Resistin Dan DM Tipe 2

7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2

1/12

RESISTIN

Obesity-associated intrinsic mediators of insulin resistance

Resistin merupakan adiposit putatif yang diturunkan dari sinyal

polipeptida, awalnya diidentifikasi oleh tiga kelompok independen menggunakan

berbagai teknik. Awal penelitian menunjukkan bahwa peningkatan level resistin

terjadi pada hewan model dengan obesitas dan resistensi insulin dan level

menurun dengan sensitizer insulin, RSG (rosiglitazone), namun

immunoneutralization dari resistin menurunkan hiperglikemia dan meningkatkan

sensitivitas insulin (Steppan et al, 2001). Observasi tidak hanya membawa

resistin menuju perhatian banyak penelitian ilmiah, tetapi ditandai sebagai

etiologi potensial hubungan antara obesitas dan diabetes, dengan peran

fungsional yang jelas sebagai faktor patogenik berkontribusi terhadap resistensi

insulin. Selain itu, hal ini menunjukkan kemungkinan dari mekanistik aksi dari

TZDs (thiozolidinediones) dan aplikasi terapinya.

Resistin merupakan anggota dari kelas sistein yang kaya akan protein

kolektif. Resistin terlibat dalam patogenesis obesitas yang memediasi resistensi

insulin dan DMT2 (diabetes mellitus Tipe II), setidaknya pada hewan model.


2/12

Selain itu, resistin juga merupakan sitokin pro-inflamasi. Secara bersama-sama,

resistin, seperti adipocytokine lain, diduga memiliki peran ganda dalam

memberikan kontribusi terhadap risiko penyakit.

Representasi Pita Diagram dari resistin (A) struktur monomer resistin,

sedangkan (B) menunjukkan bentuk hexameric yang terdiri dari dari dua

disulfida-linked trimer. (C) Rentan terkena interchain disulfida linkage yang hadir

pada bentuk hexameric dari resistin.

Resistin diidentifikasi pada tahun 2001 sebagai adiposit-protein yang

disekresikan spesifik dengan level ekspresi menurun oleh obat anti-diabetes

yang menargetkan reseptor nucleus Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

(PPAR) (Steppan et al. 2001). Serum resistin meningkat pada tikus dengan

obesitas, dan ekspresi efek yang berkelanjutan dari resistin menghasilkan insulin

resistensi (Qi et al. 2006). Sebaliknya, tikus yang kekurangan resistin

meningkatkan homeostasis glukosa. Efek ini dimediasi setidaknya sebagian

melalui peningkatan aktivitas AMPK dan penurunan ekspresi enzim

gluconeogenic pada liver. Selain itu, resistin telah terbukti menginduksi ekspresi

dari suppressor Sitokin Signaling-3 (SOCS-3), yang dikenal sebagai regulator

negatif dari sinyal insulin, baik in vitro maupun in vivo (Steppan et al. 2005).

Resistin pada tikus secara eksklusif diekspresikan oleh jaringan adiposa putih,


3/12

resistin manusia terutama diekspresikan pada sirkulasi sel mononuklear.

Beberapa studi menunjukkan peningkatan ekspresi level resistin dan serum

dalam kaitannya dengan obesitas dan resistensi. Namun, penelitian lain gagal

untuk menunjukkan hubungannya. Menariknya, studi terbaru pada manusia

menunjukkan hubungan konsisten antara resistin dan inflamasi (Qatanani dan

lazar, 2007).

RESISTIN, RESISTENSI INSULIN DAN DMT2

Saat ini dipastikan bahwa obesitas sentral merupakan faktor yang

berkonstribusi pada patogenesis resistensi insulin dan pada akhirnya mengarah

ke DMT2. Meskipun jelas bahwa inkonsistensi data tetap ada, untuk peran

resistin pada obesitas, semakin banyak bukti yang menunjukkan peran resistin

dalam etiologi resistensi insulin dan DMT2.

Regulasi Resistin pada Model Resistensi Insulin dan Intoleransi Glukosa

Studi awal pada hewan pengerat menunjukkan bahwa dengan

mengurangi level resistin serum pada tikus berhubungan dengan adipositas

menurun dan meningkatkan sensitivitas insulin. Rajala et al. menunjukkan bahwa

tingkat sirkulasi resistin secara signifikan meningkat dan berhubungan positif

dengan meningkatnya kadar insulin, glukosa dan lipid pada Lepob / ob tikus.

