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Estudios de biomarcadores en demencias
neurodegenerativas
Dr. Ezequiel I. Surace Investigador Adjunto CONICET
Laboratorio de Biología Molecular – FLENI
23 de agosto de 2017
Demencia (Síndrome neurocognitivo mayor)
Síndrome que implica el deterioro de la memoria, el intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades de la
vida diaria
Si bien los síntomas de la demencia pueden variar, al menos dos de las siguiente funciones deben verse afectadas:
1) Memoria
2) Comunicación y Lenguaje 3) Capacidad de concentración y prestar atención
4) Razonamiento y juicio 5) Percepción visual
Cuadros que pueden cursar con deterioro cognitivo (tratables): 1) Depresión 2) Efectos secundarios de medicamentos 3) Consumo excesivo de alcohol 4) Problemas de tiroides 5) Deficiencias de vitaminas
Demencia
Mayoría de las casos Demencias neurodegenerativas
Existe una disfunción o muerte neuronal progresiva
El 60-70% de los casos de demencia corresponden a enfermedad de Alzheimer
Demencia
Enfermedad de Alzheimer
Demencia Frontotemporal
Demencia por Cuerpos de Lewy
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Enfermedad de Parkinson
Características comunes:
Existen formas hereditarias y esporádicas
Proteinopatías
Agregación y acumulación de proteínas en distintas células del
SNC
Poseen una fase prodrómica prolongada
Alois Alzheimer
Presentaciones atípicas que confunden el diagnóstico
Enfermedad de Alzheimer
Descripta por primera vez en 1906
Síntomas
Dificultad de memoria reciente
Apatía y depresión
Desorientación
Dificultad en el lenguaje
Péptido Aβ
Esporádica
(95-97%)
Comienzo tardío
(>65 años)
Factores ambientales
”Loci” de riesgo
Hereditaria
(3-5%)
Comienzo temprano
(<65 años)
Entre portadores ± 2 años
Herencia autosómica dominante
PSEN1, PSEN2, APP
Penetrancia casi del 100%
Enfermedad de Alzheimer
Tau hiperfosforilada
Péptido Aβ
Enfermedad de Alzheimer
Procesamiento fisiológico de APP
Adaptado de (Gandy, 2005)
β-Secretasa
α-Secretasa γ-
Secretasa Membrana celular Extracelular
Intracelular
γ-Secretasa
Vía no amiloidogénica Vía amiloidogénica
Adaptado de (Gandy, 2005)
β-Secretasa
α-Secretasa γ-
Secretasa Membrana celular Extracelular
Intracelular
γ-Secretasa
Vía no amiloidogénica Vía amiloidogénica
¿Qué pasa en la Enfermedad de Alzheimer?
Más amiloidogénica
Placa amiloide Oligomerización de Aβ Agregación de Aβ
Adaptado de (Andresson, 2014)
Degradación
1) Oligomerización de Aβ
2) Efectos en función sináptica
4) Oligomerización aberrante e hiperfosforilación de tau 6) Disfunción neuronal generalizada, daño oxidativo y muerte
celular asociada a déficits de neurotransmisores
Demencia con patología de placas y ovillos
3) Respuesta inflamatoria de astrocitos y microglia
5) Formación de placas amiloides
adaptado de Selkoe DJ, Nature Cell Biology, 2004
La hipótesis de la Cascada Amiloide
Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer
BIOMARCADORES
Actualmente, diagnóstico definitivo: Post-mortem
Ante-mortem: Demencia tipo
Alzheimer
Casos hereditarios
Estudios moleculares (rastreo de mutaciones)
Casos esporádicos
¿Qué es un Biomarcador?
¿Cuál es la utilidad un biomarcador?
Parámetro bioquímico, fisiológico y/o anatómico que puede ser medido in vivo y que refleja características específicas
de procesos fisiopatológicos de la enfermedad.
Diagnóstico Predicción / Pronóstico
Tipos de biomarcadores 1) Clínicos 2) Anatómicos 3) Bioquímicos 4) Imagenológicos 5) Genéticos
Biomarcadores centrales de la EA
Aβ1-42 Tau total Tau fosforilado
Parámetro bioquímico, fisiológico y/o anatómico que puede ser medido in vivo y que refleja características específicas
de procesos fisiopatológicos de la enfermedad.
Procedimiento
Interpretación de los resultados de
biomarcadores en LCR
Aβ1-42
Tau total
Tau fosforilado
Por ser una proteína citoplasmática, el hecho
de que estén aumentados se asocia con
daño celular
Parénquima
cerebral
LCR
Placas seniles
Demencia tipo Alzheimer
Afasia progresiva primaria
Ejemplo
Ejemplo
Afasia Progresiva Primaria
Primera experiencia Latinoamericana del uso de biomarcadores de EA en un ámbito clínico
Se generaron los valores de corte para cada biomarcador en LCR para nuestro centro
Se comprobó la utilidad predictiva y diagnóstica del análisis conjunto de biomarcadores en LCR
CONCLUSIONES y PROYECTOS
Demencias neurodegenerativas (Diagnóstico clínico/neuropsicológico)
Esporádicas
Hereditarias
Secuenciación de exoma completo
Rastreo de mutaciones en genes conocidos
Análisis de biomarcadores en LCR o suero
PROTOCOLO EN CURSO
Estudio de factores de riesgo genético y de
biomarcadores de demencia en individuos adultos
con Síndrome de Down
Antecedentes
El Síndrome de Down es la forma genética más común de discapacidad
intelectual
La causa genética es la trisomía del cromosoma 21.
Antecedentes
El SD ha sido tradicionalmente considerada una condición pediátrica.
La expectativa de vida pasó de ser de 25 años en 1980 a 60-70 años en la actualidad
Aparición de enfermedades crónicas (cardiopatías, osteoporosis) y gerontológicas
La mayoría de los individuos con SD mayores de 40 años poseen patología cerebral compatible con
enfermedad de Alzheimer.
Una proporción importante presenta demencia, que generalmente comienza con trastornos de la
conducta y personalidad
Hipótesis
Es posible distinguir un patrón de marcadores genéticos
y bioquímicos específico para individuos con síndrome
de Down que desarrollen demencia
Características:
Estudio longitudinal a 3 años
Evaluación neuropsicológica
Extracción de sangre venosa
Imágenes de cerebro (RMN y PET)
Punción Lumbar
Mujeres y Hombres de entre 21 y 60 años de edad con
cariotipo compatible con Síndrome de Down que presenten
o no deterioro cognitivo
Agradecimientos
Laboratorio de Biología Molecular
Gustavo Sevlever
Horacio Martinetto
Eugenia Arias
Naomi Arakaki
Estefanía Rojas
Marcelo Schultz
Neurología Cognitiva
Ricardo Allegri
Jorge Campos
Patricio Chrem-Méndez
Ismael Calandri
María Julieta Russo
Lucía Pertierra
Peter St. George-Hyslop Ekaterina Rogaeva
Agata Fernandez Gamba
Tatiana Itzcovich Miguel Riudavets
Neuropatología
Neurodegeneración
Matías Niikado
Nahuel Carrizo
MUCHAS GRACIAS
