Embed Size (px)
Citation preview
RZECZPOSPOLITA POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej
Polskiej
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2367796
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.12.2009 09793472.3 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 24.10.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/43 EP 2367796 B1
(13) (51)
T3 Int.Cl. C07D 215/26 (2006.01) A61K 31/4704 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01)
(54) Tytuł wynalazku:
Mesylan 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-onu jako agonista receptora β2-adrenergicznego
PL/E
P 23
6779
6 T3
(30) Pierwszeństwo:
22.12.2008 EP 08382082
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
28.09.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/39
(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
28.02.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/02
(73) Uprawniony z patentu:
Almirall, S.A., Barcelona, ES
(72) Twórca(y) wynalazku:
FRANCESC CARRERA CARRERA, Sant Feliu de Llobregat, ES CARLOS PUIG DURAN, Sant Feliu de Llobregat, ES IOLANDA MARCHUETA HEREU, Sant Feliu de Llobregat, ES ENRIQUE MOYES VALLS, Sant Feliu de Llobregat, ES
(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Grzelak
WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla 12 53-114 Wrocław
Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
EP 2 367 796
2
5
10
15
20
25
30
35
OPIS
DZIEDZINA WYNALAZKU
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, rozpuszczalnych w wodzie soli kwasu metanosulfonowego
(mesylanów) 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-
2(1H)-onu, oraz ich enancjomerów i solwatów. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych
obejmujących sole, metod wykorzystywania tych soli w leczeniu chorób układu oddechowego wrażliwych
na działanie receptora β2-adrenergicznego oraz sposobów otrzymywania i związków pośrednich
użytecznych do otrzymywania tych soli.
TŁO WYNALAZKU
[0002] Agoniści receptorów β2-adrenergicznych są podawani bezpośrednio do dróg oddechowych na
drodze inhalacji, w leczenia chorób dróg oddechowych lub płuc. Dotychczas opracowano kilka rodzajów
urządzeń inhalacyjnych przeznaczonych do podawania środków terapeutycznych przez drogi
oddechowe, są to min. inhalatory suchego proszku (DPI), inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (MDI)
czy inhalatory do nebulizacji.
[0003] Podawanie preparatów ciekłych, a w szczególności preparatów wodnych nie stanowi problemu,
ponieważ są one wdychane przez ustnik lub maskę twarzową podczas normalnego oddychania. Są one
odpowiednie zarówno dla pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku, którzy najczęściej potrzebują
takiej terapii i doświadczają trudności podczas stosowania innych urządzeń.
[0004] 5- (2-{[6- (2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-
on został zastrzeżony i opisany w opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr WO 2006 /122788 A1. Jego
sole napadisylanu ujawniono w zgłoszeniu patentowym nr WO 2006/09570.
[0005] Chociaż 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-
hydroksychinolino-2(1H)-on wykazywał odpowiedni charakter farmakologiczny, to okazał się trudny do
uzyskania w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie soli, a zwłaszcza bardzo stabilnej w roztworach
wodnych.
[0006] Dotychczas nie odnotowano doniesień o rozpuszczalnej w wodzie soli 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-
fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu o pożądanych
właściwościach.
[0007] W związku z powyższym, istnieje potrzeba uzyskani rozpuszczalnej w wodzie i stabilnej soli tego
związku, którą będzie można użyć do otrzymywania roztworów wodnych, odpowiednich do stosowania u
pacjentów takich jak dzieci i osoby w podeszłym wieku.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
[0008] Obecnie stwierdzono, że sole kwasu metanosulfonowego 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-
fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu można otrzymać w postaci
EP 2 367 796
3
5
10
15
20
25
30
35
proszku, który jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie i ma bardzo wysoką stabilność w roztworze
wodnym, a tym samym zapewnia odpowiedni okres trwałości konieczny do dystrybucji i magazynowania.
[0009] Przedmiotem wynalazku jest mesylan 5- (2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-
hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
[0010] Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna obejmująca sól według
niniejszego wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Wynalazek dotyczy ponadto kombinacji
obejmujących sól według niniejszego wynalazku oraz jeden lub więcej innych środków terapeutycznych
oraz kompozycje farmaceutyczne obejmujące takie kombinacje.
[0011] Wynalazek dostarcza ponadto sposobów otrzymywania oraz półprodukty, opisane w niniejszym
wynalazku, które są użyteczne do otrzymywania soli według niniejszego wynalazku.
[0012] Wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej lub kombinacji soli według wynalazku, jak
opisano w niniejszym wynalazku, do zastosowania w leczeniu chorób lub stanów chorobowych płuc
wrażliwych na działanie receptora β2-adrenergicznego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna
choroba płuc u ssaków. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
lub kombinacji soli według wynalazku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia tych chorób.
SKRÓCONY OPIS FIGUR
[0013] Fig. 1 przedstawia krzywą DSC dla 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-
hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
[0014] Podczas opisywania soli, kompozycji i sposobów ich otrzymywania według niniejszego wynalazku,
użyte terminy mają następujące znaczenia, o ile nie wskazano inaczej.
[0015] Określenie "terapeutycznie skuteczna ilość" odnosi się do ilości odpowiedniej do przeprowadzenia
skutecznego leczenia, którą podaje się potrzebującemu leczenia pacjentowi.
[0016] Stosowany w niniejszym opisie termin „leczenie” odnosi się do leczenia choroby lub stanu
chorobowego występującego u pacjenta będącego człowiekiem i obejmuje:
(a) zapobieganie chorobie lub stan chorobowego, tj. leczenie profilaktyczne pacjenta;
(b) poprawę w przebiegu choroby lub stanu chorobowego, tj. powodowanie ustępowania choroby lub
stanu chorobowego występującego u pacjenta;
(c) tłumienie choroby lub stanu chorobowego, tj. spowolnienie rozwoju choroby lub stanu chorobowego
występującego u pacjenta, lub
(d) łagodzenie objawów choroby lub stanu chorobowego.
[0017] Termin "choroba lub stan chorobowy płuc związany z aktywności receptora β2-adrenergicznego "
obejmuje wszystkie choroby lub/i stany chorobowe płuc, które są uznane obecnie lub które zostaną
EP 2 367 796
4
5
10
15
20
25
określone się w przyszłości, związane się z aktywnością receptora β2-adrenergicznego. Takie stany
chorobowe obejmują, ale nie są ograniczone do, astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (w tym
przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc).
[0018] Termin "solwat" oznacza kompleks lub agregat utworzony przez połączenie jednej lub więcej
cząsteczek substancji rozpuszczonej, tj. soli według niniejszego wynalazku lub jej farmaceutycznie
dopuszczalnej soli oraz jednej lub więcej cząsteczek rozpuszczalnika. Takie solwaty są zazwyczaj
krystalicznymi ciałami stałymi o zasadniczo ustalonym stosunku molowym substancji rozpuszczonej i
rozpuszczalnika. Reprezentatywne rozpuszczalniki obejmują na przykład wodę, etanol, izopropanol itp.