Penelitian ini juga menyoroti interaksi potensial antara resistin dan leptin, dengan

leptin yang menekan resistin mRNA dan level protein, seiring dengan penurunan

glukosa dan insulin. Selain itu, Asensio et al. menyoroti bahwa pemberian leptin

di ob / ob tikus meningkatkan sensitivitas insulin, yang berafiliasi dengan

penurunan ekspresi gen resistin. Secara kolektif, studi ini menunjukkan leptin

diduga berefek pada resistensi insulin dengan efek ameliorasi melalui kontra

interaksi regulasi dan mekanisme yang berpotensi mensupresi resistin.

Sebaliknya, Lee et al, melaporkan bahwa tidak satupun baik regulasi

transkripsional resistin atau level sirkulasi resistin berkorelasi dengan insulin

serum atau level glukosa. Penelitian selanjutnya telah menunjukkan ekspresi

resistin baik ditekan atau berubah pada hewan model dengan resistensi insulin.

Selain itu, meskipun level mRNA resistin meningkat pada tikus dengan resisten

insulin, tidak ada perubahan jelas pada sensitivitas insulin yang diamati (Qi et al,

2006).


4/12

Dalam mengevaluasi resistin dan hubungannya dengan sensitivitas

insulin pada manusia, beberapa studi telah mengidentifikasi korelasi positif

antara level resistin dan resistensi insulin in vivo dan in vitro. Selain itu, level

resistin serum ditingkatkan oleh approx. 20% pada subyek DMT2, temuan

tersebut telah kembali ditegaskan oleh Fujinami et al.. Sebaliknya, penelitian lain

telah melaporkan tidak ada hubungan antara tingkat resistin serum dan penanda

resistensi insulin pada pasien DMT2 atau pasien dengan resistensi insulin.

Selain itu, level resistin serum dan plasma mungkin dikurangi atau ditingkatkan

pada pasien DMT2 dengan tidak ada korelasi yang signifikan dengan HOMA-IR

(homoeostasis model assessment for insulin resistance), lingkar pinggang, BMI

atau kolesterol total. Akibatnya, studi ini menunjukkan resistin diduga tidak

memainkan peran penting terhadap endokrin resistensi insulin atau energi

homoeostasis pada manusia. Namun demikian, cara parakrin atau autokrin dari

resistin dalam mempengaruhi metabolisme tidak dapat dikesampingkan

(Kusminski et al, 2005).

Efek Resistin pada Homoeostasis Glukosa

Pada penelitian dilaporkan bahwa tikus transgenik overexpressingresistin

menunjukkan gangguan insulin yang memediasi transportasi glukosa. Perubahan

metabolisme glukosa tampaknya terjadi tanpa mempengaruhi sinyal reseptor

insulin, oleh karena itu aktivitasnya dengan mengurangi aktivitas intrinsik

transporter glukosa permukaan sel. Lazar et al menunjukkan resistin

menginduksi ekspresi SOCS (penekan sinyal sitokin) - 3, yang diketahui inhibitor

dari sinyal insulin. Selain itu, hilangnya fungsi SOCS ditunjukkan untuk

menggangu resistin dari aksi insulin antagonis dalam adiposit. Hal ini

menunjukkan bahwa aksi insulin independen terhadap resistin pada adiposit

sebagian dapat dimediasi oleh SOCS-3, yang bisa berdampak pada

homoeostasis glukosa normal (Steppan et al, 2005).

Rajala et al. telah menunjukkan bahwa pemberian baik resistin atau

RELM- ke tikus menurunkan sensitivitas insulin, terutama di lokasi liver.

Memburuknya homoeostasis glukosa terbukti sepenuhnya disebabkan oleh

terganggunya insulin yang memediasi supresi glukoneogenesis hepatic,

dibandingkan resistensi insulin perifer. Studi ini menunjukkan bahwa lemak dan

gutyang menurunkan resistin dan RELM- memiliki efek jelas dan cepat dalam

merangsang tingkat produksi glukosa hepatik, sebagai kebalikan dari


5/12

peningkatan penyerapan glukosa atau mempengaruhi sensitivitas insulin perifer.

