkatkan oleh approx. 20% pada subyek DMT2, temuan

    tersebut telah kembali ditegaskan oleh Fujinami et al.. Sebaliknya, penelitian lain

    telah melaporkan tidak ada hubungan antara tingkat resistin serum dan penanda

    resistensi insulin pada pasien DMT2 atau pasien dengan resistensi insulin.

    Selain itu, level resistin serum dan plasma mungkin dikurangi atau ditingkatkan

    pada pasien DMT2 dengan tidak ada korelasi yang signifikan dengan HOMA-IR

    (homoeostasis model assessment for insulin resistance), lingkar pinggang, BMI

    atau kolesterol total. Akibatnya, studi ini menunjukkan resistin diduga tidak

    memainkan peran penting terhadap endokrin resistensi insulin atau energi

    homoeostasis pada manusia. Namun demikian, cara parakrin atau autokrin dari

    resistin dalam mempengaruhi metabolisme tidak dapat dikesampingkan

    (Kusminski et al, 2005).

    Efek Resistin pada Homoeostasis Glukosa

    Pada penelitian dilaporkan bahwa tikus transgenik overexpressingresistin

    menunjukkan gangguan insulin yang memediasi transportasi glukosa. Perubahan

    metabolisme glukosa tampaknya terjadi tanpa mempengaruhi sinyal reseptor

    insulin, oleh karena itu aktivitasnya dengan mengurangi aktivitas intrinsik

    transporter glukosa permukaan sel. Lazar et al menunjukkan resistin

    menginduksi ekspresi SOCS (penekan sinyal sitokin) - 3, yang diketahui inhibitor

    dari sinyal insulin. Selain itu, hilangnya fungsi SOCS ditunjukkan untuk

    menggangu resistin dari aksi insulin antagonis dalam adiposit. Hal ini

    menunjukkan bahwa aksi insulin independen terhadap resistin pada adiposit

    sebagian dapat dimediasi oleh SOCS-3, yang bisa berdampak pada

    homoeostasis glukosa normal (Steppan et al, 2005).

    Rajala et al. telah menunjukkan bahwa pemberian baik resistin atau

    RELM- ke tikus menurunkan sensitivitas insulin, terutama di lokasi liver.

    Memburuknya homoeostasis glukosa terbukti sepenuhnya disebabkan oleh

    terganggunya insulin yang memediasi supresi glukoneogenesis hepatic,

    dibandingkan resistensi insulin perifer. Studi ini menunjukkan bahwa lemak dan

    gutyang menurunkan resistin dan RELM- memiliki efek jelas dan cepat dalam

    merangsang tingkat produksi glukosa hepatik, sebagai kebalikan dari

  • 7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

    5/12

    peningkatan penyerapan glukosa atau mempengaruhi sensitivitas insulin perifer.

    Dalam hal ini, sekresi RELM- ke dalam sirkulasi vena portal muncul untuk

    menghubungkan epitel intestinal ke liver, meningkatkan perubahan dalam

    metabolisme liver sebagai akibatnya (Rajala et al, 2004). Selanjutnya, hal ini

    mendukung gagasan adanya mekanisme umpan balik antara jaringan adiposa

    dan insulin dengan target organ, seperti liver. Temuan ini telah diperkuat oleh

    penelitian yang menunjukkan bahwa ablasi dari gen resistin pada tikus

    menurunkan kadar glukosa puasa melalui pengurangan produksi glukosa hepatik

    tanpa secara signifikan mengubah glukosa disposal seluruh tubuh. Studi ini

    menunjukkan peningkatan glukosa homoeostasis sebagian dimediasi melalui

    peningkatan aktivasi AMPK hepatik (AMP-activated protein kinase) dengan

    pengurangan ekspresi gen dari gluconeogenic enzymes G6Pase (glukosa 6-

    fosfatase) dan PEPCK (carboxykinase phosphoenolypyruvate). Sebaliknya,

    penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian resistin dalam liver KO tikus

    meningkatkan produksi dengan peningkatan kadar glukosa oleh approx 25%.

    Rangwala et al. mencatat bahwa tikus dengan hiperresistinaemia kronis

    menunjukkan level glukosa darah yang tinggi dan gangguan toleransi glukosa,

    hal ini terkait dengan produksi glukosa hepatik meningkat, sebagian karena

    peningkatan ekspresi hati terhadap enzim gluconeogenic. Meskipun demikian,

    perubahan normal homoeostasis glukosa kronis yang disebabkan oleh

    hiperresistinaemia memerlukan tindakan yang lebih untuk melawan regulasi efek

    ini (Kusminski et al, 2005).

    Dalam konteks pada manusia, studi awal menunjukkan temuan yang

    bertentangan untuk korelasi antara resistin dan glukosa disposal, dengan studi

    terbaru masih menyediakan hasil inkonsisten. Studi di Pima India telah

    melap