Jeśli rozpuszczalnikiem jest woda, powstały solwat jest hydratem.
[0019] Należy zauważyć, że określenie "lub solwat lub jego stereoizomer" obejmuje wszystkie permutacje
solwatów i stereoizomerów, jak na przykład solwat stereoizomeru soli o wzorze (I).
[0020] Sole otrzymywane sposobem opisanym według wynalazku zawierają centrum chiralne. W związku
z powyższym, wynalazek obejmuje mieszaniny racemiczne, enancjomery i ich mieszaniny, wzbogacone
w jeden z enancjomerów. Zakres wynalazku, jak opisano i zastrzeżono obejmuje racemiczne formy soli,
jak również poszczególne enancjomery i mieszaniny wzbogacone enancjomerycznie.
[0021] Szczególnym obiektem zainteresowania są następujące sole:
(R,S) 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1-hydroksyetylo) -8 - hydroksychinolino-2
(1H)-on, mesylan
5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo] amino}-1 (R)- hydroksyetylo) -8-
-hydroksychinolino-2(1H)-on, mesylan
i ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
[0022] Szczególnie korzystną solą jest mesylan 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-
(R)- hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1H)-onu o wzorze (I)
i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
30 [0023] Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną
ilość soli, jak zdefiniowano powyżej, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
EP 2 367 796
5
5
10
15
20
25
30
35
[0024] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera również
terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej środków leczniczych.
[0025] Ponadto w przykładzie wykonania niniejszego wynalazku kompozycję farmaceutyczną
opracowano dla potrzeb podawania doustnego lub dożylnego.
[0026] Sole według niniejszego wynalazku, jak określono powyżej, mogą być połączone z jednym lub
kilkoma innymi środkami terapeutycznymi, w szczególności jednym lub więcej leków wybranych z grupy
składającej się z kortykosteroidów, środków przeciwcholinergicznych i inhibitorów PDE4. Wynalazek
dotyczy również kombinacji zawierającej sól według niniejszego wynalazku z jednym lub więcej innych
środków terapeutycznych, w szczególności jednym lub więcej leków wybranych z grupy składającej się z
kortykosteroidów, środków przeciwcholinergicznych i inhibitorów PDE4.
[0027] Wynalazek dotyczy również soli o wzorze (I) przeznaczonej do stosowania w leczeniu chorób płuc,
podatnych na działanie receptorów β2-adrenergicznych, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna
choroba płuc.
[0028] Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia choroby lub stanu chorobowego u ssaków,
podatnych na działanie receptorów β2-adrenergicznych, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi
terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora β2-
adrenergicznego według niniejszego wynalazku. Jest to szczególnie ważne w odniesieniu do metody
leczenia choroby lub stanu chorobowego, a zwłaszcza astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
[0029] Wynalazek dotyczy również zastosowania soli o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego
do leczenia choroby lub stanu chorobowego u ssaków. Korzystnie, gdy ssakiem jest człowiek.
Szczególnie istotne choroby płuc lub stany chorobowe to astma lub przewlekła obstrukcyjna choroba
płuc.
Ogólne procedury syntetyczne
[0030] Sole otrzymane sposobem opisanym według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane przy
użyciu opisanych tu metod i procedur, lub za pomocą podobnych metod i procedur. Należy zauważyć, że
jeśli podano typowe lub korzystne warunki reakcji (tj. temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe
reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia itp.), inne warunki procesu mogą być również stosowane, chyba że
zaznaczono inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą się zmieniać w przypadku poszczególnych
reagentów lub rozpuszczalników, ale takie warunki może określić specjalista w tej dziedzinie przy
wykorzystaniu rutynowych procedur optymalizacyjnych.
[0031] Sposoby otrzymywania soli według niniejszego wynalazku zostały dostarczone jako dalsze
przykłady wykonania niniejszego wynalazku i przedstawione za pomocą poniższych procedur.
[0032] Sole wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku mogą być otrzymywane z 5-(2-{[6-(2,2-
difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu oraz z kwasu
metanosulfonowego, który jest dostępny handlowo, np. w ofercie firmy Aldrich.
EP 2 367 796
6
5
10
15
20
25
[0033] Odpowiednie rozpuszczalniki obojętne w środowisku reakcji obejmują, ale nie są ograniczone do,
aceton, octan etylu, dimetyloformamid, chloroform, metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol, jak i ich
mieszaniny, ewentualnie zawierające wodę. Na przykład, wolna zasada może mieć styczność z kwasem
metanosulfonowym, rozpuszczonym w 2-butanolu.
[0034] Po zakończeniu każdej z powyższych reakcji, sole mogą być wy izolowane z mieszaniny
reakcyjnej w dowolny konwencjonalny sposób, tj. poprzez strącanie, zatężanie, odwirowanie itp.
[0035] Należy zauważyć, że gdy podane są specyficzne warunki procesu (tj. temperatury reakcji, czasy,
stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia itp.), inne warunki procesu również mogą być
stosowane, o ile nie zaznaczono inaczej.
[0036] Rozpuszczalna w wodzie sól mesylanowa otrzymana według niniejszego wynalazku zawiera
zazwyczaj od około 0,85 do 1,15 równoważnika molowego kwasu metanosulfonowego przypadającego
na równoważnik molowy wolnej zasady, zwykle około 1 równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego
na równoważnik molowy wolnej zasady.
[0037] Stosunki molowe opisane w metodach według niniejszego wynalazku mogą być łatwo określone
za pomocą różnych dostępnych sposobów przez specjalistów w tej dziedzinie techniki. Na przykład,
stosunki molowe mogą być łatwo określone za pomocą spektroskopii 1H NMR. Alternatywnie, stosunki
molowe można określić z udziałem analizy elementarnej i HPLC.
[0038] Aby przygotować sól mesylanową opisaną według niniejszego wynalazku, wolną zasadę
rozpuszcza się zazwyczaj w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, aceton, chloroform,
dimetyloformamid, metanol, etanol, izopropanol,2-butanol czy ich mieszanie, w szczególności w 2-
butanolu, otrzymując 0,20-0,25 M roztwór, który następnie ogrzewa się do temperatury około 60-70°C.
Następnie 0,45-0,50 M roztwór kwasu metanosulfonowego w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje się
kroplami do podgrzanego roztworu. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 60 minut w temperaturze
70-75°C, po czym chłodzi do temperatury 20-25 °C i miesza przez noc. Wytrącony osad odsącza się,
przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem i suszy np. przy zastosowaniu próżni w temperaturze 50°C.
30
35
40
PRZYKŁADY
[0039] Informacje ogólne. Odczynniki, substancje wyjściowe i rozpuszczalniki zostały nabyte od
dostawców komercyjnych i stosowane w otrzymanej postaci.