Dalam hal ini, sekresi RELM- ke dalam sirkulasi vena portal muncul untuk

menghubungkan epitel intestinal ke liver, meningkatkan perubahan dalam

metabolisme liver sebagai akibatnya (Rajala et al, 2004). Selanjutnya, hal ini

mendukung gagasan adanya mekanisme umpan balik antara jaringan adiposa

dan insulin dengan target organ, seperti liver. Temuan ini telah diperkuat oleh

penelitian yang menunjukkan bahwa ablasi dari gen resistin pada tikus

menurunkan kadar glukosa puasa melalui pengurangan produksi glukosa hepatik

tanpa secara signifikan mengubah glukosa disposal seluruh tubuh. Studi ini

menunjukkan peningkatan glukosa homoeostasis sebagian dimediasi melalui

peningkatan aktivasi AMPK hepatik (AMP-activated protein kinase) dengan

pengurangan ekspresi gen dari gluconeogenic enzymes G6Pase (glukosa 6-

fosfatase) dan PEPCK (carboxykinase phosphoenolypyruvate). Sebaliknya,

penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian resistin dalam liver KO tikus

meningkatkan produksi dengan peningkatan kadar glukosa oleh approx 25%.

Rangwala et al. mencatat bahwa tikus dengan hiperresistinaemia kronis

menunjukkan level glukosa darah yang tinggi dan gangguan toleransi glukosa,

hal ini terkait dengan produksi glukosa hepatik meningkat, sebagian karena

peningkatan ekspresi hati terhadap enzim gluconeogenic. Meskipun demikian,

perubahan normal homoeostasis glukosa kronis yang disebabkan oleh

hiperresistinaemia memerlukan tindakan yang lebih untuk melawan regulasi efek

ini (Kusminski et al, 2005).

Dalam konteks pada manusia, studi awal menunjukkan temuan yang

bertentangan untuk korelasi antara resistin dan glukosa disposal, dengan studi

terbaru masih menyediakan hasil inkonsisten. Studi di Pima India telah

melaporkan level resistin serum yang tidak terkait dengan glukosa puasa dan

level insulin, meskipun sebanding dengan derajat adipositas. Selain itu, satu

studi mengindikasikan level resistin serum berkorelasi terbalik dengan level

glukosa adiposal, sedangkan yang lain menunjukkan efek sederhana resistin

pada penyerapan glukosa secara in vitro. Secara kolektif, studi resistin

transgenik dan delesi gen di tikus telah memberikan bukti bahwa resistin memiliki

peran fisiologis dominan pada liver dengan berkonstribusi terhadap regulasi

kadar glukosa darah puasa. Akibatnya hal ini memiliki implikasi penting pada

manusia, namun penelitian lebih lanjut mengenai hal ini jelas dibutuhkan

(Kusminski et al, 2005).


6/12

Mekanisme Inflamasi

Resistin merupakan sitokin inflamasi diproduksi di adiposit dan sel-sel

imun yang ekspresinya ditekan oleh TZDs dan upregulasinya oleh proinflamasi

sitokin dan lipopolisakarida yang berasal dari bakteri. Inflamasi kronis sistemik

telah diusulkan memiliki peran penting dalam patogenesis obesitas terkait

resistensi insulin (Xu et al, 2003).

Endocrine, inflammatory, and neuronal pathways link obesity to

insulin resistance.

Data eksperimental, epidemiologi, dan bukti klinis yang dihasilkan selama

dekade terakhir menunjukkan hubungan inflamasi terhadap perkembangan

resistensi insulin dan DMT. Hal ini menunjukkan bahwa biomarker inflamasi,

seperti TNF, IL-6, resistin, dan C-reactive protein (CRP), terdapat dengan

konsentrasi yang meningkat pada individu dengan resistensi insulin dan

obesitas, dan biomarker ini memprediksi perkembangan DMT2. Pengaktifan jalur

inflamasi pada hepatosit cukup menyebabkan baik efek resistensi insulin lokal

maupun sistemik. Selain itu, obesitas ditandai dengan akumulasi makrofag pada

jaringan adiposa putih, yang telah menambah satu dimensi pemahaman kita

tentang perkembangan inflamasi jaringan adiposa pada obesitas. Makrofag

jaringan adiposa (ATM) cenderung untuk berkontribusi pada produksi beberapa

adipokines. Peran penyebab ATM pada obesitas yang terkait resistensi insulin


7/12

didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa penghambatan perekrutan

