TRATAMIENTO IHAG

• Medidas generales

• Tratamientos específicos (si procede)

• Tratamiento de las complicaciones

extrahepáticas

• Medidas de soporte hepático

artificial/bioartificial

• Trasplante hepático

IHAG.- MEDIDAS GENERALES

• Ingreso en una unidad para pacientes que requieran vigilancia

estricta

• Medidas terapéuticas inmediatas y únicas (STOP ANY DRUG!!):

– Aporte de glucosa hipertónica e.v.

– NAC si encefalopatía grado I-II

– Tratamiento encefalopatía estándar (no enemas). No estudios que

demuestren su eficacia

• Traslado urgente a un centro que disponga de trasplante hepático

• Cómo debe realizarse el traslado?

– Vehículo medicalizado

– Mantener glucosa hipertónica e.v. (y NAC si procede)

Por qué es tan importante enviar al paciente a un

centro de trasplante hepático?

Existen medios para establecer el diagnóstico

etiológico

Permite la aplicación de tratamientos específicos

dirigidos al hígado

Permite evaluar e iniciar un posible TOH

Benhamou: En la IHAG, el hígado falla antes

de que aparezca la encefalopatía.

Wendon: Debe considerarse la encefalopatía

como un síntoma tardio de la IHAG.

Intravenous NAC Improves Spontaneous Survival

in Early Stage Non-Acetaminophen ALF

AASLD 2007

0

25

50

75

100 Supervivencia Espontánea

(sin trasplante)

Supervivencia

Global

Serie Global n=173

Serie Global n=173

EH I-II n=114

EH III-IV n=59

70% 66%

40% 27% 52% 30% 9% 22%

p=0.02 NS NS

NS

%

Controles

NAC

CRITERIA FOR IMMEDIATE TRANSFER TO A LIVER UNIT

WITH OLT FACILITIES IN PATIENTS WIH ACUTE LIVER

DISEASE (NON-P) AND COAGULOPATHY WITHOUT HE

PT 30-50 % - Children < 15 years

- Adults > 40 years and unfavorable etiology

- Fever > 38 ºC or uncommon etiology

- Postoperative

- Pregnancy

- ALD superimposed on chronic liver disease

- Comorbidities: diabetes mellitus, HIV infection,

previous cured cancer, malaria, severe ARF

- Hyperbilurrubinemia > 250 umol/L

PT < 30 % - Any patient (especially if age > 40 years or

unfavorable etiology)

Bernuau et al, J Hepatol, 2009

IHAG.- MEDIDAS GENERALES

• Monitorización: dependiendo de estado del paciente (ECG, T. Art no invasiva, Saturación O2, diuresis...).

• Instrumentalización: id. (catéter central, catéter arterial, sonda vesical, sonda gástrica, catéter a. Pulmonar,..)

• Dieta: oral si encefalopatía I-II, enteral/parenteral si encefalopatía más profunda.

• Profilaxis sangrado por LAMG estándar

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG

Parar cualquier fármaco !!! N-acetilcisteína (sobredosis de paracetamol)

Provocar el parto (esteatosis aguda del embarazo)

Corticoides (hepatitis autoinmune)

Antídotos en la intoxicación por Amanita Phalloides

Aciclovir si se sospecha infección por herpes virus

Antivirales orales en la reactivación de una infección

crónica por VHB (e incluso en la primoinfección)

D-penicilamina y recambio plasmático en la enfermedad

de Wilson

¡¡¡PRECOCIDAD FUNDAMENTAL !!!

Conseguir la estabilidad hemodinámica en el shock (como

causa de IHAG).

QTA en caso de infiltración neoplásica masiva.

TIPS precoz en el síndrome de Budd-Chiari agudo.