[0040] Szczególnie dobrym rozpuszczalnikiem stosowanym do otrzymywania mesylanu 5-(2-{[6-(2,2-
difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1(R)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu okazał się
być 2-butanol. Reakcja obejmowała rozpuszczenie 11,4 g (24,8 mmola) wolnej zasady w 104 ml 2-
butanolu z wytworzeniem 0,24 M roztworu, który ogrzewano do temperatury około 75°C. Następnie
roztwór 2,37 g 15 (24,6 mmola) kwasu metylosulfonowego w 52 ml 2-butanolu dodano w ciągu 30 minut,
wkraplając, do podgrzanego roztworu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 1
godzinę w temperaturze 70-75°C, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano łagodnie
przez noc w tej temperaturze. Wytrącony osad odsączono, przemyto 2-butanolem (15 ml) i wysuszono
EP 2 367 796
7
5
10
15
pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano 10,93 g (wydajność 79%) białej
substancji stałej z 97,5% czystością określoną wg. metody HPLC.
[0041] Różnicową kalorymetrie skaningową (DSC) wykonano przy użyciu mikrokalorymetru
skaningowego firmy Mettler Toledo, typu DSC 821 o numerze seryjnym 5117423874. Próbki zważono z
zastosowaniem aluminiowej formy, pokrywkę aluminiową umieszczono na górze próbki i sprasowano z
drutem wykonanym z mosiądzu. Próbki równoważono w temperaturze 30°C i ogrzewano z tempem
grzania 10°C/min do 300 °C. Aparat kalibrowano przy użyciu indu i cynku jako standardów.
[0042] Rys. 1 przedstawia krzywą DSC uzyskaną dla mesylanu 5-(-2- (6-(2,2-difluoro-2-
fenyloetoksy)heksyloamino)-1(R)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- (1H)-onu. Próbka wykazuje małą i
szeroką endotermę pojawiającą się w około 62 °C oraz charakterystyczną wysoką endotermę
pojawiającą się w 183,04 °C, która odpowiada temperaturze topnienia lub rozkładu soli. Oznacza to, że
próbka nie przekształca się w inne polimorfy i nie ulega rozkładowi, potwierdzając tym samym wysoką
stabilność.
Badanie rozpuszczalności w wodzie:
[0043] Rozpuszczalność różnych soli 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksyloamino)-1(R)-
hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu w wodzie w temperaturze pokojowej określono razem z
rozpuszczalnością fumaranu formoterolu i ksynafonianu salmeterolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 1,
zamieszczonej poniżej.
20
Produkt Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 25°C. (mg/ml jako zasada)
Fumaran formoterolu 1,81
Ksynafonian salmeterolu 0,032
napadisylan 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-
fenyloetoksy) heksyloamino)-1(R)-
hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu
0,018
wodorosiarczan 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-
fenyloetoksy) heksyloamino)-1(R)-
hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)-onu
1,19
mesylan 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)
heksyloamino)-1(R)-hydroksyetylo)-8-
hydroksychinolino-2(1H)-onu
16,3
[0044] Na podstawie danych zawartych w tabeli można zauważyć, że sól mesylanowa otrzymana według
niniejszego wynalazku charakteryzuje się wyższą rozpuszczalnością w porównaniu z analogiczną solą
wodorosiarczanową czy solą napadisylanową.Ponadto sól mesylanowa otrzymana według niniejszego
wynalazku wykazuje wyższą rozpuszczalność w porównaniu z fumaranem formoterolu i ksynafonianem
salmeterolu, związków dostępnych handlowo będących β2-agonistami o przedłużonym działaniu.
25
EP 2 367 796
5
10
Badanie stabilności:
[0045] Stabilność soli mesylanowej według niniejszego wynalazku oceniano w przyspieszonych
warunkach. Około 5 mg mesylanu otrzymanego według niniejszego wynalazku umieszczono w 10 ml
fiolkach ze szkła bursztynowego. Fiolki przechowywano odpowiednio w temperaturze 40 °C w czasie 30
dni oraz w temperaturze 80 °C przez 15 do 30 dni. Po wymuszeniu warunków obciążeniowych
(stresowych), próbki rozpuszczono w 5 ml odpowiedniego rozpuszczalnika. Zwiększanie się
zanieczyszczeń oznaczono za pomocą analizy HPLC oraz obliczano powierzchnie względne. Uzyskane
wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2:
Dane Zanieczyszczenia wg HPLC (% powierzchni)
Stabilność przy 80 ° C 15 dni 3,10%
Stabilność przy 80 ° C 30 dni 3,8%
Stabilność przy 40 ° C 30 dni 2,4%
15
20
25
30
35
[0046] 15-dniowa stabilność w temperaturze 80 ° C jest równoważna z ponad 1 rokiem w temperaturze
30°C. 3-dniowa stabilność w temperaturze 80 ° C jest równoważna z ponad 1 rokiem w temperaturze 40
°C. Procentowa zawartość wszystkich zanieczyszczeń występujących w wymuszonych warunkach nie
przekroczyła 5%, co wskazuje, że nie doszło do żadnego istotnego rozkładu soli.
Kompozycje farmaceutyczne
[0047] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują terapeutycznie skuteczną
ilość mesylanu 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-
hydroksychinolino-2(1H)-onu lub jego enancjomer albo jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, oraz
farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
[0048] Preparaty farmaceutyczne mogą być dogodnie przedstawione w jednostkowej postaci dawki i
mogą być wytwarzane dowolnymi metodami znanymi w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują
etap doprowadzenia do połączenia aktywnego składnika(ów) z nośnikiem. Na ogół preparaty wytwarza
się przez jednorodne i dokładne połączenie składnika aktywnego z nośnikami ciekłymi lub dobrze
rozdrobnionymi nośnikami stałymi, lub obydwoma, a następnie, w razie potrzeby, ukształtowanie
produktu w żądany preparat.
[0049] Suche kompozycje proszkowe przeznaczone do podawania miejscowego do płuc przez drogi
oddechowe mogą, na przykład, występować w postaci kapsułek i kartridżów na przykład z żelatyny lub
blistrów z na przykład laminowanej folii aluminiowej, do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze.
Preparaty zawierają na ogół mieszankę proszku soli do inhalacji otrzymanej według wynalazku i
odpowiednią bazę proszkową (substancja będąca nośnikiem) taką jak laktoza czy skrobia. Korzystne jest
zastosowanie laktozy. Baza proszkowa może zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki
konserwujące, środki stabilizujące, środki zwiększające wchłanianie czy modyfikator aerodynamiczny.
8
EP 2 367 796
9
5
10
15
20
25
30
35
40
[0050] Każda kapsułka lub kartridż może na ogół zawierać od 0,1 μg do 150 μg każdego składnika
aktywnego terapeutycznie. Alternatywnie, składnik(i) aktywny(e) może być obecny bez substancji
pomocniczych.
[0051] Opakowanie preparatu może być odpowiednie do podawania pojedynczej dawki lub podawania
wielodawkowego. W przypadku dostarczania wielodawkowego, preparat może być odmierzany wstępnie
albo odmierzany podczas stosowania. Inhalatory suchego proszku dzieli się na trzy grupy: (a)
jednodawkowe (b) o dawkach wielojednostkowych i (c) wielodawkowe.
