Upload
carodia
View
230
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
1/27
CAPTULO 9
GENETICA D E LAS ENFERMEDAD ES N EUROD EGENERATIVAS
SANTIAGO GRISOLA
Catedrtico de Bioqumica
Presidente del Consejo Valenciano de Cultura
Introduccin
Agradezco al Dr. Segovia d e Arana su infinita fe en m, pu esto que m e haasignado esta conferencia de la que yo desconozco mucho, y lo ms extrao
es que l lo sabe, y lo sorprend ente es que, despus de protestar, he aceptado.Afortunadamente, las ms importantes enfermedades neurodegenerativasya se han cubierto o se cubrirn estos das. Adems, escuch recientementeen Valencia a varios investigadores, participantes en este simposio. Al repa-sar algunas de las recientes publicaciones en el rea, record un trabajo quepubliqu hace muchos aos en Physiological Reviews (1), que es quizbastante relacionado con el tema. Ms tarde, y con motivo del centenario dela entrada de D. Santiago Ramn y Cajal como catedrtico en la Facultad deMedicina d e Valencia, extend los conceptos d e este artculo a ciertos aspec-
tos d el sistema nervioso central (2).Ambos artculos se refieren a la incidencia del medio ambiente en la esta-bilidad de las protenas y especialmente d e enzimas, lo que m e llev a estu-diar en detalle el recambio de protenas. Hay evidencia cada vez mayor de larelacin entre la conformacin proteica, la estabilidad y su incidencia en lasenfermedades neurodegenerativas.
Un exceso de sntesis de protena es necesario para reemp lazar la cantid adque se degrada y mantener el steady state. Protenas que no encuentran unmedio propicio para su estabilidad se destruirn rpidamente (Fig. 1). Sinembargo, las protenas estabilizadas p ued en estar expuestas a sistemas p ro-teolticos, incluyendo proteosomas y lisosomas. La vida media de una pro-
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
2/27
tena sigue una cada de primer orden, indicando un proceso estocstico.Naturalmente, las caractersticas qumicas, especialmente la conformacin,determinan la estabilidad, qu e est influenciada por el medio ambiente.
Figura 1
Es importante verificar las caractersticas estructurales in vivo que deter-minan la velocidad de degradacin de las protenas y la importancia relati-va d e los varios sistemas p roteolticos bajo cond iciones norm ales y p atolgi-
cas. Recientemente han aparecido ejemplos de sustancias tales como la ubi-quitina, que tiene que ver normalmente con la degradacin de protenas, alconjugarse con stas para degradarlas en los proteosomas y con su presen-cia en inclusiones intraneuronales, por ejemplo en la demencia frontotem-por a l , l a t erce ra dem enc ia d egene ra t iva ms co r r i en te despu s de lAlzheimer. Santiago Ramn y Cajal y Sigmud Freud, en 1894, postularonindepend ientemente qu e el aprend izaje pu ede p rod ucir cambios prolonga-dos en la efectividad de las conexiones sinpticas entre neuronas, lo que po-dra servir como mecanismo de la memoria. Es llamativo que en el mismoao, Fisher su giriera el modelo d e la llave y la cerradur a, concepto qu e ex-
plica la especificidad enzim tica.
132 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
Protenas estabilizadas
Sntesis de ProteinaDegradacin de protenas
Protenas desestabilizadoras
Estabilizacin y d esestabilizacin d e p rotenas intracelulares. La distincin entre d egrada cinde protenas al azar y selectiva es arbitraria: ej. La autofagia en todos los tejidos puede noser estrictamente al az ar d ada la heterogeneidad celular, todava se d esconoce si la m icroautofa-gia es un proceso selectivo, etc.
Estabilizacin:
1 Principal: plegamiento delas protenas e integracinen complejos funcionales,estabilizacin morfolgica:ej: Incorporacin a m itocon-drias, etc.
2 Temporal y menor: ej.Sustratos, otros compuestosambientales, etc.
Protenas anormaleso daad as, protenasrecien sintetizadas(de vida corta)
Al azar: ej. Autofagia.Selectiva: ej. Microautofagia,
Proteasomas, etc.