TIPS Restauración del

drenaje hepático

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG

Wilson’s disease with severe hepatic

insufficiency: beneficial effectes of EARLY

administration od D-penicillamine

• 17 casos analizados en París (1969-1999)

• Hasta 1979 no tratamiento con penicilamina; no

EH al ingreso. Todos exitus por IHAG

• Los 13 restantes:

– 2 ingresaron con EH y fueron trasplantados

– 11 sin EH. Todos recibieron D-penicilamina

• 10/11 sobrevieron sin trasplante, con una

hepatopatía compensada sin signos de insuf.

hepática

These results suggest the importance of early diagnosis of this form

of WD, and favour EARLY admnistration of D-Penicillamine which

could avoid the need for transplantation in most cases

Durand et al, Gut 2001

CORTICOSTEROIDES EN LA IHAG

POR HEPATITIS AUTOINMUNE?

• 16 pacientes, edad 36.6 años, 14 mujeres

• AH tipo I = 13, tipo II= 3

• En 12 corticoterapia (en 4 no se inició por curso muy rápido)

• Trasplante urgente en 13 (10 tratados con esteroides). En los no trasplantados que recibieron corticosteroides mejoría en uno.

• COMPLICACIONES SÉPTICAS GRAVES: 2 sepsis por gram -, aspegilosis en 1

• Mortalidad: no diferente entre tratados y no tratados( 9/13 vs. 3/4)

‘Corticoid therapy is of litle benefit in severe and fulminant forms of

AIH; it may favor septic complications and should not delay LT’

Ichai et al, Liver Transpl 2007

LAMIVUDINA EN LA IHAG POR VHB.

ESTUDIO JAPONÉS

• Estudio retrospectivo

• 33 casos con IHAG,

no trasplantados

• Lamivudina (LAM) en

10 casos.

• Supervivencia 70 %

(LAM) vs 26 % (cont.)

• Muerte relacionada

con edad > 45 a, SIRS

y no LAM

Miyake et al, Inter Med 2008

LAMIVUDINA EN LA IHAG POR VHB.

ESTUDIO EUROPEO

• Estudio multicéntrico

• 17 casos con ‘severe acute’ or FHF

• Lamivudina 100-150 mg/dia

• Comparación con controles históricos

• 14/17 (82.4 %) sobrevivieron sin trasplante (20 % en controles)

Tillmann HL et al, J Viral Hepatitis 2006

MANAGEMENT OF SEVERE ACUTE

TO FULMINANT HEPATITIS B: TO TREAT

OR NOT TO TREAT OR WHEN TO TREAT?

Tillmann HL et al, Liver Int, 2012

..... Thus, in the absence of solid evidence based data,

the hepatologists could treat their patients with severe

acute hepatitis B with lamivudine or the most potent

antivirals entecavir or tenofovir

COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA IHAG

Insuficiencia renal aguda

Insuficiencia circulatoria

Alteraciones metabólicas

Coagulopatía

SIRS / Sepsis (bacteriana y/o

fúngica)

Hipertensión intracraneana

IHAG. INSUFICIENCIA RENAL

• Renal failure is a prevalent complication in ALF and is associated with poor prognosis.

• Diagnosis is established on the basis of serum creatinine levels.

• CCVHDF as the main treatment.

• Potential role of IV terlipresin (infusion) to improve systemic hemodynamics.

SIRS / SEPSIS EN LA IHAG

SIRS ± infección mal pronóstico (Rolando, Vaquero). Se

relaciona con la inmunoparesia (por desequilibrio de

citoquinas pro y anti-inflamatorias), y otros mecanismos.

Los microorganismos responsables suelen ser:

• de 0 a 4 días: Gram positivos

• 1ª semana: Gram negativos

• > 2ª semana: Hongos

Estrategias de prevención:

• 1º: Buscar la colonización por patógenos resistentes

• 2º: Revisar todos los cultivos previos

• 3º: Decontaminación intestinal?

• 4º: Iniciar profilaxis antibiótica ± tratamiento específico

Fracaso circulatorio:

• Circulación hiperdinámica por vasodilatación

• Etiología multifactorial : ON? Insuficiencia suprarenal?

• Tratamiento: fármacos vasoactivos, hidrocortisona, NAC?