makrofag pada obesitas penyebab resistensi insulin terlihat pada model hewan

(Lumeng et al. 2007). Beberapa Jalur sinyal dalam kaitannya dengan hubungan

mekanisme endokrin dan inflamasi terhadap resistensi insulin. Kinase yang

penting akan memediasi cross-talkantara sinyal inflamasi dan metabolik seperti

JUN N-terminal kinase1 (JNK1), protein kinase serin / treonin yang diaktifkan

oleh rangsangan inflamasi, termasuk TNF. Pada hewan model genetik dan diet

dengan obesitas, aktivitas JNK1 meningkat dalam jaringan liver, otot, dan

adiposa, dan kehilangan fungsi dalam mencegah resistensi insulin. Modulasi dari

liver JNK1 pada hewan dewasa juga menghasilkan efek sistemik pada

metabolisme glukosa, yang menggaris bawahi pentingnya jalur ini pada liver.

Aktivasi JNK1 menyebabkan serin fosforilasi dari IRS-1 yang mengganggu aksi

insulin. Selain itu, IKK merupakan mediator TNF-menginduksi resistensi insulin.

Aktivasi NF-kB yang disebabkan oleh level ekspresi IKK yang rendah secara

terus menerus pada hepatosit dari model tikus transgenik menyebabkan

resistensi insulin sistemik moderat. Selain itu, penghambatan IKK pada penderita

diabetes manusia dengan dosis tinggi pemberian aspirin juga meningkatkan

insulin signaling. IKK dapat mempengaruhi sinyal insulin baik dengan fosforilasi

langsung IRS-1 pada penghambatan residu serin dan dengan phosphorilasi

inhibitor NF-kB, sehingga mengaktifkan NF-kB, sebagai faktor transkripsi, antara

target lainnya, merangsang produksi mediator inflamasi multiple termasuk TNF

dan IL-6. Hal ini mungkin memicu lingkaran setan respon inflamasi yang tinggi

yang memberi umpan ke dalam regulasi negatif sinyal insulin. Kelas lain dari

mediator inflamasi berkontribusi dengan obesitas yang menginduksi resistensi

insulin merupakan protein SOCS, yang merupakan jalur umpan balik negatif

pada sinyal sitokin. Setidaknya tiga anggota keluarga SOCS (SOCS-1, SOCS-3,

dan SOCS-6) telah terlibat pada sitokin yang memediasi inhibisi insulin signaling,

baik dengan mengganggu IRS-1 dan IRS-2 fosforilasi tirosin atau dengan

menargetkan IRS-1 dan IRS-2 untuk degradasi proteosomal. Menariknya, studi

terbaru melaporkan peningkatan SOCS-3 pada hewan pengerat dengan

obesitas, dan penurunan ekspresi SOCS-3 menghasilkan resistensi pada diet

tinggi lemak menginduksi obesitas dan resistensi insulin. Sebaliknya,

overekspresi SOCS-1 dan SOCS-3 pada hati menyebabkan resistensi. Akhirnya,

studi terbaru telah memberikan petunjuk lebih untuk keterkaitan antara obesitas,

stres, inflamasi, dan resistensi. Shi et al. menunjukkan bahwa Toll-Like Receptor


8/12

4 (TLR4), yang memainkan peran penting dalam imunitas bawaan, diaktifkan

oleh FAs dan tikus dengan delesi TLR4 secara substansial dilindungi dari

kemampuan infus lipid sistemik untuk menginduksi resistensi insulin. Selain itu,

Matsuzawa et al. menunjukkan bahwa ASK1, anggota dari keluarga MAPK

kinase-kinase (MAP3K), khususnya memediasi cabang dari sinyal TLR4 melalui

jalur oksigen reaktif spesies (ROS) dependen. Mengingat kemampuan ASK1

untuk mengaktifkan jalur JNK, temuan ini dapat memberikan tambahan

hubungan antara imunitas bawaan, stres seluler, dan resistensi insulin (Qatanani

dan lazar, 2007).

.

(Kalupahana et al, 2012)

Patogenesis obesitas-terkait resistensi insulin. Insulin menekan produksi

glukosa hepatik, mempromosikan pembuangan glukosa otot skeletal dan

menghambat lipolisis. Inflamasi kronis tingkat rendah yang terjadi di jaringan

adiposa pada obesitas menimbulkan produksi berlebihan dari sitokin pro-

inflamasi. Sitokin ini melemahkan aksi insulin pada jaringan tersebut.