Desestabilizacin:
Por ej., condiciones inadecuad as,modificaciones covalentes e (ubicui-tina, etc), ATP y otros comp uestosambientales d esestabilizantes, etc.
Protenas de vida med ia corta y larga
Presecuencias y otrassecuencias de seal
(protenas d e vida corta)
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
3/27
Unos 60 aos despus, se sugiri que los sustratos pu eden p roducir cam-bios conformacionales en las enzimas, un fenmeno referido como acopleinducido, y Caravaca y Grisola descubrieron el paradjico fenmeno deinactivacin inducida por sustratos, lo cual dio lugar a la hiptesis de laplasticidad enzimtica y a la propuesta de su amplia significacin biolgica,particularmente, y en el contexto de este artculo, con las enfermedades neu-rodegenerativas. Es generalmente aceptado que la actividad y la conforma-cin d e las protenas estn relacionadas y que las prop iedad es elastop lsticasde las protenas controlan o modulan su actividad (Fig. 2). Para los interesa-dos se incluye al final un adendum ms detallado d e estos conceptos.
Figura 2
En definitiva, me concentrar en relacionar proteolisis y factores implica-dos en ciertas enfermedad es neurodegerativas, y especialmente en aqu ellasdebidas a la presencia de m uchas repeticiones de tripletes que derivan en la
prod uccin de glutam ina.
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 133
Teora de la elastoplstica. Las encimas son elsticas y deben volver a su conform acin original (A)tras completar su funcin cataltica (E). La estabilizacin ambiental es alcanzada por los sustratos,los efectos conform acionales a la localizacin y/ o interaccin d e protenas, etc. La desestabilizacinde las p rotenas es el resultado de la elastoplasticidad y las modificaciones covalentes. Algunas m o-
lculas de protena eluden la reaccin con sus substratos y son rpidamente inactivadas.Advertimos al lector qu e no identifique estas molculas con aqu ellas que tienen u na aparentementemuy corta vida-media, las cuales probablemente representen un pequeo porcentaje, =1% de lasprotenas totales detectadas en una clula en cualquier momento; aunque en relacin con la vidaentera de la clula, puedan haber contribuido colectivam ente en gran m anera a la cantidad total deproteina sintetizada. Los pr incipales cambios degenerativos() tendrn lugar en el rea sombreada.
A
ENZ
ESTABILIZACIN AMBIENTAL
CONFMEROS DE ALTA ENERGA DESESTABILIZA-CIN
AMBIENTAL
ENZIMASDESNATURA-
LIZADAS
n
ENZ
ENZ
n
C nB
ENZ ENZ
IONS
H2OS
S S
D n
ENZP
E
ENZP
vH
AL AZAR
PROTELISISSELECTIVA
DEGRADACIN DE PROTENAS
Escapede la estabilizacinambiental
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
4/27
Despus abordar la enfermedad de Alzheimer, y debido a las limitacio-nes de tiempo y mi poca preparacin, no hablar de otras enfermedadesneurodegenerativas.
Pens que en vez de repetir material de la literatura, expondra algunasideas que, aunque especulativas, quiz sirvan para abrir nuevos caminos.As pues, recordando a William Withering, el descubridor de la Digitalis,que creo dijo algo as como: Lo que presento con toda humildad es unamezcla de hechos y de opiniones; los primeros, sern permanentes; los se-gund os, cambiarn con los avances cientficos.
Generalidades
Es sorprendente que todas las enfermedades debidas a la formacin depoliglutam inas, y posiblemente otras enfermedad es neurod egenerativas, ta-les como Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrfica y la enfermedad deParkinson, conllevan la acumulacin gradual de protenas mutantes en eln cleo, citoplasma o en el espacio extracelular
Una protena anormalmente plegada o un cambio en conformacin debi-do a una mutacin puede inducir que estas protenas puedan interaccionar
con otras de una m anera aberrante, lo que resultara en su p rogresin.Est claro qu e es necesario conocer mejor los efectos de mutaciones en la in-
teraccin de las protenas y en el recambio proteico, as como estud ios orienta -dos a conseguir que el plegamiento adecuado de la protena y su degrad acinpu edan d isminuir o mejorar la enfermedad y qu iz retrasar su inicio.
