PL 18

6049

B1

RZECZPOSPOLITAPOLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

(21) Numer zgłoszenia: 314286

(22) Data zgłoszenia: 16.05.1996

(11) 186049 (13) B1(51) IntCl7

C07D 231/26 C07D 401/04 C07D 403/04 A61K 31/4155 A61P 9/04

(54) Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

(30) Pierwszeństwo:17.05.1995,DE,19518082.8

(43) Zgłoszenie ogłoszono:25.11.1996 BUP 24/96

(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.2003 WUP 09/03

(73) Uprawniony z patentu:Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, DE

(72) Twórcy wynalazku:Michael Arlt, Darmstadt, DE Rochus Jonas, Darmstadt, DE Maria Christadler, Darmstadt, DE Günter Schneider, Darmstadt, DE Michael Klockow, Darmstadt, DE

(74) Pełnomocnik:Buczyński Edward, POLSERVICE

1. Nowe związki pochodne 4-(aryloaminomety-(57) leno)-2,4-dihydropirazolonów-3, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 ato-mach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem,grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karbok-sylową suulfonylową, grupą A-CO-NH-, grupą kar- bamolilową, N-alkilokarbamoilową N,N-dialkilokar-bamoilową(o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H łub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2, grupą (A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- lub grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksy-karbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcu-chowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorowcem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylo-wą o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentu-alnie podstawiony fluorem lub chlorem, albo ich sole, przy czym wykluczony jest 5-metylo-2-fe-nylo-4-(o-toli- loamino-metyleno)-2,4-dihydropirazolon-3.

W z ó r 1

W z ó r 1a

Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Z a s t r z e ż e n i a p a t e n t o w e

1. Nowe związki pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, o ogól-nym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą ni-trową, grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową suulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamolilową, N-alkilokarbamoilową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-C0-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SOz, grupą (A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- lub grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie pod-stawiony fluorem lub chlorowcem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylowąo 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach wę-gla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, albo ich sole, przy czym wykluczony jest 5-metylo-2-fenylo-4-(o-toliloamino-metyleno)-2,4-dihydropirazolon-3.

2. Związek według zastrz. 1, którym jest:N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3 -metylo-5 -keto-1 H-pirazolilo-1 )-feny-

lo)-karbaminian metylowy;4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-etylo-

benzenosulfonamid;2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-ke-

to-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;2-(1-(4-(N,N-dietaetylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-

keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazoli-

lo-3)-octan etylowy;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(4-trifluoroacetamidofenylo)-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-acetamid;N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazoli-

lo-1 )-benzenosulfonamid;N-etylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-ben-

zenosulfonamid;4-(2-etoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(morfolmylosulfonylo-4)-feny-

lo)-3H-pirazolon-3;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(4-metylopiperyzynylosulfonylo-

1)-fenylo)-3H-pirazolon-3;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-metanosulfonamid;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-trifluoroacetamid;N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid;

N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazoli- lo-1 )-benzenosulfonamid;

N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazo- lilo-1 )-benzenosulfonamid;

kwas 3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-lH-pirazolilo-l)-ben- zenosulfonowy;

kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-ben- zenosulfonowy;

2-(4-(2-etyloanilmometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitrofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;

kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3 -propylo-1 H-pirazolilo-1)-ben-zoesowy;

4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-heksy-lobenzamid;

4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1 )-benzamid;N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-

1)-benzamid;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-pirydylo)-3H-pirazolon-3;N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-

1)-benzamid;4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-N-heksy-

lobenzamid;4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5 -keto-3 -propylo-1 H-pirazolilo-1 )-benzamid;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pi-

razolon-3;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pi-

razolon-3;kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-trifluorometyloanilinometyleno)-1 H-pirazo-

lilo-1 )-benzoesowy;kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3-etoksykarbonylometylo-4,5-dihydro-5-keto-1H-pi-

razolilo-1 )-benzoesowy;kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-propoksyanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-ben-

zoesowy;kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropyloanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-ben-

zoesowy;3-(4-(2-etyloanilinometylenoammometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazoli-

lo-1 )-benzenosulfonamid;2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-

1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-5-keto-

1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-diliydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy;kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1 -(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-

5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octowy;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo- 1H-pirazolilo-1 )-feny-

lo)-metanosulfonamid;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-acetamid;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-feny-

lo)-karbaminian metylowy;2-(4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(3-trójfluoroacetamidofenylo)-1H-

pirazolilo-1)-octan etylowy;

186 049 3

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-pi- razolilo-1)-octan etylowy.

3. Kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1H-pi- razolilo-1 )-benzoesowy.

4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową sulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową N- alkilokarbamoilową, N,N-dwualkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilo-wym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydrok- sykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub roz-gałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, albo jako substancję czynną zawiera kwas 4-(4,5- dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-ben- zoesowy.

5. Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podsta-wiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową sulfonylową, grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową N-alkilokarbamoilową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wę-gla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N gru-pą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostołańcuchową lub rozga-łęzioną grupę alkoksylową o 1 -5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałę-ziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, oraz ich soli, albo kwasu 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1H- pirazolilo-1)-benzoesowego oraz jego soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z triazyną lub z orto- mrówczanem tri-C1-6-alkilowym, korzystnie z ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w rozcieńczalniku i ewentualnie w obecności katalizatora, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze 2a, w którym X oznacza grupę aminową lub -O-alkilową (o 1-6 atomach węgla w czę-ści alkilowej), i ten związek, ewentualnie in situ, poddaje się reakcji z odpowiednią pochodną aniliny o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia, albo z jej solą prowadzącej do związku o wzorze 1.

* * *

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihy- dropirazolonów-3 i ich sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.