[0052] W przypadku inhalatorów pierwszego rodzaju pojedyncze dawki są odważane przez producenta
do małych pojemników, którymi są przeważnie kapsułki z twardej żelatyny. Kapsułkę taką trzeba wyjąć z
oddzielnego pudełka lub pojemnika i włożyć w obszar przyjmujący inhalatora. Następnie kapsułkę trzeba
otworzyć lub przebić szpilką, lub ostrzem tnącym, aby część strumienia wdychanego powietrza mogła
przepływać przez kapsułkę, by porywać proszek lub wyprowadzać go z kapsułki poprzez wymienione
perforacje za pomocą siły odśrodkowej podczas inhalacji. Po inhalacji opróżnioną kapsułkę trzeba znów
usunąć z inhalatora. Przeważnie trzeba rozmontować inhalator, by włożyć lub wyjąć kapsułkę, co jest dla
niektórych pacjentów trudne i uciążliwe.
[0053] Innymi wadami związanymi ze stosowaniem kapsułek z twardej żelatyny do inhalacji proszków są:
(a) słaba ochrona przed dostawaniem się wilgoci z powietrza z otoczenia, (b) problemy z otwieraniem lub
perforowaniem po uprzednim narażeniu kapsułki na bardzo dużą wilgotność względną, co powoduje
fragmentację lub wgniatanie oraz (c) ewentualne wdychanie fragmentów kapsułki. Ponadto w odniesieniu
do wielu inhalatorów kapsułek zauważono niecałkowite wypieranie (np. Nielsen i inni, 1997).
[0054] Niektóre inhalatory kapsułkowe mają pojemnik, z którego oddzielne kapsułki można przenosić do
komory przyjmującej, w której przeprowadza się perforowanie i opróżnianie, jak opisano w publikacji WO
92/03175. Inne inhalatory kapsułkowe mają obrotowe magazynki z komorami na kapsułki, które można
ustawić w jednej linii z przewodem powietrznym, by wyprowadzać dawkę (np. WO91/02558, GB
2242134). Obejmują one rodzaj inhalatorów dawek wielojednostkowych wraz z inhalatorami blistrowymi,
które mają ograniczoną liczbę dawek jednostkowych w zapasie na tarczy lub na pasku.
[0055] Inhalatory blistrowe zapewniają lepszą ochronę leku przed wilgocią niż inhalatory kapsułkowe.
Dostęp do proszku uzyskuje się przez perforowanie pokrywy jak również folii blistra albo przez
odwarstwienie folii blistra. Kiedy zamiast tarczy stosowany jest pasek blistrowy, liczbę dawek można
zwiększyć, ale dla pacjenta niewygodne jest wymienianie pustego paska. Dlatego takie urządzenia są
często jednorazowego użytku ze scalonym systemem dawkowania, łącznie ze sposobem
transportowania paska i otwierania wnęk blistra.
[0056] Inhalatory wielodawkowe nie zawierają z góry odmierzonych ilości preparatu proszkowego.
Złożone są one ze stosunkowo dużego pojemnika i z zasady odmierzania dawki, którą musi posługiwać
się pacjent. Pojemnik zawiera wiele dawek, które są oddzielane od masy proszku przez wypieranie
objętościowe. Istnieją różne zasady odmierzania dawki, obejmujące obrotowe membrany (np.
EP0069715) albo tarcze (np. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), obrotowe cylindry
(np. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i obrotowe stożki ścięte (np. WO 92/00771), a zawsze
EP 2 367 796
10
5
10
15
20
25
30
35
40
przewidziane są wnęki, które mają być wypełnione proszkiem z pojemnika. Inne urządzenia
wielodawkowe mają suwaki odmierzające) lub tłoczki odmierzające z lokalnym lub obwodowym
wgłębieniem do przemieszczania pewnej objętości proszku z pojemnika do komory doprowadzającej lub
przewodu powietrza (np. EP 0505321, DE 4027391 i WO 92/04928) lub slajdy pomiarowe jak np. w
przypadku inhalatora Genuair ® (znanego dawniej jako Novolizer SD2FL) opisanego w następujących
wnioskach patentowych: WO 97/000703, WO 03/000325 i WO 03/061742.
[0057] Korzystnym przykładem wykonania niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji
zawierającej ciekłą sól otrzymaną według niniejszego wynalazku w urządzeniach lub systemach
odpowiednich do podawania aerozoli, takich jak nebulizatory i inhalatory ciśnieniowe (MDI). Aerozole
mogą być generowane przez propelenty, napędzane silnikiem wirnika lub za pomocą rozpylaczy, czyli
przez rozpylanie farmakologicznie aktywnych substancji pod ciśnieniem tak, że powstaje mgiełka cząstek
do inhalacji. Odpowiednim rozpylaczem może być np. ® Respimat, który opisano, na przykład, w
zgłoszeniach nr W0 91/14468 i nr WO 97/12687. W przypadku z rozpylaczy, mogą być używane
specjalne dysze, takie jak opisane, na przykład, w WO 94/07607. Rozpylacze zazwyczaj korzystają ze
sprężonego powietrza, fal ultradźwiękowych lub siatki wibracyjnej w celu utworzenia mgiełki kropelek
oraz mogą również posiadać przegrodę do usuwania większych kropelek przez ubijanie. używane Do
tego celu może być wykorzystywanych wiele rodzajów rozpylaczy, takich jak, rozpylacze ultradźwiękowe,
rozpylacze dyszowe i rozpylacze uruchamianych oddechem.
[0058] Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość
jednego lub więcej innych środków terapeutycznych, które są znane jako użyteczne w leczeniu chorób
dróg oddechowych, takich jak kortykosteroidy, inhibitory PDE4 i / lub przeciwcholinergiczne.
[0059] Ilość każdej substancji aktywnej, które jest wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego
będzie oczywiście zmieniać się w zależności od rodzaju substancji aktywnej, drogi podawania,
przedmiotu, leczenia, a zwłaszcza od rodzaju leczonego zaburzenia lub choroby.
[0060] Substancje czynne można podawać od 1 do 6 razy dziennie, aby wykazywały pożądaną
aktywność. Korzystnie, składniki aktywne podaje się raz lub dwa razy dziennie, a najbardziej korzystnie
raz dziennie.