Los tipos de protenas que produce una clula dependen de los genes quese hallen activos en cualquier momento. Estos d eterminan la secuencia en quedeben unirse los aminocidos. Las cadenas se pliegan en hlices y bucles com-pactos para conseguir diferentes clases de protenas, dotada cada una de una
funcin especfica que le viene impu esta por su forma y su comp osicin qu -mica y tambin por la p resencia de otros factores, como son los chap erones.
Repeticiones de glutamina y neurodegeneracin
Hace unos 10 aos se descubri este mecanismo para enfermed ades neurode-generativas que obedece al aumento de repeticiones inestables de trinucletidos.Hasta la fecha se conocen 15 enfermedades neurolgicas debidas a repeticionesde tripletes, en ocho de ellas se encuentran repeticiones de CAG, triplete que co-difica a la glutam ina y de manera d esconocida poliglutamina, las protenas.
134 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
5/27
As ocur re por ejemplo en la enfermedad de H un tington (HD). Con la ex-cepcin d e la atrofia espinobulbar, estas enfermedad es se heredan de formadominante. Todos estos desrdenes son progresivos y aparecen a mitad dela vida y causan un aumento de disfuncin neuronal y eventual prdida deneuronas 10 a 20 aos d espu s del inicio de los sntomas.
En este grup o de enfermedad es, cuanto ms rep eticiones haya la edad d einicio es ms temp rana y la enfermed ad ms severa (Fig. 3).
Figura 3
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 135
70605040302010
400 60 80 100 120
SCA2
SCA1
HD
DRPLA
SCA3
70605040
302010
70605040302010
70605040302010
706050
40302010
Las cadenas d e mayor longitudde repeticiones CAG causanenfermedades de manifestacio-nes ms precoces en los desr-denes p or p oliglutamina. SCA(ataxia espinocerebelosa); HD(enfermedad de Hun tington),DRPLA (atrofia dentado rubroplido luysiana enfermedadde los cuerp os de Lewy).
Nmero de unidades de repeticiones CAG
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
6/27
Figura 3a
En generaciones sucesivas de familias afectadas aparece antes la enferme-dad y es m s rp ida la p rogresin, esto es especialmente cierto en la transm i-sin paternal.
136 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
(A,B) La distribucin subcelular de ataxina-1 en las neuronas del ncleo pontocentral en un pa-ciente con ataxia espinop ontocerebelosa. Inclusiones nu cleares (NI) aum entad as (bajo a la dere-cha) y con ub icuitina (B). Redistribu cin del p roteasom a 19S en ag regad os en el tejido del p a-ciente; (D) control mostrad o para comp arar . (E) Chaperon a nu clear (HDJ-2/ HSDJ se localizaprincipalemente en el citoplasma excepto p or las N I; (F) control mostrado p ara comp arar.
A B
DC
E F
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
7/27
Una variedad de protenas contienen zonas ininterrumpidas de residuos deglutamina, codificados por trip letes repetidos d e CAG, los cuales son p ropen-sos a la inestabilidad y expansin. La expansin no es patognica hasta unacierta longitud, pero grandes expansiones causan enfermed ades neurodegene-rativas tales como HD, ataxias espinocerebrales (SCA), atrofia espinobulbarmuscular (enfermedad de Kennedy) y atrofia dentatorubropallidoluisiana(DRPLA). Todas estas enfermedades son dominantemente heredadas, tpica-mente desrdenes fatales neurodegenerativos de aparicin tarda. Las regio-nes del cerebro afectadas varan en las enfermedades, pero caractersticas co-mu nes incluyen p rdida de clulas neuronales y declive en fun ciones motorasy cognitivas. Las fun ciones normales de las p rotenas que causan enfermeda-
des d e poliglutamina no estn relacionadas, y la secuencia de alienacin d e es-tas protenas revela que la regin de hom ologa es slo la zona de poliglutami-na en s misma y, en a lguno casos, una regin adyacente rica en prolina.