Nowe 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolony-3 w wolnej postaci lub w postaci swych soli są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksyben-zyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową sulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową N-alkilokarbamoilową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4Rs (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- lub grupą tetrazolilową lub pi-

4 186 049

rydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alko-ksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 ato-mach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania tych związków, w szczególności nadających się do stosowania jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy (cGMP PDE) wła-ściwej dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) a tym samym jako substancje far-makologicznie czynne.

Związki, znane dla innych celów i czynne jako cGMP PDE-inhibitory, można terapeu-tycznie stosować w różnych działach medycyny. W szczególności można jednakże stosować je do leczenia chorób układu krążenia wieńcowego, niewydolności serca, stwardnienia tętni- czek i innych dolegliwości, wywołanych przez upośledzenie czynności naczyń wieńcowych.

Z literatury znane są liczne związki, które wykazują działanie inhibitujące na cGMP PD-esterazy.

I tak w opisie EP-A1-0201 188 omawia się pirazolo [4,3-d]pirymidynony-7 jako sub-stancje antagonistyczne względem receptorów adenozyny i jako PDE-inhibitory, które można stosować do leczenia chorób naczyń wieńcowych w przypadku niedomogi serca i osłabienia serca. Jednakże w tym opisie nie są podane ani przykłady tych związków, ani nie są one szczególnie aktywnymi PDE-inhibitorami, zwłaszcza dla cGMP PDE.

W publikacji WO-A1-93/06104 omawia się podstawione pirazolo [4,3] pirymidynony-7o wobec ujawnionej w pierwszym z cytowanych opisie klasie związków polepszonej specy-ficzności inhibitorowej odnośnie cGMP PD-esteraz w porównaniu ze specyficznością odno-śnie cAMP PD-esteraz. Selektywność tych związków wobec pozostałych fosfodiesteraz I, IIi III pozostaje jednak w tym opisie nieuwzględniona.

Równoczesne inhibitorowe działanie związku na te pozostałe fosfodiesterazy ma jednak duże znaczenie, gdyż w przypadku równoczesnego działania na dalsze esterazy poza cGMP- fosfodiesterazą (PDE V) może w przypadku stosowania jako leku spowodować pełny zakres niepożądanych działań ubocznych.

Celem wynalazku jest postawienie do dyspozycji związków, które wykazują szczegól-nie wyraźne inhibitorowe działanie na cGMP-fosfodiesterazy (PDE V), lecz które równocze-śnie nie wykazują lub wykazują tak nikłe inhibitowanie pozostałych fosfodies teraz, że nie są wykrywalne działania uboczne, sprowadzające się do inhibitowania PD-esteraz I-IV.

Równocześnie celem wynalazku jest opracowanie sposobu, dzięki któremu odpowied-nie związki można byłoby wytwarzać z możliwie wysoką wydajnością i o możliwie wysokim stopniu czystości.

Obecnie stwierdzono, że cel można osiągnąć za pomocą związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie pod-stawiony 1-3 krotnie acylową chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karbok-sylową sulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową, N-alkilokarbamoilową, N,N- dwaalkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węglao części alkilowej R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkok-sylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem za pomocą ich soli.

W szczególności przedmiotem wynalazku są następujące związki:N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1)-fenylo)-kar-

baminian metylowy;4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1 )-N-etylo-

benzenosulfonamid;

186 049 5

2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H- pirazolilo-3)-octan etylowy;

2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;

2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo- 3)-octan etylowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(4-trójfluoroacetamidofenylo)-1H- pirazolilo-3)-octan etylowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H- pirazolilo-3)-octan etylowy;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid;

N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo- 5-keto-1H-pirazo- lilo-1 )-benzenosulfonamid;

N-etylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1 )-ben- zenosulfonamid;

4-(2-etoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(morfolinylosulfonylo-4)-feny- lo)-3H-pirazolon-3;

4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(4-metylopiperyzynylosulfonylo-1)-fenylo)-3H-pirazolon-3;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-feny-lo)-metanosulfonamid;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-feny-lo)-trifluoroacetamid;

N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1 H-pirazolilo-1)-feny- lo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid;

N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazoli- lo-1 )-benzenosulfonamid;

N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazo- lilo-1 )-benzenosulfonamid;

kwas 3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benze- nosulfonowy;

kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-ben- zenosulfonowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitrofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octanetylowy;

kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5 -dihydro-5 -keto-3-propylo-1 H-pirazolilo-1 )-benzo- esowy;

4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-heksylo-benzamid;

4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzamid;N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-

1)-benzamid;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-pirydylo)-3H-pirazolon-3;N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-

1)-benzamid;4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-N-heksy-

lobenzamid;4-(4-(2-etyloanilmometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzamid;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pi-

razolon-3;4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pi-

razolon-3;

6 186 049

kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-trójfluorometyloanilinometyleno)-1 H-pirazoli-lo-1)-benzoesowy;

kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3-etoksykarbonylometylo-4,5-dihydro-5-keto-1 H-pi- razolilo-1 )-benzoesowy;

kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-propoksyanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)- benzoesowy;

kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropyloanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-ben- zoesowy;

3-(4-(2-etyloanilinometylenoaminometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazoli- lo-1 )-benzenosulfonamid;

2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-diliydro-5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octan etylowy; 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metoksykar- bonylo aminofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1 -(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H- pirazolilo-3)-octan etylowy;

kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1 -(4-metoksykarbonyloaminofenylo)- 5 -keto-1 H-pirazolilo-3)-octowy;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-feny- lo) -metanosulfonamid;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-feny- lo) -acetamid;

N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-feny- lo)-karbaminian metylowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(3-trójfluoroacetamidofenylo)-1H- pirazolilo-1)-octan etylowy;

2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-pi- razolilo-1)-octan etylowy.