[0061] Przykładami odpowiednich inhibitorów PDE4, które mogą być połączone z β2-agonistami są:
dimalenian benafentryna, etazolan, denbufylina, rolipram, cypamfylina, zardaweryna, arofylina, filaminast,
tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrina, mezopram, chlorowodorek drotaweryny, lirimilast,
roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4 -
metoksyfenylo)-2-fenyloetylo] pirydyna (CDP-840), N-(3,5-dichloro-4-pirydylo) -2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-
hydroksy-1H-indol-3-ylo]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzylo)-N6-metylo-2-
(trifluorometylo)adenina (NCS-613), N-(3,5-dichloro-4-pirydynylo)-8-metoksychinolino-5-karboksyamid (D-
4418), chlorowodorek 3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksybenzylo]-6-(etyloamino)-8-izopropylo-3H-puryny
(V-11294A), 6-[3-(N,N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]-4-(3-metoksyfenyloamino)-8-metylochinolino-
3-karboksyamid (GSK-256066), 4-[6,7-dietoksy-2, 3- 2,5 bis (hydroksymetylo) naftalen-1-ylo]-1-(2-
metoksyetylo) pirydyno-2 (1H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3 - (N-cyklopropylocarbamoilo)-4-okso-1,4-
dihydro-1,8-naftyrydyn-1-ylo]-3-fluorobifenyl-4-ylo]-cyklopropanokarboksylowy (MK-0873), CDC-801, PL-
EP 2 367 796
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
500001, BLX-914 , 2-karbometoksy-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluroromethoxyphenyl)
cyclohexan1 jeden cis [4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-30 difluoromethoxyphenyl) cykloheksan-1-
ol, CDC-801, 5 (S)-[3-(cyklopentyloksy)-4- metoksyfenylo] -3 (S) - (3-metylobenzylo) piperydyn-2-on (IPL-
455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) i ich sole w PCT twierdził patentowe
numer W003/097613, W02004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692.
[0062] Przykładami odpowiednich kortykosteroidów i glikokortykosteroidów, które mogą być połączone z
β2-agonistami są: prednizolon, metyloprednizolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort,
deflazakort, octan halopredonu, budezonid, dipropionian beklometazonu, hydrokortyzon, acetonid
triamcynolonu, acetonid fluocinolonu, fluocinonid, piwalinian klokortonu, aceponian metyloprednizolonu,
palmitynian deksametazonu, tipredan, aceponian hydrokortyzonu, prednikarbaminian, alklometazon
dipropionianu, halometazon, metyloprednizolon suleptanianu, furoinian mometazonu, rimeksolon,
prednizolon farnesylatu, cyklezonid, propionian butiksokortu, RPR-106541, propionian deprodonu,
propionian flutykazonu, furoinian flutykazonu, propionian halobetasolu, etabonian loteprednolu,
propionian maślan betametazonu, flunizolid, prednizon, deksametazon fosforan sodu, triamcynolon, 17-
walerianian betametazonu, betametazonu, dipropionian betametazonu, 21-chloro-11beta-hydroksy-
17alfa-[2-(metylosulfanylo)acetoksy]-4-pregnene -3,20-dion, Desisobutyrylciclesonide, octan
hydrokortyzonu, bursztynian sodowy hydrokortyzonu, NS-126, fosforan sodowy prednizolonu, probutatu
hydrokortyzonu, prednizolonu metasulfobenzoesanu sodu i propionian klobetazolu.
[0063] Przykładami odpowiednich M3 antagonistów (antycholinergicznych), które mogą być połączone z
β2-agonistami są: sole tiotropium, sole oksytropium flutropium sole, sole, ipratropium, glycopyrronium,
sole trospium, zamifenacin, revatropate, espatropate, NPC-14695, BEA-2108, 3 - [2-hydroksy-2 ,2-bis-(2-
tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo) -1 - azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole (w szczególności sole
aclidinium, korzystniej aclidinium bromek), 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1-
azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole 2-okso-1 ,2,3,4-3-tetrahydroquinazoline kwas karboksylowy-endo-8-
metylo-8-25 azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo (sole estrów DAU-5884), 3 - (4-1-Benzylpiperazin-ylo)-1-
cyklobutylo-1-hydroksy -1-phenylpropan-2-on (NPC-14695), N-[1 - (6-aminopirydyn-2-ylometylo)
piperydyn-4-ylo]-2-(R) - [3,3-difluoro-1 (R)-cyklopentylo]-2-hydroksy-2-fenyloacetamidu (J-104135), 2 (R)
- cyklopentylo-2-hydroksy-N-[1 - [4 (S)-metyloheksylo] piperydyno-4-ylo]-2 -fenyloacetamidu (J-106366),
2 (R)-2-cyklopentylo-hydroksy-N-[1 - (4-metylo-3-pentenylo)-4-piperydynylo] -2 - fenyloacetamidu (J-
104129), 1 - [4 - (2-aminoetylo)-piperydyn-1-ylo] -2 (R) - [3,3 - difluorocyclopent-1 (R)-ylo]-2-hydroksy-2-
phenylethan-1-on (Banyu-280634), N-[N-[2 - [N-[1 - (cykloheksylometylo)-piperydyn-3 (R) -metylo]-
karbamoilo]-etylo]-karbamoilometylo] -3,3,3 - triphenylpropionamide (Banyu CPTP), 2 (R)-2-cyklopentylo-
2-hydroksy-fenylooctowy 4 - (3-azabicyklo [3.1,0]-heks- 3-ylo)-2-butynylo estru (Ranbaxy 364057), 3 (R) -
[4,4-bis (4 – fluorofenylo)-2-oxoimidazolidin-1-ylo]-1-metylo-1 - [2 - okso-2-(3-tienylo) etylo]-pirolidonu
jodek N-[1 - (3-hydroksybenzylo)-1-metylopiperydyniowa-3 (S)-ylo]-N-[N-[4 - (izopropoksykarbonylo)-
fenylo]-karbamoilo]-L-tyrosinamide trifluorooctan UCB-101333, Merck OrM3, endo-7-(2-hydroksy-2 ,2-
diphenylacetoxy) -9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 (2,4)] nonanu sole, 3 (R) - [4,4-bis (4-
fIuorophenyl)-2-1-oxoimidazolidin 5-ylo]-1-metylo-1-(2-fenyloetylo) jodku pirolidonu, trans-4-[2 -
[hydroksy-2, 2 - (dithien-2-ylo) acetoksy]-1-metylo-1-(2-fenoksyetylo) piperidinium bromku od Novartis
(412682), 7 - (2,2-diphenylpropionyloxy) -7,9,9-trimetylo-3-oksa-9 -azoniatricyclo [3.3.1.0] * 2,4 * sole
nonanu, 7-hydroksy-7 ,9,9-trimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 * 2,4 *] nonan-9-metylo 9H - fluoren-
EP 2 367 796
12
5
10
15
20
25
30
35
40
9-karboksylowego, sole estrów kwasu wszystkie z nich, ewentualnie w postaci ich racematów, ich
enancjomery i ich mieszaniny diastereoizomerów, oraz ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie
zgodnych soli addycyjnych z kwasami. Wśród soli korzystne są chlorki, bromki, jodki i metanosulfoniany.