Alteraciones metabólicas:

• Control estricto de la glucemia (no sueros hipotónicos)

• Nutrir al paciente

• Corregir sodio, fosfato, magnesio, potasio

Coagulopatía:

• La corrección de las anomalías debe RESTRINGIRSE

a pacientes con hemorragia masiva o maniobras invasivas.

• Evitar tratamientos innecesarios (riesgo de hipervolemia,

CID o errores en la decisión del trasplante)

Indometacina ?

EDEMA CEREBRAL EN LA IHAG

Presión osmótica Presión hidrostática

Permeabilidad

Barrera HE

NAC i.v.?? Evitar hiperglicemia, hiponatremia, fiebre Reducir la amoniemia

Terapia hiperosmolar Fenitoína??

Cabezal incorporado 30º Sedación / Analgesia Normotensión

Hipotermia moderada Hiperventilación

OBJETIVOS: PIC<20 mmHg; PPC50 mmHg; SaO2>95%

Complicaciones: Hemorragias en 10% de los casos (6/58). 5/6 con

sensores subdurales o intraparenquimatosos.

Sin sensor de PIC Con sensor de PIC

Supervivencia post TOH Maniobras terapéuticas

MONITORIZACIÓN DE LA PIC Eficacia y complicaciones

Vaquero, Liver Transpl 2005

Efectos de la hipotermia

moderada (32ºC) sobre la PIC

en pacientes con hipertensión

intracraneal no controlada

Mecanismos de actuación de la hipotermia sobre la HI

Vaquero, J Hepatol 2007 Vaquero, J Hepatol 2007 Vaquero, J Hepatol 2007

Jalan, Gastroenterology 2004

Sistemas detoxificación

Hemodiálisis

Hemofiltración

Plasmaféresis

Perfusión resinas

Perfusión carbón

Diálisis con albúmina

Sistemas de soporte

bioartificial

Soporte hepático extracorpóreo

BARCELONA

CLÍNIC

Larsen et al, Curr Op Crit Care 2011

RECAMBIO PLASMÁTICO DE ALTO VOLUMEN EN LA IHAG

circuito sanguíneo circuito albúmina diálisis

MARS

módulo

Columnas adsorción

Dializador

bajo flujo

bomba albúmina

Bomba sangre Dializado

con bicarbonato

Sistema MARS

BARCELONA

CLÍNIC

Diálisis con Albúmina en la IHAG

(Hepatitis Fulminante)

• Existen numerosos estudios no controlados realizados

en pacientes con IHAG que muestran que el

tratamiento con MARS®:

Mejoría de la encefalopatía hepática

Aumento de la presión arterial media

Reducción del edema cerebral y de la hipertensión endocraneana

Aumento de la perfusión sanguínea cerebral

Reducción de ciertas citoquinas que aumentan en la IHAG:

TNF-alfa, Interleukina 6, interleukina ß

• Mejoría de la supervivencia en casos de IHAG por Amanita Phalloides o por otros tóxicos

Schmidt LE et al, Scand J Gastroenterol. 2004;39(10):974-80.

Schmidt LE et al, Liver Transpl 2003;9(3):290-7.

Abraham RB etal, Transplant Proc 2001;33(6):2897-9.

Schmidt LE et al, Liver Transpl 2001 ;7(8):709-12.

Auth MKet al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(1):54-9.

Awad SS et a l, ASAI O J 1999;45(1):47-9.

Diálisis con Albúmina en la IHAG.

Experiencia finlandesa

• 113 casos tratados (2001-2007). Comparados con serie histórica (47 pacientes, 1995-2001)

• Supervivencia con Tx: 94 % vs. 77 % (p= 0.06)

• Supervivencia sin Tx: 66 % vs. 40 % (p= 0.03)

• Claras diferencias según etiología: 36 % pacientes de etiología desconocida del grupo MARS requirieron Tx urgente, en contraste con el 100 % del grupo control

• El tratamiento con MARS posibilita ganar tiempo extra de espera para el Tx urgente

Kantola et al, Tranpl. Int. 2008

Koivusalo et al. Ther. Apher. Dial. 2009

MARS in Hyperacute ALF

SVRI MAP

Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:290-297

Hypothermia MARS

-200

0

200

400

600

0 1 2 3 4 5 6 7

Time in hours

SV

RI ch

an

ge in

dyn

s/c

mE

5/m

E2

p = 0.004

p < 0.0001

-5

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5 6 7

Time in hours

MA

P c

han

ge in

mm

Hg

p < 0.0001

N.S.