Szczególnie korzystnym jest też kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propyny- loksy)-anilinometyleno)-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy.

Przedmiotem wynalazku jest nadto preparat farmaceutyczny, zawierający znane substan-cje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako sub-stancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkok- sybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową, grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową, sulfo- nylową, grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową, N-alkilokarbamoilową, N,N-dialkilokarba- moilową (o 1 -6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2)2N- lub grupą tetrazolilową lub piry- dyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkok-sylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem lub jedną z jego fizjologicznie dopusz-czalnych soli, albo jako substancję czynną zawiera kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2- (2-propy-nyloksy)-anilinometyleno)-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy.

Te substancje czynne stosuje się jako selektywne inhibitory fosfodiesteraz właściwych dla cGMP, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się związki o ogólnym wzorze 1 i/lub odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole albo wyżej wspomniane substancje czynne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych dla leczenia chorób, zwłaszcza chorób układu krążenia wieńcowego i niewydolności serca.

Sposób wytwarzania związków o wyżej podanym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, oraz ich soli, albo kwasu 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-pro- pynyloksy)-anilinometyleno)-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego oraz jego soli, polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane

186 049 7

8 186 049

znaczenia, poddaje się reakcji z triazyną lub z ortomrówczanem trój-C1-6 alkilowym, korzyst-nie z ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w rozcieńczalniku i ewentualnie w obec-ności katalizatora, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze 2a, w którym X oznacza grupę aminową lub -O-alkilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), i ten związek, ewentual-nie in situ, poddaje się reakcji z odpowiednią pochodną aniliny o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia, albo z jej solą, prowadzącej do związku o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 z po większej części innymi podstawnika mi są ze zgłoszenia EP-B1-0 274 642 znane jako substancje chwastobójcze i grzybobójcze. Przeto też było nie-oczekiwanym stwierdzenie, że związki o wzorze 1 działają również jako selektywne inhibito-ry fosfodiesteraz właściwych dla cGMP i m.in. mogą być stosowane do leczenia chorób ukła-du krążenia wieńcowego i niewydolności serca.

Szczególnie korzystnym w przypadku stosowania związków według wynalazku jako substancji farmakologicznie czynnych jest wysoce specyficzne inhibitowanie cGMP-fosfo- diesteraz (PDE V), pod czas gdy dla fosfodiesteraz PDE I, II, III i IV można zmierzyć więcej niż dziesięciotysiąckrotnie mniejsze inhibitowanie, tzn. niewarte wzmianki. Zgodnie z tym w przypadku stosowania tak specyficznie działających związków jako leków nie występują żadne działania uboczne, które zazwyczaj powstają wskutek inhibitowania pozostałych fosfo-diesteraz.

Związki o wzorze 2 oraz ich substraty można wytwarzać metodami znanymi fachow-cowi z licznych publikacji lub metodami łatwo przekształcalnymi. Odpowiednie metody są opisane też w opisie patentowym EP-B1-0 274 642 lub w publikacjach standardowych, takich jak Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, bądź znane z podanej w podręczniku poglądowym „Pyrazolones, Pyrazolidones, and Deriva-tives”, Wiley, R.H., Wiley, P.; Interscience Publishers, John Wiley & Sons (1964) literatury odsyłaczowej albo są opisane w następujących artykułach: Ringel, C., Mayer, r., J. Prakt. Chem. 26 (1964), strona 333 i następne; Gillespie, J.F.; Price, C. C., J. Org. Chem. 22 (1957) strona 780 i następne; Tabel, K., Kawashima, E., Kato, T., Chem. Pharm. Buli (CPBTAL ), 29 (1) (1981), strona 244 i następne; Wilson, J. D., Fulmer, T.D., Dasher, L.P. Beam, C.F., J. Heterocycl. Chem. 17 (2) (1980) 389-391; Neunhoefer, H., Koehler, G., Degen H.-J., Liebigs Ann. Chem. (1985), N 1, 78-79; Ege, S., Adams, A. D., Gess, E. J., Ragone, K. S., Kober, B. J., J. chem. Soc. Perkin Trans. (1983) N 2, 325-321; Pathak, R. B., Bahel, S. C., J. Indian Chenf. Soc. 57 (1980) 1108-1111; Ali, M. I., El-Morsy, M. M. S., Hammouda H. A., Sharaf, M. F., Egypt. J. Chem. 22 (1979) 179-188; Mcevoy F. J., Albright J. D., J. org. Chem. 44 (1979)4597-4603.

W kolejno następujących etapach reakcji związki o wzorze 2 poddaje się dalszej reakcji do związków o wzorze 1 według wynalazku, które mogą występować jako izomery geome-tryczne lub mieszaniny izomerów o różnym składzie. Może to następować przez etap pośred-ni, w którym położenie-4 pierścienia pirazolinowego podstawia się ugrupowaniem metyleno-wym, i następną reakcję z pochodną anilinową.

Niektóre z wytworzonych związków o wzorze 1 mogą występować w równowadze tautomerycznej, przedstawionej jako schemat na rysunku. Zawsze jednak mówi się o stoso-waniu związków o wzorze 1, chociaż myśli się zarówno o czystych związkach jak i ich mie-szaninie z różnymi udziałami związków tautomerycznych bądź izomerycznych.

Reakcję związku o wzorze 2 prowadzi się ewentualnie w obecności odpowiedniego roz-cieńczalnika w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze podwyższonej.