[0064] Szczególnie korzystne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują sole o wzorze (I),
i terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych wybranych z
grupy składającej się z pirośluzanu mometazonu, cyklezonid, budezonidu, propionianu flutikazonu,
mometazonu flutikazonu, soli tiotropium, soli glikopironianu, 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1-
(3-fenoksypropylo) -1- azoniabicyklo [2.2.2] oktanu (sole, w szczególności, korzystnie soli aclidinium
aclidinium 20 bromu), 1- (2-fenyloetylo)-3- (9H-ksanten-9-ylkarbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan,
sole rolipramu, roflumilast, cilomilast i związki twierdził w zgłoszeniach patentowych PCT numer
W003/097613, W02004/058729, WO 2005 / 049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692.
[0065] Szczególnie korzystna kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera sól o wzorze (I), i
terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych wybranych z
grupy składającej się z pirośluzanu mometazonu, cyklezonidu, budezonidu, propionian flutikazonu,
mometazonu flutikazonu , tiotropium , sole glycopyrronium, 3 - [2-hydroksy-2 ,2-bis-(2-tienylo) acetoksy] -
1 - (3-fenoksypropylo) -1 - azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole (w szczególności sole aclidinium, korzystnie
aclidinium bromek), 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan,
sole rolipram roflumilastu i cilomilast.
[0066] Tak więc, w jednym z aspektów wynalazku, kompozycja obejmuje sól o wzorze (I) i
kortykosteroidy. Szczególnie korzystne są związki wybrane kortykosteroidy z grupy składającej się z
pirośluzanu mometazonu, cyklezonidu, budezonidu, flutykazon furoinianu i propionianu flutykazonu.
[0067] W innym aspekcie wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) i środek antycholinergiczny.
Szczególnie korzystne są środki przeciwcholinergiczne wybrany z grupy składającej się z soli, sole
tiotropium glycopirronium, 3 - [2-hydroksy-2 ,2-bis-(2 - tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo)-1-
azoniabicyklo [ 2.2.2] oktan i soli 1 - (2 - fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy) -1-azoniabicyklo
[2.2.2] oktan, sole. Kompozycja może również zawierać wybrany z kortykosteroidów grupy składającej się
z, cyklezonidu pirośluzanu mometazonu, budezonidu, flutikazonu propionian flutikazonu i mometazonu.
[0068] W jeszcze innym aspekcie niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) oraz
inhibitor PDE4. Szczególnie korzystne inhibitory PDE4 są wybrane z grupy składającej się z: rolipramu
roflumilastu, cilomilastu i związki twierdził w zgłoszeniach patentowych PCT numer W003/097613,
W02004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692 . Kompozycja może również
zawierać wybrany z kortykosteroidów grupy składającej się z, cyklezonidu pirośluzanu mometazonu,
budezonidu, flutikazonu mometazonu i propionianu flutikazonu. Oprócz soli wynalazku i inhibitor PDE4,
kompozycja może ponadto zawierać antycholinergiczne środek wybrany z grupy składającej się z soli,
sole tiotropium glycopirronium, 3 - [2-hydroksy-2 ,2-bis-(2-tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo)-1-
azoniabicyklo [2.2.2] oktan soli i 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyklo
[2.2.2] oktan, sole.
EP 2 367 796
13
5
10
15
20
25
30
35
40
[0069] W szczególnie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o
wzorze (I) i terapeutycznie skuteczne ilości 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1-(3-
fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole. Ewentualnie, kompozycja zawiera ponadto
kortykosteroidy i / lub inhibitor PDE4.
[0070] W innym szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o
wzorze (I) i terapeutycznie skuteczną ilość pirośluzanu mometazonu. Ewentualnie, kompozycja zawiera
ponadto środki antycholinergiczne i/lub inhibitor PDE4.
[0071] W jeszcze innym przykładzie wykonania wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) wraz z
kortykosteroidami, środkiem antycholinergicznym i inhibitorem PDE4.
[0072] Sole o wzorze (I) i kombinacje według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu chorób dróg
oddechowych, gdzie stosowane środki rozszerzające oskrzela mają korzystny wpływ na leczenie astmy,
ostre lub przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedmy płuc lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
[0073] Substancje czynne i ich sole będące w kombinacji, tj. β2-agonista wynalazku i inhibitory PDE4,
kortykosteroidy lub glikokortykosteroidy i/lub środki antycholinergiczne można podawać razem w tej
samej kompozycji farmaceutycznej albo w różnych kompozycjach przeznaczonych do jednoczesnego,
oddzielnego, równoczesnego lub kolejnego podawania tą samą lub inną drogą.
[0074] Uważa się, że wszystkie substancje czynne będą podawać w tym samym czasie, lub bardzo blisko
w czasie. Alternatywnie, jedna lub dwie substancje czynne mogą być brane ranoa inny (-e), w ciągu dnia.
Lub w innym scenariuszu, jeden lub dwie substancje aktywne można dwa razy dziennie, a druga (y) raz
dziennie, albo w tym samym czasie co jeden z dawkowania dwa razy na dobę miejsce, lub oddzielnie.
Korzystnie, co najmniej dwa, a korzystnie wszystkie, z substancji czynnych będą łącznie w tym samym
czasie. Korzystnie, co najmniej dwa, a korzystnie wszystkie aktywne będzie podawany w mieszaninie.
[0075] Kompozycje substancji czynnych według wynalazku są korzystnie podawane w postaci kompozycji
do inhalacji dostarczane pomocą inhalatorów, zwłaszcza i rozpylaczy inhalatorów, ale inne formy
stosowania miejscowego, pozajelitowego lub doustnego jest to możliwe. Tu zastosowanie kompozycji
wziewnych reprezentuje preferowany formularz, zwłaszcza w terapii obturacyjnych chorób płuc, lub w
leczeniu astmy.
[0076] Preparaty substancji czynnych (ej) zawierają zwykle odpowiedni nośnik, który może być albo
propelent do podawania wody lub MDI do podawania za pomocą rozpylacza. Preparat może zawierać
dodatkowe składniki, takie jak środki konserwujące (na przykład, chlorek benzalkonium, sorbinian potasu,
alkohol benzylowy), stabilizatory (powrotem przykład pH, środki kwasowe, środki alkaliczne, układy
buforowe), stabilizatory (np. izotoniczne, chlorek sodu); środki powierzchniowo czynne i środki zwilżające
(na przykład polisorbaty, estry sorbitanu); i lub środki zwiększające absorpcję (np. chitozan, kwas
hialuronowy, środki powierzchniowo czynne). Preparat może również zawierać dodatki poprawiające
rozpuszczalność innych związków aktywnych, w mieszaninie z soli według wynalazku. Wzmacniacze
rozpuszczalności mogą zawierać składniki, takie jak cyklodekstryny, liposomów lub współrozpuszczalniki,
takie jak etanol, glikol propylenowy i glicerol.
EP 2 367 796
14
5
10
15
[0077] Dodatkowe odpowiednie nośniki dla preparatów soli aktywnych według wynalazku można znaleźć
w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 20th, Lippincott Williams & Wilkins,
Filadelfia, PA, 2000. Następujące nieograniczające przykłady ilustrują reprezentatywne kompozycje
farmaceutyczne według wynalazku.