9/12

(Kalupahana et al, 2012)

Mekanisme molekuler resistensi insulin. Insulin berikatan dengan reseptor

insulin yang menginduksi autofosforilasi pada residu tirosin. Hal ini memicu

kaskade sinyal insulin downstream yang pada akhirnya phosphorylates dan

mengaktifkan Akt, yang menghambat glukoneogenesis, mempromosikan

glikogen, protein dan sintesis lipid. Sitokin proinflamasi dan asam lemak jenuh

mengaktifkan intraseluler serin / treonin kinase seperti JNK dan IKK, yang

memfosforilasi residu serin pada IRS menonaktifkannya. SOCS 3 juga

menghambat aktivasi IRS-1, melemahkan sinyal insulin normal.


10/12

Perubahan populasi sel imun pada jaringan adiposa di obesitas. Jaringan

adiposa dengan level rendah mengandung proporsi yang lebih tinggi M2/M1

makrofag. Hal ini juga mengandung sejumlah besar sel T-regulatory. Obesitas

dan hipertrofi adiposit menyebabkan nekrosis adiposit dan peningkatan jumlah

pro-inflamasi makrofag M1. Ada juga penurunan sel T-regulatory, sementara

ada peningkatan sel B, sel T CD4 + helper 1 dan sel T CD8 +. Perubahan

populasi sel imun menimbulkan sekresi sitokin pro inflamasi dari jaringan adiposa

dan inflamasi sistemik yang menginduksi peningkatan resistensi insulin.


11/12

Referensi

Asensio, C., Cettour-Rose, P., Theander-Carrillo, C., Rohner-Jeanrenaud, F. and

Muzzin, P. 2004. Changes in glycemia by leptin administration or

high-fat feeding in rodent models of obesity/type 2 diabetes suggest a

link between resistin expression and control of glucose homeostasis.

Endocrinology 145, 220613

Kalupahana, Nishan S. , Moustaid, Naima , Claycombe, Kate J. 2012. Immunity

as a link between obesity and insulin resistance. Nutritional

Immunology, Molecular Aspects of Medicine, 33: 2634

Kusminski, Christine M., Mcternan, Philip G. and Kumar, Sudhesh. 2005. Role of

resistin in obesity, insulin resistance and Type II diabetes. Clinical

Science 109, 24356

Lumeng, C.N., Bodzin, J.L., and Saltiel, A.R. 2007. Obesity induces a phenotypic

switch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin. Invest. 117:

17584.

Qatanani, Mohammed and Lazar, Mitchell A.. 2007. Mechanisms of obesity-

associated insulin resistance: many choices on the menu. Genes Dev.

2007 21: 1443-55

Qi, Y., Nie, Z., Lee, Y.S., Singhal, N.S., Scherer, P.E., Lazar, M.A., and Ahima,

R.S. 2006. Loss of resistin improves glucose homeostasis in leptin

deficiency. Diabetes 55: 3083 90.

Rajala, M. W., Qi, Y., Patel, H. R. et al. 2004 . Regulation of resistin expression

and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes 53,

16719

Steppan, C. M., Bailey, S. T., Bhat, S. et al. 2001. The hormone resistin links

obesity to diabetes. Nature (London) 409, 30712

Steppan, C. M., Wang, J., Whiteman, E. L., Birnbaum, M. J. and Lazar, M. A.

2005.Activation of SOCS-3 by resistin. Mol. Cell. Biol. 25, 156975

Steppan, C.M., Wang, J., Whiteman, E.L., Birnbaum, M.J., and Lazar, M.A. 2005.

Activation of SOCS-3 by resistin. Mol. Cell. Biol. 25: 15691575.

Xu, H., Barnes, G.T., Yang, Q., Tan, G., Yang, D., Chou, C.J., Sole, J., Nichols,

A., Ross, J.S., Tartaglia, L.A., et al. 2003. Chronic inflammation in fat

plays a crucial role in the development of obesity-related insulin

resistance. J. Clin. Invest. 112: 182130.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550


12/12

Role of Resistin in InsulinResistance and Type II Diabetes

Untuk Memenuhi Tugas Makalah Patobiologi dengan Topik Insulin

Resistance dengan Dosen Pengampu Dr. dr. Tiny Rasyad, Sp.PK (K)

Oleh

Akhiyan Hadi S.

116070117011019

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

2013

Documents

Resistin Dan DM Tipe 2