Związki o wzorze 2a można wytwarzać na drodze reakcji odpowiednich związkówo ogólnym wzorze 2 z triazyną lub z ortomrówczanem trialkilowym, zwłaszcza z ortomrów- czanem trimetylowym. Reakcja ta ewentualnie zachodzi w środowisku odpowiedniego, w późniejszym stosowaniu nie przeszkadzającego rozcieńczalnika, takiego jak przykładowo kwas octowy lodowaty, i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora. Związkio wzorze 2a można wyodrębniać jako produkt pośredni. Można je jednakże bezpośrednio, drogą reakcji in situ z odpowiednimi aminami o wzorze 3, dalej przekształcać w związkio wzorze 1.

186 049 9

Związki o ogólnym wzorze 2 zwykle wytwarza się na drodze reakcji β-ketoestrów bądź związków 1 ,3 -d ik arb o n y ło w y ch o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyżej podane znacze-nia, z hydrazynami o ogólnym wzorze 5, bądź z ich solami, takimi jak ich chlorowodorki, hydrosiarczany, hydroszczawiany i inne, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozcień-czalnika, który w dalszym stosowaniu nie jest zakłócający, taki jak etanol, i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak kwas tolueno-sulfonowy, w temperatu-rze 0-120°C.

Stosowane związki 1,3-dikarbonylowe o wzorze 4 są ogólnie znanymi związkami che-mii organicznej i albo są dostępne w handlu albo mogą być zsyntetyzowane metodami ogól-nie znanymi fachowcowi.

Hydrazyny, potrzebne do przeprowadzenia reakcji cyklizacji, są związkami znanymi lub mogą być otrzymane metodami ogólnie znanymi fachowcowi (patrz np. Hoben-Weyl, Metho- den der organischen Chemie, tom X, 2, strona 203, wyd. Thieme Yerlag Stuttgart 1967).

Jak omówiono wyżej, związki według wynalazku wykazują ponadprzeciętną selektyw-ność jako inhibitory dla cGMP-PD-esteraz. Pod wpływem tych inhibitorów zatem podwyższa się w organizmie stężenie-cGMP. Przejawia się to w korzystnym wzroście zahamowania sku-piania się trombocytów oraz we wzroście aktywności granulocytów, skurczu naczyń i w ro-snącej aktywności rozszerzającej naczynia, tak samo jak wskutek spotęgowania efektu czyn-nika rozluźniającego, pochodzącego ze śródbłonka. Zgodnie z tym można związki te stosować do leczenia różnych chorób, włącznie z nad ciśnieniem różnego przejawu, niedomogą serca różnego powodu, stwardnieniem tętniczek, następstwami zwężonych naczyń krwionośnych, dla przykładu w przypadku udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej i alergicznej astmy, aler-gicznego kataru nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami perystaltyki narzą-dów trawiennych.

Biologiczne aktywności związków według wynalazku określano metodami, takimi jak opisane przykładowo w międzynarodowym zgłoszeniu WO-A1-93/06104.

I tak powinowactwa tych związków do fosfodiesteraz cGMP i cAMP oznaczano drogą określenia ich wartości-IC50 (stężenie inhibitora, które jest potrzebne dla osiągnięcia 50% in- hibitowania aktywności enzymu). Do przeprowadzenia tych określeń stosowano enzymy wy-odrębnione znanymi metodami (np. według: W. J. Thompson i współpracownicy; Biochem, 1971, 10, 311). W celu przeprowadzenia prób stosowano zmodyfikowaną „batch”-metodę W.J. Thompson'a i M. M. Appleman'a (Biochem., 1979, 18, 5228).

Rezultaty tych prób wskazują, że związki o ogólnym wzorze 1 są skutecznymi i selek-tywnymi inhibitorami fosfodiesteraz cGMP. Obowiązuje to zwłaszcza dla takich związkowo ogólnym wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik metylowy, propylowy, hydroksykarbo- nylometylowy lub alkoksykarbonylometylowy, a R 1 oznacza grupę kwasu benzoesowego, kwasu benzenosulfonowego, N-metylo- bądź N,N'-dialkilobenzenosulfonamidu, acyloamino- fenylu, N,N-dwietylobenzamidu lub amidu kwasu benzoesowego.

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza metyl lub propyl, a R 1 oznacza gru-pę kwasu benzoesowego, benzamidu, N-heksylobenzamidu, N,N-dietylobenzamidu, benzeno- sulfonamidu lub acyloaminofenylu, wykazują szczególnie wyraźne działanie hamujące sku-pianie się trombocytów.

Niżej w tabeli podano wartości-IC50 (stężenia w µm/litr; np. 50%-owego inhibitowania fosfodiesterazy V), otrzymane dla niektórych charakterystycznych związków o wzorze la. Podane w tabeli podstawniki R1, R2 i R3 dotyczą związku o wzorze 1a.Związki z n = 1 są oznakowane *, dla innych n = 0. W związkach z ** ugrupowanie R1-fenylo-(CH2)n- jest zastąpione przez pirydyl.