Como la enfermedad en edades avan zadas tiene correlacin con la longi-tud de la poliglutamina, es un fuerte indicativo de que la propiedad txicade la p rotena m utan te es primar iamente responsable de la patologa. El de-safo es determinar qu reas celulares son vu lnerables a la toxicidad .
Es cur ioso que slo un grupo d e neuronas sea vulnerable a disfun cin enestas enfermedades a pesar d e la extensa expresin d e la protena relevante
en el cerebro y otros tejidos. Las tablas 1 y 2 resum en lo qu e se conoce de es-tas enfermedades, localizacin de las protenas en regiones cerebrales carac-tersticamente afectadas en estas enfermed ades, y locus genticos (3, 4, 5).
Proteosomas
Durante aos se d io por su pu esto que la parte del len d e la degradacinde las protenas se la llevaban los lisosomas. A finales de los aos setenta se
descubrieron un os gran des comp lejos m ultienzimticos, los p roteosoma s,que son estructuras gigantes. Mientras que u na p rotena d e tamao med iotiene entre 40.000 a 80.000 daltons, la mayora de los proteosomas de los or-ganismo su periores p asan de d os millones de d altons. Un proteosoma estconstituido por una porcin central con aspecto de tnel a la que acompa-an una o d os partculas reguladoras, menores, situad as en un extremo o ena mbo s .
El proteosoma no elige protenas al azar para destruirlas. La clula sealalas protenas destinadas a ese fin. En su inmensa m ayora, esas protenas seetiquetan primero con u biquitina, que es un a protena bastante pequea (76aminocidos).
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 137
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
8/27
138 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
9/27
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 139
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
10/27
Ciertas enfermedad es podran ser, en p arte, resultado d e un fracaso de losproteosomas en su funcin degradadora d e protenas anmalas. Hay conjun -tos de protenas mal plegadas que se acumulan junto con proteosomas endeterminadas neu ronas d el cerebro de sujetos con la enfermedad de Parkin-son, la de H un tington o la de Alzheimer.
La ubiquitina est presente en los agregados d e p rotena asociada con ca-ractersticas neuropatolgicas, tales como cuerpos Lewy y enredos neurofi-brilares. La ubiquitina y los proteosomas estn asociados con inclusiones depoliglutamina, tanto en modelos como en tejidos de pacientes. La persisten-cia de formas ubiqu itinad as de p rotena p oliglutaminad a asociada con com-ponentes del proteosoma indican que las clulas estn intentando destruir
estas protenas. La influencia de la longitud de poliglutamina en el procesa-miento d e ataxin-1 muestra que au nqu e la ubiquitinacin no est afectada, ladegradacin proteosomal es inhibida para una forma expandida de la pro-tena. El inhibidor del proteosoma lactacistin tambin causa un incrementode agregados de poliglutamina, un mecanismo de contrapeso en la forma-cin d el agregado.
Chaperones
El doblaje inadecuado y la alterada solubilidad de protena es u n d efectofundamental debido a la expansin de poliglutamina. No es por tanto ines-perado que el sistema chapern est involucrado en la respuesta celular aesta patologa. Los chaperones son enzimas cuyos papeles incluyen el facili-tar el plegamiento de protenas in vivo. La actividad del chapern es espe-cialmente importan te bajo condiciones de estrs celular.
Los chaperones colocalizan con agregados de poliglutamina en tejidos depacientes. Por ejemp lo, la p rotena H SP40 se asocia en cultivos celulares con
agregados de ataxin-1 y de ataxina-3. Chaperones sobreexpresados supri-men la agregacin de p oliglutamina en cultivos celulares de m odelos de d ro-sofila. Aunque parece haber relacin entre la actividad del chapern y laagregacin de poliglutam ina y la toxicidad , queda a n m ucho por ap rendersobre el efecto que ste pu ede tener en el contexto de la enfermed ad .