[0078] Wynalazek dotyczy sposobu leczenia chorób lub stanów chorobowych płuc, takich jak astma czy
przewlekła obturacyjna choroba płuc u ssaków związanych z aktywności receptora β2-adrenergicznego,
przy czym sposób obejmuje podawanie ssakowi, w terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji
farmaceutycznej opisanej powyżej. Korzystnie, gdy ssakiem jest człowiek.
[0079] W szczególności sposób leczenia choroby lub stanu chorobowego płuc obejmuje podawanie
ssakowi, korzystnie człowiekowi, terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu, związku o wzorze (I) i
terapeutycznie skutecznych ilość jednego lub więcej innych środków terapeutycznych, takich jak
kortykosteroidy, środki przeciw-cholinergiczne, lub inhibitory PDE4.
Przykład preparatu 1 (kompozycja do rozpylacza).
[0080]
Składnik Ilość
5 - (2 - {[6 - (2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)
heksylo]-amino}-1 (R) - hydroksy-etylo)-8-
hydroksychinolina, 2 (1H)-on, mesylan
(mikronizowany )
0,05 ng / ml (co odpowiada 1 na dawkę)
chlorku sodu (9 mg / ml) q.s. do 20 ml
Przykład preparatu 2 (kompozycja do rozpylacza).
20 [0081]
Składnik Ilość
5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]-
amino}-1(R)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-
2(1H)-on, mesylan (mikronizowany)
5μg/ml (co odpowiada 100 μg na dawkę)
chlorku sodu (9 mg / ml) q.s. do 20 ml
Przykład wytwarzania 3 (kompozycja do MDI).[0082]
Składnik Ilość
5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]-
amino}-1(R)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-
2(1H)-on, mesylan (mikronizowany)
0,12 mg (co odpowiada 1 μg na dawkę)
1,1,1,2-tetrafluoroetan q.s. 10 ml
EP 2 367 796
15
5 Przykład preparatu 4 (kompozycja do MDI).
[0083]
Składnik Ilość
5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]-
amino}-1(R)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-
2(1H)-on, mesylan (mikronizowany)
60 μg (co odpowiada 0,5 μg na dawkę)
1,1,1,2-tetrafluoroetan q.s. do 10 ml
EP 2 367 796
16
5
10
15
20
25
30
35
ZASTRZEŻENIA
1. Mesylan 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-
hydroksychinolino-2(1H)-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
2. Sól według zastrz. 1 wybrana z grupy składającej się z:
(R, S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2
(1H)-on, mesylan 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo] amino}–1(R)-hydroksyetylo)-8-
hydroksychinolino-2(1H)-on, mesylan
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
3. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość soli według zastrz. 1 albo 2
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że kompozycja została opracowana
do podawania na drodze inhalacji.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, lub 4, znamienna tym, że kompozycja zawiera
terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej innych środków terapeutycznych.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że innym czynnikiem
terapeutycznym jest kortykosteroid, środek antycholinergiczny i/lub inhibitor PDE4.
7. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że innym środkiem terapeutycznym jest
kortykosteroid wybrany z grupy składającej się z prednizolonu, metyloprednizolonu, deksametazonu,
cypecylanu deksametazonu, naflokortu, deflazakortu, octanu halopredonu, budezonidu, dipropionian
beklometazonu, hydrokortyzonu, acetonidu triamcynolonu, acetonidu fluocinolonu, fluocinonidu,
klokortolonu piwalinianu, aceponianu metyloprednizolonu, deksametazonu palmitynianu, tipredanu,
aceponianu hydrokortyzonu, prednikarbanianu, alklometazonu dipropionianu, halometazonu,
metyloprednizolonu suleptanatu, mometazonu furoinianu, rimeksolonu, prednizolonu famesylatu,
cyklezonidu, butiksokortu propionianu, RPR-106541, deprodonu propionianu, flutykazonu propionianu,
flutikazonu mometazonu, halobetasolu propionian, etabonianu loteprednolu, propionianu, maślanu
betametazonu, flunizolidu, prednizonu, fosforanu sodu deksametazonu, triamkinolonu, 17-
walerianianu betametazonu, betametazonu, dipropionianu betametazonu, 21-chloro-hydroksy-11beta
17alpha-[2-(metylosulfanylo)acetoksy]-4-pregnene-3,20-dionu, desisobutyrylciclezonidu,
desisobutyrylciclezonidu, octanu hydrokortyzonu, bursztynianu sodowego hydrokortyzonu, NS-126,
fosforanu sodowego prednizolonu, probutatu hydrokortyzonu, prednizolonu metasulfobenzoesanu
sodu i propionianu klobetazolu.
8. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, w której innym środkiem terapeutycznym jest środek
antycholinergiczny wybrany z grupy składającej się z soli tiotropium, soli oksytropium, soli flutropium,
EP 2 367 796
17
5
10
15
20
25
30
35
40
soli glikopironium, soli ipratropium, soli zamifenacinu, trospium, rewatropatu, espatropatu, NPC-
14695, BEA-2108, soli 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo)acetoksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-
azoniabicyklo[2.2.2]oktanu, soli 1-(2-fenyloetylo)-3-(9H-ksanteno-9-ylokarbonyloksy)-1-azoniabicyklo
[2.2.2]oktanu, soli 2-okso-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3-karboksylowych, endo-8-metylo-8-
azabicyklo [3.2.1]okta-3-ylo (soli estrów DAU-5884), 3-(4-benzylpiperazin-1-ylo)-1-cyklobutylo-1-
hydroksy-1-phenylpropan-2-onu (NPC-14695), N-[1-(6-aminopirydyn-2-ylometylo) piperydyn-4-ylo]-
2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-cyklopentylo]-2-hydroksy-2-fenyloacetamidu (J-104135), 2(R)-cyklopentylo-2-
hydroksy-N-[1-[4(S)- metyloheksylo] piperydyn-4-ylo]-2-fenyloacetamidu (J-106366), 2 (R)-
cyklopentylo-2-hydroksy-N-[1-(4-metylo-3-pentenylo)-4-piperydynylo]-2-fenyloacetamidu (J-104129),
1-[4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-ylo]-2(R)-[3,3-difluorocyklopent-1(R)-ylo]-2-hydroksy-2-fenyloetan-1-
onu (Banyu-280634), N-[N-(2-[N-[1-(cykloheksylometylo)-piperydyn-3(R)-metylo]-karbamoilo]-etylo]-
karbamoilometylo]-3,3,3-trifenylpropionamidu (Banyu CPTP), 2(R)-2-cyklopentylo-2-hydroksy-
fenylooctowy 4-(3-azabicyklo [3.1,0]-heks-3-ylo)-2-butynylo estru (Ranbaxy 364057), jodku 3(R)-[4,4-
bis(4-fluorofenylo)-2-oxoimidazolidin-1-ylo]-1-metylo-1-[2-okso-2-(3-tienylo)etylo]-pirolidonu, N-[1-(3-
hydroksybenzylo) -1-metylopiperydyniowa-3 (S)-ylo]-N-[N-[4-(izopropoksykarbonylo)-fenylo]-
karbamoilo]-L-tyrozynoamidu trifluorooctanu UCB-101333, Merck OrM3, endo-7-(2-hydroksy-2,-
difenylacetoksy) -9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 (2,4)] nonanu sole, jodku 3(R)-[4,4-bis
(4-fluorofenylo)-2-oxoimidazolidyn-1-ylo]-1-metylo-1-(2-fenyloetylo) pirolidyny, bromku trans-4-[2-
[hydroksy-2, 2-(dithien-2-ylo) acetoksy ]-1-metylo-1- (2-fenoksyetylo) piperidyny od Novartis (412.682),
soli 7- (2,2-difenylpropionyloksy)-7,9,9-trimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0*2.4 *] nonanu, soli 7-
hydroksy-7 ,9,9-trimetylo-3-35-oksa-9 azoniatricyclo [3.3.1.0 * 2,4 *] nonan-9-metylo-9H-fluoreno 9-
karboksylowych, wszystkie z nich, ewentualnie w postaci ich racematów, ich enancjomerów, ich
diastereoizomerów oraz ich mieszanin, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie zgodnych soli
addycyjnych z kwasami.
9. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że kolejnym środkiem terapeutycznym jest
inhibitor PDE4 wybrany z grupy składającą się z dimaleinianu benafentryny, etazolatu, denbufyliny,
rolipramu, cipamfyliny, zardaweryny, arofyliny, filaminastu, tipelukastu, tofimilastu, tolafentryny,
piklamilastu, mezopramu, chlorowodorku drotaweryny, lirimilastu, roflumilastu, cilomilastu, oglemilastu,
apremilastu, tetomilastu, filaminastu, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-
fenyloetylo]pirydyny (CDP-840), N-(3,5-dichloro-4-pirydylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 H-
indol-3-ylo]-2-oksoacetamidu (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzylo)-N6-metylo-2-(trifluorometylo)adeniny
(NCS-613), N-(3,5-dichloro-4-pirydynylo)-8-metoksychinolino-5-karboksyamidu (D-4418), N-[9-metylo-
4-okso-1-fenylo-[3,4,6,7-tetrahydropirolo 3,2, 1-jk] [1,4] benzodiazepin-3(R)-ylo]-pirydyno-4-
karboksyamidu, chlorowodorku 3-[3- (cyklopentyloksy)-4-metoksybenzylo]-6-(etyloamino)-8-
izopropylo-3H-puryny (V-11294A), 6-[3- (N, N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]-4-(3-
metoksyfenyloamino)-8-metylochinolino-3-karboksyamidu (GSK-256066), 4- [6,7-dietoksy-2, 3-
bis(hydroksymetylo)naftalen-1-ylo]-1-(2-metoksyetylo) pirydyno-2(1H)-onu (T-440), kwasu (-)-trans-2-
[3'-[3 - (N-cyklopropylkarbamoilo)-4-okso-1 ,4-dihydro-1,8-naftyrydyn-1-ylo]-3-fluorobiphenyl-4-ylo]
EP 2 367 796
18
5
10
15
20
25
cyklopropanokarboksylowego (MK- 0873), CDC-801, PL-500001, BLX-914, 2-karbometoksy-4-cyjano-
4-(3-cyklopropylometoksy-4-difIuroromethoxyphenylo)-cykloheksan-1-olu, cis[4-cyjano-4-(3-
cyklopropylometoksy-4-difluoromethoxyphenyl)-cykloheksan-1-olu, CDC-801, 5(S) -[3-
(cyklopentyloksy)-4-metoksy-fenylo] -3(S)-(3- metylobenzylo)-piperydyn-2-onu (IPL-455903) i ONO-
6126 (Eur Respir J 2003, 22 (suppl. 45) Abst 2557).
10. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 5 do 9, znamienna tym, że inny
środek terapeutyczny jest wybrany z grupy składającej się z furoinianu monetazonu, cyklezonidu,
budezonidu, propionianu flutikazonu, furoinianu flutikazonu, soli tiotropium, soli glikopirolium, soli
3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1-(3-fenoksypropylo) -1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, soli
1-(2-fenyloetylo)-3- (9H-ksanteno-9-ylokarbonyloksylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, soli rolipramu,
roflumilastu i cilomilastu.
11. Kombinacja obejmująca sól, jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 lub 2, oraz jeden lub
więcej innych środków terapeutycznych, jak określono w którymkolwiek z zastrzeżeń 5 do 10.
12. Sól według któregokolwiek z zastrz. 1 lub 2, kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek
z zastrzeżeń od 3 do 10 lub kombinacja według zastrz. 11, do stosowania w leczeniu stanu
patologicznego lub choroby związanej z aktywności receptora β2-adrenergicznego.
13. Sól według zastrz. 12, znamienna tym, że stanem patologicznym lub chorobą jest astma lub
przewlekła obturacyjna choroba płuc.
14. Zastosowanie soli, jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 albo 2, kompozycja farmaceutyczna
według zastrz. 3 do 10 lub kombinacja według zastrz. 11, do wytwarzania leku przeznaczonego do
leczenia choroby lub stanu chorobowego jak określono w zastrz. 12 lub 13.
EP 2 367 796
Figura 1
19
EP 2 367 796
20
ODSYŁACZE CYTOWANE W OPISIE PATENTOWYM
Poniższa lista odsyłaczy cytowanych przez zgłaszającego, załączona jest tylko dla wygody czytelnika.
Lista ta nie stanowi części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż bardzo uważnie
zestawiano odsyłacze, nie można wykluczyć błędów lub opuszczeń i pod tym względem EPO zrzeka
się wszelkiej odpowiedzialności.
Dokumenty patentowe cytowane w niniejszym opisie
• WO 2006122788 A1 [0004] • WO 200809570 A [0004] • WO 9203175 A [0054] • WO 9102558 A [0054] • GB 2242134 A [0054] • EP 0069715 A [0056] • GB 2041763 A [0056] • EP 0424790 A [0056] • DE 4239402 [0056] • EP 0674533 A [0056] • EP 0166294 A [0056] • GB 2165159 A [0056] • WO 9209322 A [0056] • WO 9200771 A [0056] • EP 0505321 A [0056] • WO 9204068 A [0056] • WO 9204928 A [0056] • WO 97000703 A [0056] • WO 03000325 A [0056] • WO 03061742 A [0056] • WO 9114468 A [0057] • WO 9712687 A [0057] • WO 9407607 A [0057] • WO 03097613 A [0061] [0064] [0068] • WO 2004058729 A [0061] [0064] [0068] • WO 2005049581 A [0061] [0064] [0068] • WO 2005123693 A [0061] [0064] [0068] • WO 2005123692 A [0061] [0064] [0068] Literatura niepatentowa cytowana w opisie • Eur Respir J, 2003, vol. 22 (45 [0061] • Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2000 [0077]