10 186 049

T a b e l a

R2 R1 IC50 tt. [°C]1 2 3 4 5

4-NO2- Me 2-Et 0,5 2 2 0

4-(n-heksylo-NH-CO-) Me 2-Et 0,03 62,1

3 -(1 H-tetrazolilo-5) Me 2-Et 0,007 261,6

4-(morfolinylo-sulfonylo-) Me 2-Et 0 , 2 275

3-(CH3CONH-) Me 2-Et 0,15 263

4-(Et2-SO2-) Me 2-Et 0,05 194

4-(Et-NH-SO2-) Me 2-Et 0,06 260

4-(morfolinylo-sulfonylo-) Me 2 -butoksy 0 , 1 171

4-(morfolinylo-sulfonylo-) Me 2 -etoksy 0,06 265

4-(4-metylopiperazynylo-sulfonylo-1) Me 2-Et 0,05 254

3-(CH3-SO2-NH-) Me 2-Et 0,05 192

3 -(CH3O-CO-NH-) Me 2-Et 0,06 229

4-(CH3-CO-NH-) Me 2-Et 0 , 0 2 230

4-[(CH3 SO2)2N-) Me 2-Et 0 , 0 2 268

4-(CH3 SO2NH-) Me 2-Et 0,3 231

3-(CF3CO-NH-) Me 2-Et 0,03 240

4-[(Et)2N-SO2-] Me 2 -etoksy 0,06 170

4-[(Et)2N-SO2-] Me 2 -metoksy 0,05 191

4-(EtNH-SO2-) Me 2 -etoksy 0,07 238

4-(C2H5O-CO-NH-) Me 2 -metoksy 0,4 212

4-(Et-CO-NH-) Me 2 -etoksy 0,1 208

4-(piperydylo-sulfonylo-1) Me 2 -etoksy 0,2 252

4-(tert.-butylo-NH-SO2-) Me 2 -etoksy 0,1 254

4-(CH3 CO-NH-SO2-) Me 2 -etoksy 0,1 282

4-(H 2N-SO2-) Me 2 -etoksy 0,3 241

4-metoksy* propyl 2-Et 0,8 olej

2 -propoksy* propyl 2-Et 1 75,2

4-bromo propyl 2-Et 0,4 126,9

4-NO2 propyl 2-Et 0,3 211,4

3-SO3H propyl 2-Et 0,006 258,6

4-SO3H propyl 2-Et 0,002 205,2

4-NO2 (A) 2-Et 0,01 224,5

4-COOH Me 2-Et 0,01 291

** 2 -pirydyl propyl 2-Et 0,3 151

** 2 -pirydyl Me 2-Et 0,4 182,9

4-COOH propyl 2-Et 0,003 254,5

186 049 11

Tabela - ciąg dalszy1 2 3 4 54-(H2N-CO-) Me 2-Et 0 , 0 2 225,2

4-[(Et)2N-CO-] Me 2-Et 0 , 0 2 1 1 2 , 0

** 4-pirydyl propyl 2-Et 0 , 0 2 159,2

4-[(Et)2N-CO-) propyl 2-Et 0,06 123

4-(n-heksylo-NH-CO-) propyl 2-Et 0,03 46,7

4-(H2N-CO-) propyl 2-Et 0,03 170,0

4-CN propyl 2-Et 0 , 2 196,7

4-( 1H-tetrazolilo-5) propyl 2-Et 0 , 0 0 2 248,5

4-COOH Me 2-CF3 0 , 0 2 289,4

4-COOH (A) 2-Et 0,0006 246

4-COOH Me (B) 0,04 267,9

4-COOH Me 2 -propoksy 0,06 259,6

4-COOH Me (C) 0 , 1 240,4

4-COOH Me 2 -metoksy 0 , 2 >300

4-COOH Me 2 -izopropyl 0,03 269,5

3-(H2N-SO2-) Me 2-Et 0,05 229,2

4-CF3CONH- (A) 2-Et 0,005 197

4-(CH3 O-CO-NH-) (A) 2-Et 0,004 145

4-(CH3-SO2-NH-) (A) 2-Et 0,005 165

4-[(Et2)N-SO2-] (A) 2-Et 0,003 146

4-[(Et2)N-SO2-] (A) 2 -etoksy 0,005 127

4-(CH3-CO-NH-) (A) 2-Et 0,004 194

Me = metyl; Et = etyl(A) = C2HsO-CO-CH2- ; (B) = HOC-CH2-O- ; (C) = H2C=CH-CH2-O-.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwa-rzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i lub razem z dalszą substancją czynną przeprowadza się w od-powiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w me-dycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organicz-ne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) albo pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celu-loza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; interesujące są specjalne tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do po-zajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawie-siny, emulsje lub implantaty. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego (np. we fluorochlorowęglowodorach). Celowo sto-suje się przy tym substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowa-dzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol.

Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Mogą one zawierać również jedną lub więcej dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin, środków moczopędnych, środków przeciwzapalnych.

Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu do-stępnych preparatów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie patento-wym US-PS-4 880 804, korzystnie w dawkach 1 mg - 1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie 0,01-50 mg/kg, zwłasz-cza 0,1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla danego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i spo-sobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości dane-go schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.W przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby,

dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dichlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje sięi oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji.

Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

P r z y k ł a d I.a) 5 -metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3 (reakcja cyklizacji)1,63 g chlorowodorku p-nitrofenylohydrazyny i 1,26 g acetooctanu etylowego ogrzewa

się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 30 ml etanolu w ciągu 45 minut. Mieszaninę tę nieco zatęża się pod próżnią. Następnie odsącza się wytrącone kryształy. Otrzymuje się 1,20 g 5-metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3 (63% wydajności teoretycznej)o tt. 223°C.

b) 4-(2-etylofenyloaminometyleno)-5-metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3 (jednoetapowa reakcja: addycja formamidu i aniliny)

1 g 5-metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3, 190 mg 1,3,5-triazyny i 0,74 ml2-etyloaniliny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 50 ml etanolu w ciągu 4 dni. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią i tak otrzymany produkt surowy oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej, składającej się z dichlorometanu i metanolu o stosunku zmieszania 97:3, jako eluenta. Otrzy-muje się 1,33 g 4-(2-etylofenyloaminometyleno)-5-metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropira- zolonu-3 (83% wydajności teoretycznej) o tt. 220°C.

c) 3-metylo-4-aminometyleno-1-fenylo-4,5-dihydropirazolon-5 (addycja formamidu)Do zawiesiny 52,3 g (0,3 mola) 3-metylo-1-fenylo-2-pirazolinonu-2 w 800 ml etanolu

w warunkach mieszania dodaje się 8,11 g (0,1 mola) 1,3,5-triazyny i w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie roztwór zatęża się w wypar-ce obrotowej do małej objętości. Wytrącone przy tym kryształy odsącza się na zimno pod zmniejszonym ciśnieniem. Tą drogą otrzymuje się 24,5 g kryształów, z których chromatogra-ficznie na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej dichlorome-tan/aceton o stosunku 4:1 jako eluenta wyodrębnia się 3-metylo-4-aminometyleno-1-fenylo- 4,5 -dihydropirazolon- 5.