Cardiac index Heart rate

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0 1 2 3 4 5 6 7

Time in hours

CI ch

an

ge in

L/m

in/m

E2

p = 0.0007

p = 0.03

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0 1 2 3 4 5 6 7

Time in hours

Heart

rate

ch

an

ge in

beats

/min

p < 0.0001

N.S.

Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:290-297

Hypothermia MARS

MARS in Hyperacute ALF

Results of CoPrimary endpoint

Transplant free survival / Etiology (ITT analysis)

85.0%

68.5%

Non Paracetamol Paracetamol

Saliba 2008

Predictive factors of survival free of

transplantation Results of the multivariate analysis

RR IC95 p

MELD score < 40 7.6 2.2 - 26.2 0.001

Treatment with

MARS® ≥ 3 sessions 6.3 1.4 - 27.4 0.01

Fibrinogen

(normal or high) 3.2 1.3 - 8.2 0.01

Saliba 2009

MARS EN LA IHAG. EXPERIENCIAS RECIENTES

• El 38 % de pacientes con indicación de trasplante urgente tratados con MARS se recuperaron sin trasplante (información Dra. Laura Cisneros, Monterrey, México) (t. espera medio: 7 d)

• Experiencia en París (Saliba et al, AASLD 2013) – 72 pacientes con indicación de trasplante

– 64 % tratados con MARS

– Trasplante realizado en sólo el 44 %

– Supervivencia con trasplante 87.5 %, sin trasplante 70 %

– Factor predictivo de trasplante: lactato sérico más elevado

– Con MARS descendieron significativamente los niveles de amonio y bilirrubina. Aumentó el Factor V. Plaquetopenia, único efecrto secundario.

– Tiempo de espera hasta disponer del nuevo órgano: 1.42 días

-High lactates level at admission was the main predictive factor of severity of

ALF and the need for LT.

-Optimal medical management combining MARS® treatment reduced the

need for LT with an optimal survival.

Meta-analysis in acute liver

failure

ELS: Extracorporeal Liver Support

SMT: Standard Medical Treatment

Stutchfield B et al, British Journal of Surgery, 2011

Característica n=10

Sexo (H/M)Sexo (H/M) 9/1

Edad (aEdad (añños) (mediana y os) (mediana y

llíímites)mites)

54 (32-66)

EtiologEtiologíía:a:

•• VHBVHB

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• DisfunciDisfuncióón primaria n primaria

postTOHpostTOH

•• PostPost--hepatectomhepatectomííaa

2

2

2

1

3

Contraindicaciones al TOH*:Contraindicaciones al TOH*:

•• Enfermedades Enfermedades

concomitantesconcomitantes

•• Necrosis tubular agudaNecrosis tubular aguda

•• Infecciones activasInfecciones activas

5

2

3

Característica n=10

Sexo (H/M)Sexo (H/M) 9/1

Edad (aEdad (añños) (mediana y os) (mediana y

llíímites)mites)

54 (32-66)

EtiologEtiologíía:a:

•• VHBVHB

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• DisfunciDisfuncióón primaria n primaria

postTOHpostTOH

•• PostPost--hepatectomhepatectomííaa

2

2

2

1

3

Contraindicaciones al TOH*:Contraindicaciones al TOH*:

•• Enfermedades Enfermedades

concomitantesconcomitantes

•• Necrosis tubular agudaNecrosis tubular aguda

•• Infecciones activasInfecciones activas

5

2

3

MARS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE CON

CON CONTRAINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE

EXPERIENCIA HOSPITAL CLÍNIC

Característica Vivos (n=5) Muertos (n=5) p

Edad*Edad* 60±7 44±10 0.02

Tipo (fulminante/subaguda) (n)Tipo (fulminante/subaguda) (n) 3/2 4/1 0.49

Bilirrubina mBilirrubina mááxima (xima (mgmg//dLdL)*)* 27.4±22.5 24.6±7.6 0.80

INR mINR mááximo*ximo* 2.5±1.4 4.2±1.9 0.19

EncefalopatEncefalopatíía al ingreso a al ingreso

(si/no) (n)(si/no) (n)

0/5 4/1 0.01

EtiologEtiologíía (n):a (n):

•• VVííricarica

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• PosthepatectomPosthepatectomííaa

•• OtrosOtros

0

0

1

2

0

2

2

1

1

1

0.25

Tipo contraindicaciTipo contraindicacióón (n):n (n):

•• Enfermedad concomitanteEnfermedad concomitante

•• SituaciSituacióón actualn actual

3

2

2

3

0.53

Sesiones de MARS*Sesiones de MARS* 5±1.4 2.8±1.1 0.02

Característica Vivos (n=5) Muertos (n=5) p

Edad*Edad* 60±7 44±10 0.02

Tipo (fulminante/subaguda) (n)Tipo (fulminante/subaguda) (n) 3/2 4/1 0.49

Bilirrubina mBilirrubina mááxima (xima (mgmg//dLdL)*)* 27.4±22.5 24.6±7.6 0.80

INR mINR mááximo*ximo* 2.5±1.4 4.2±1.9 0.19

EncefalopatEncefalopatíía al ingreso a al ingreso

(si/no) (n)(si/no) (n)

0/5 4/1 0.01

EtiologEtiologíía (n):a (n):

•• VVííricarica

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• PosthepatectomPosthepatectomííaa

•• OtrosOtros

0

0

1

2

0

2

2

1

1

1

0.25

Tipo contraindicaciTipo contraindicacióón (n):n (n):

•• Enfermedad concomitanteEnfermedad concomitante

•• SituaciSituacióón actualn actual

3

2

2

3

0.53

Sesiones de MARS*Sesiones de MARS* 5±1.4 2.8±1.1 0.02

Soporte hepático extracorpóreo modular

Necesidades Síntesis, Regulación, Desintoxicación

Concepto Sistema con tres módulos distintos

Síntesis Regulación Desintoxicación

Celular: células hepáticas

Desintoxicador: adsorbentes

Dializador

BARCELONA

CLÍNIC

Tratamiento complicaciones extrahepáticas •Edema cerebral: intubación en encefalopatía grado III-IV. Valorar sensor de PIC •Noradrenalina si inestabilidad hemodinámica •Técnicas continuas de soporte renal si fracaso renal •Ventilación mecánica con PEEP bajas en paciente intubado •Β-lactámico+azol E.V. si sospecha de infección •Glucosado hipertónico

Tratamiento de la hepatitis fulminante

Ingreso en UCI en centro con trasplante hepático

Medidas específicas según etiología •NAC en intoxicación por paracetamol •Penicilina G y silibinina en intoxicación por A. phalloides •Inducción del parto en esteatosis aguda del embarazo •TIPS en Budd-Chiari hiperagudo •Esteroides en hepatitis autoinmune •Recambio plasmático en enfermedad de Wilson

Medidas generales •Monitorización intensiva hemodinámica, neurológica, renal, respiratoria, metabólica y del grado de coagulopatía •Supresión de todos los fármacos de base •NAC en encefalopatía hepática grado I-II •Profilaxis antibiótica y antifúngica

Indicación de trasplante hepático urgente y ausencia de contraindicaciones?

Si No

Alerta cero Inclusión en lista de trasplante urgente

Tratamiento convencional Técnicas de soporte hepático artificial?

In ALF,

-Work quickly

-Stay paranoid

-Expect the worst

Lee, Postgraduate Course, AASLD 2009