Przez zatężenie ługu macierzystego w wyparce obrotowej otrzymuje się 36 g żywicy, z której tak samo chromatograficznie wyodrębnia się 14,1 g dimerycznego związku (o tt. 180,6°C). Przekrystalizowuje się go z acetonu.

12 186 049

d) 3-metylo-4-(2-propoksyfenyloaminometyleno)-1 -fenylo-4,5-dihydropirazolon-5 (ad- dycja aniliny)

2 g 3-metylo-4-aminometyleno-1 -fenylo-4,5-dihydropirazolonu-5 i 1,6 g soli kwasu trójfluorooctowego z 2-propoksyaniliną dodaje się do etanolu i w ciągu 1,5 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny zatęża się. Następnie pro-dukt reakcji chromatograficznie wyodrębnia się na żelu krzemionkowym za pomocą miesza-niny rozpuszczalnikowej metylobutyloketon/heksan 4:1 jako eluenta i przekrystalizowuje z mieszaniny metylobutyloketon/heksan. Otrzymuje się 1,5 g 3-metylo-4-(2-propoksyfeny- loaminometyleno)-1-fenylo-4,5-dihydropirazolonu-5 (45,5% wydajności teoretycznej). Nie można było wykryć produktu dimerycznego.

e) 4-(2-metoksyfenyloaminometyleno)-5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazolon-32 g 5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazolonu-3, 188 ml ortomrówczanu trimetylowego

i 1,29 ml o-anizydyny w warunkach mieszania ogrzewa się z 5 ml kwasu octowego lodowate-go do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i zadaje za po-mocą 10 ml metanolu. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekry-stalizowuje z octanu etylowego. Otrzymuje się 1,1 g 4-(2-metoksyfenyloaminometyleno)-5-me- tylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (31% wydajności teoretycznej) o tt. 143°C.

W szczególności poza związkami omówionymi w przykładzie wytwarzania I wytwarza się omówionymi sposobami z zastosowaniem triazyny lub ortomrówczanu trój metylowego niżej podane pochodne pirazolonu-3 o ogólnym wzorze 1.

P r z y k ł a d II. Z 4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylohydrazynyi acetooctanu etylo-wego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2- (4-(4-morfblinylo)-sulfonylofenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 275°C.

P r z y k ł a d III. Z fenylohydrazyno-3-acetamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N-(3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid, a w reakcji z 2-ety-loaniliną otrzymuje się N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pi- razolilo-1)-fenylo)-acetamid o tt. 263°C.

P r z y k ł a d IV. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się N,N-diuetylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benze- nosulfonamid, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilino metyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 194°C.

P r z y k ł a d V. Z N-etylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-etylo-4-(4-(2-etyloanilino-metyleno)-4,5-dihy- dro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 260°C.

P r z y k ł a d VI. Z 4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylohydrazyny i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-butoksyaniliną otrzymuje się 4-(2-butoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-me- tylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 171°C.

P r z y k ł a d VII. Z 4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylohydrazyny i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się 4-(2-etoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-me- tylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfonylofenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 265°C.

P r z y k ł a d VIII. Z 4-(4-metylopiperazynylo)-sulfonylofenylo hydrazyny i acetoocta-nu etylowego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-metylopiperazynylo)-sulfonylofenylo)-2,4-dihy- dropirazolon-3, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-di- hydro-5-metylo-2-(4-(4-metylopiperazynylo-1)-sulfonylofenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 254°C.

P r z y k ł a d IX. a) 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolon-3 (uwodornianie podstawnika)

Roztwór 15 g 5-metylo-2-(3-metylo-2-(3-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3 w 400 ml metanolu uwodornia się w obecności 10 g niklu Raneya. Katalizator odsącza się, a po-zostałość, otrzymaną po zatężeniu roztworu pod próżnią, przekrystalizowuje się z izopropa-

186 049 13

nolu. Otrzymuje się 8,0 g 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (62% wydaj-ności teoretycznej) o tt. 265°C.

Analogicznie z odpowiednich nitrozwiązków otrzymuje się: 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolon-3 (amorficzny); 2-(2-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolon-3 (amor-ficzny). b) Reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu Roztwór 4,0 g 2-(3-ami- nofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 30 ml dwuchlorometanu i 2 ml pirydyny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 2,2 ml chlorku metanosulfonylu i nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór przemywa się rozcieńczonym kwasem sol-nym i wodą suszy i zatęża pod próżnią.

Z otrzymanego N-(3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosul- fonamidu i z 2-etyloaniliny otrzymuje się N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-me- tylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamid o tt. 192°C.

P r z y k ł a d X. Reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu z chloromrówcza- nem metylowym bądź z chlorkiem metanosulfonylu

Roztwór 4,0 g 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 30 ml dwuchlo-rometanu i 2 ml pirydyny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 2,2 ml chlo- romrówczanu metylowego i miesza w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się 4,2 g N-(3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylokarbarainianu metylowego (76% wy-dajności teoretycznej) w postaci oleju.

Na drodze dalszej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się z niego N-(3-(4-(2-etylo- anilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian metylo-wy o tt. 229°C.

P r z y k ł a d XI . N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid (reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu z pochodnymi kwasu octowego)

1,9 g 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 40 ml tetrahydrofuranu, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 1,0 ml bezwodnika octowego i nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Roztwór zatęża się pod próżnią a pozostałość poddaje się zwy-kłej obróbce. Otrzymuje się 1,5 g N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-feny- lo)-acetamidu (65% wydajności teoretycznej) w postaci oleju.

Analogicznie:z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (wytworzonego analogicznie do

przykładu IX) i bezwodnika octowego otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H- pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(4-(4-(2-ety- loanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid o tt. 230°C.

P r z y k ł a d XII. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku metanosulfonylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania X, przy czym chlorek metanosulfonylu stosuje się w odpowiedniej ilości molowej) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto- 1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metylosulfonylometanosulfonamid o tt. 268°C.

P r z y k ł a d XIII. Z 2-(2-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku metanosulfonylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(2- (4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metanosulfonamid, i w reakcji z 2-ety-loaniliną otrzymuje się N-(2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pi- razolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamid o tt. 231°C.

P r z y k ł a d XIV. Z 2- (3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku trifluoroacetylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania XI) otrzymuje się N-(3-(4,5- dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-trifluoroacetamid, i w reakcji z 2-etyloani-liną otrzymuje się N-(3-(4-(2-etyloanilino metyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pira- zolilo-1)-fenylo)-trifluoroacetamid o tt. 240°C.

P r z y k ł a d XV. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzeno-

14 186 049

sulfonamid, i w reakcji i z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-eto- ksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 170°C.

P r z y k ł a d XVI. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu ety-lowego otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzeno- sulfonamid, i w reakcji i z 2-metoksyaniliną otrzymuje się N,N-dwuetylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-me- toksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 191°C.

P r z y k ł a d XVII. Z N-etylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfo- namid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanili- nometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 238°C.

P r z y k ł a d XVIII. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chloro- mrówczanu etylowego (według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3- metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian etylowy, i w reakcji z 2-metoksyaniliną otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazo- lilo-1)-fenylo)-karbaminian etylowy o tt. 212°C.

P r z y k ł a d XIX. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku propionylu (według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5- keto-1 H-pirazolilo-1)-fenylo)-propionamid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N-(4- (4,5 -dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3 -metylo-5 -keto-1 H-pirazolilo-1 )-fenylo)-propio- namid o tt. 208°C.

P r z y k ł a d XX. Z 4-(1-piperydylo)-sulfonylofenylohydrazyny i acetooctanu etylo-wego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(1-piperydylosulfonylo)-fenylo)-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etoksyniliną otrzymuje się 4-(2-etoksynilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(1-pipe- rydylosulfonylo)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 252°C.

P r z y k ł a d XXI. Z N-III-rz.-butylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się N-III-rz.-butylo-4-(4,5-dihydro-3-propylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-ben- zenosulfonamid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N-III-rz.-butylo-4-(4-(2-eto- ksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-propylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamido tt. 254°C.

P r z y k ł a d XXII. N-acetylo-4-(4-(2-etoksyanilmometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid (przeprowadzenie N-podstawnika pirazolu w po-chodną po dokondensowaniu pochodnej anilinowej)

Do roztworu 1,0 g 4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H- pirazolilo-1)-benzenosulfonamidu i 0,9 g dwumetyloaminopirydyny w 30 ml pirydyny, chło-dząc w lodzie, wkrapla się 0,17 ml bezwodnika octowego i nadal miesza w ciągu 10 godzin. Pozostałość, otrzymaną po zatężeniu pod próżnią, zadaje się rozcieńczonym kwasem solnym, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozciera z etanolem. Otrzy-muje się 0,47 g N-acetylo-4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H- pirazolilo-1)-benzenosulfonamidu (42,5% wydajności teoretycznej o tt. 282°C.

P r z y k ł a d XXIII. Z 4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, i w reak-cji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5- keto -1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 241°C.

P r z y k ł a d XXIV. Z 2-propoksybenzylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(2-propoksybenzylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-ety- loaniliną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-propoksybenzylo)-5-pro- pylo-3H-pirazolon-3 o tt. 75,2°C.

P r z y k ł a d XXV. Z 4-bromofenylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(4-bromofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-bromofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-3H-pira- zolon-3 o tt. 126,9°C.

P r z y k ł a d XXVI. Z 4-nitrofenylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(4-nitrofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzy-

186 049 15

muje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-nitroofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 ott. 211°C.

P r z y k ł a d XXVII. Z kwasu 3-hydrazynobenzenosulfonowego i butyrylooctanu ety-lowego otrzymuje się kwas 3-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfo- nowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5- keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy o tt. 258,6°C.

P r z y k ł a d XXVIII. Z kwasu 4-hydrazynobenzenosulfonowego i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzeno- sulfonowy i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-di- hydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy o tt. 205,2°C.

P r z y k ł a d XXIX. Z 4-nitrofenylohydrazyny i 3-ketoglutaranu dietylowego otrzy-muje się 2-(4,5-dihydro-1-(4-nitrofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitroofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 224,5°C.

P r z y k ł a d XXX. Z kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-metylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-me- tylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 291°C.

P r z y k ł a d XXXI. Z 2-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się2,4-dihydro-2-(2-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(2-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 151°C.

P r z y k ł a d XXXII. Z 2-pirydylohydrazyny i acetooctanu etylowego otrzymuje się2,4-dihydro-5-metylo-2-(2-pirydylo)-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(2-pirydylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 182,9°C.

P r z y k ł a d XXXIII. Z kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i butyrylo octanu etylo-wego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy,i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowyo tt. 254,5°C.

P r z y k ł a d XXXIV. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5- keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowego i heksyloaminy otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinome- tyleno)-4,5-dihydro-3- metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-heksylobenzamid o tt. 62,1 °C.

P r z y k ł a d XXXV. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5- keto-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego i wodnego roztworu amoniaku otrzymuje się 4-(4-(2-ety- loanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzamid o tt. 225,2°C.

P r z y k ł a d XXXVI. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5- keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowego i wodnego roztworu N,N-dietyloaminy otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benza- midott . 112°C.

P r z y k ł a d XXXVII. Z 4-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się2,4-dihydro-2-(4-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 159,2°C.

P r z y k ł a d XXXVIII. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3- propylo-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego i wodnego roztworu N,N-dietyloaminy otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-ben- zamid o tt. 123°C.

P r z y k ł a d XXXIX. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3- propylo-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego i heksyloaminy otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilino- metyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-N-heksylobenzamid o tt.46,7°C.

P r z y k ł a d XL. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-pro- pylo-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego i wodnego roztworu amoniaku otrzymuje się 4-(4-(2-ety- loanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzamid o tt. 170°C.

P r z y k ł a d XLI. Z 4-hydrazynobenzonitrylu i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzonitryl, i w reakcji z 2-etyloaniliną

16 186 049

otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-ben- zonitryl o tt. 196,7°C.

P r z y k ł a d XLII. Z 3-hydrazynobenzonitrylu i acetooctanu etylowego otrzymuje się3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzonitryl, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)- benzonitryl o tt. 210,8°C.

P r z y k ł a d XLIII. Z kwasu 2-hydrazynobenzoesowego i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się kwas 2-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-pro- pylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 126,9°C.

P r z y k ł a d XLIV. Z 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo- 1H-pirazolilo-1)-benzonitrylu i azydku trimetylocynowego otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanili- nometyleno)-4,5-dihydro-5-propylo-2-(4-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 248,5°C.

P r z y k ł a d XLV. Z 3-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się2,4-dihydro-2-(3-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(3-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 143,9°C.

P r z y k ł a d XLVI. Z 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzonitrylu i azydku trimetylocynowego otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilino- metyleno)-4,5-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 261,6°C.

P r z y k ł a d XLVII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-trifluorometyloanilinąotrzymuje się kwas 4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(4-(2-trójfluoro- metyloanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 289,4°C.

P r z y k ł a d XLVIII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i 3-ketoglutaranu dwuety- lowego otrzymuje się kwas 4-(3-etoksykarbonylome-tylo-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-1)- benzoesowy i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3- etoksykarbonylometylo-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 246°C.

P r z y k ł a d XLIX. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-(2-propynyloksy)-aniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-pro- pynyloksy)-anilmometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 267,9°C.

P r z y k ł a d L. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzy-muje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-pro- poksyaniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-propoksyanilinome- tyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 259,6°C.

P r z y k ł a d LI. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-(2-propenyloksy)-aniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-pro- penyloksy)-anilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 240,4°C.

P r z y k ł a d LII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-metoksyaniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-metoksyanilino- metyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. powyżej 300°C.

P r z y k ł a d LIII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-izopropyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropyloanilinometyleno)-3-me- tylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 269, 5°C.

P r z y k ł a d LIV. Z będącego w sprzedaży 3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H- pirazolilo-1)-benzenosulfonamidu i 2-etyloaniliny otrzymuje się 3-(4-(2-etyloanilinomety- leno)-4,5-diliydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 229,2°C.

P r z y k ł a d LV. Z 2-(1-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i bezwodnika trifluorooctowego i po następnej reakcji z etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-tregfluoroacetamidofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo- 3)-octan etylowy o tt. 197°C.

186 049 17

P r z y k ł a d LVI. Z 2-(1-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i chloromrówczanu metylowego i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 145°C.

P r z y k ł a d LVI I Z 2-(4,5-dihydro-1-(4-aminofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)- octanu etylowego i chlorku metanosulfonylu i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 165°C.

P r z y k ł a d LVIII. Z 2-(4,5-dihydro-1-(4-aminofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i chlorku acetylu i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(1-(4-ace- tamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowyo tt. 197°C.

W taki sam sposób wytworzono:2-( 1 -(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5 -dihydro-5 -keto-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 146°C2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-

1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 127°C;2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-

octan etylowy o tt. 194°C;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-(1-(4-trifluoroacetamidofenylo)-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 197°C;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-5-keto-

1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 144°C;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-(1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 165°C;2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-

octan etylowy o tt. 168°C;kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-

5-keto-1H-pirazolilo-3)-octowy o tt. 181°C;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-3)-fenylo)-

metanosulfonamid o tt. 214°C;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-3)-fenylo)-

acetamid o tt. 181°C;N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-3)-fenylo)-

karbaminian metylowy o tt. 203°C;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(3-trójfluoroacetamidofenylo)-1H-

pirazolilo-1)-octan etylowy o tt. 190°C;2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-

pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 174°C.Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.P r z y k ł a d LIX. Fiolki do wstrzykiwańRoztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego

w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na od-czyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i ste-rylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

P r z y k ł a d LX. CzopkiMieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej

i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek za-wiera 20 mg substancji czynnej.

P r z y k ł a d LXI. RoztwórSporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O,

28,48 g Na2 PPO4, x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowa-nej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litrai sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.

18 186 049

186 049 19

P r z y k ł a d LXII. Maść 500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

P r z y k ł a d LXIII. TabletkiMieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniacza-

nej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do po-staci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

P r z y k ł a d LXIV. DrażetkiAnalogicznie do przykładu LXIII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany spo-

sób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.P r z y k ł a d LXV. KapsułkiTwarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji

czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.P r z y k ł a d LXVI. AmpułkiRoztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wo-

dy przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w wa-runkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

186 049

W z ó r 1

W z ó r 1a

W z ó r 2 W z ó r 2a

W z ó r 3

186 049

Schemat

Wzór 4

Wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.