La capacidad de los chaperones de facilitar plegacin de protenas, unidacon la habilidad de la clula para d egradar m utan tes de protenas poligluta-minadas, probablemente tiene gran importancia en el mantenimiento de lafuncin n euronal.
De una forma breve comentaremos sobre estas enfermedades neurodege-nerativas ind ividu almente.
140 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
11/27
Atrofia Espinobulbar
La atrofia espinobulbar o enfermedad de Kennedy es nica entre estas en-fermedades, ya que tiene una herencia recesiva. Los hombres afectados pue-den t ener contracciones mu sculares por m uchos aos antes de tener debilidadmu scular, que aparece en la cuarta o quinta dcad a. Los reflejos tend onales es-tn generalmente au sentes, hay d ebilidad, prdida de tejid os que se extiendenpara afectar la cara, musculatura d istal y la p rogresiva prdida d e la libido, in-cluso d ificultad de m antener u na ereccin y esterilidad tard a.
La repeticin de CAG en estos pacientes ocurre en la regin codificadoradel gen del receptor andrgeno. Repeticiones de 9 a 36 se pueden tolerar,
pero cuando los alelos se afectan y tienden d e 38 a 62 repeticiones aparece laenfermedad.
Enfermedad de Huntington
Esta enfermedad es la m s corriente de las enfermedades d ebidas a repeti-ciones de CAG con sntomas motores en adultos y movimientos involunta-rios. Algun as veces existen tambin signos de parkinsonismo y distona.
En las formas juveniles de la enfermedad aparecen alelos con ms de70 repeticiones, el ms largo descrito hasta la fecha contiene 121. El 80%de pacientes juveniles heredan la mutacin del padre. La explicacinpuede ser debida al gran nmero de divisiones celulares durante la es-p e r m a t o g n e s i s .
La enfermedad se expresa extensivamente en el cerebro, la huntingtina esun a p rotena citoplasmtica qu e est asociada con m icrotbu los en dendr itasy con vesculas sinpticas en axones terminales. No est asociada con mito-condria. La huntingtina puede reaccionar con la ubiquitina, y esta interac-cin no dep ende d e la longitud de la poliglutam ina.
Hay una interaccin intrigante entre huntingtina y la gliceraldehdo 3 fos-fato de hidrogenasa, de la que hablaremos tambin en la enfermedad deAlzheimer.
A pesar de los enormes p rogresos para elucidar la patologa molecular d ela enfermedad de Hu ntington (HD), el pronstico ha m ejorado p oco desde laprimera descripcin d e la enfermedad en 1872. Tamp oco se han desarrolladotratamientos efectivos para otras enfermedad es causad as por repeticiones deglutamina. No obstante, en la ltima dcada, primates no humanos, ratas,etc., han prop orcionado u na nueva p ercepcin d e los mecanismos patgenos
de estas enfermed ades.
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 141
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
12/27
Ataxias espinocelulares
Estas son un heterogneo gru po d e enfermed ades neu rolgicas con asp ec-tos clnicos comunes, caracterizadas por variables grados de degeneracionesdel cerebro.
La degeneracin cereberal resulta en ataxia y disartria en todas estas en-fermed ades, pero hay aspectos variables.
Ataxia de tipo 1
En la ataxia de tipo 1 hay at rofia cereberal con una prdida severa d e clu-las Purkinje, en n euronas del n cleo d entado y neu ronas d e la oliva inferiory en los nervios craneales III, IV, IX, X y XII.
El producto del gen de SCA-1, ataxina-1, es una protena nueva que notiene homlogo con otras protenas. Al parecer, tiene que ver con la plastici-dad sinptica y funciones neuronales de ap rend izaje.
La ataxina-1 se expresa en el sistema nervioso central de dos a cuatroveces los niveles que se encuentran en los tejidos perifricos. En pacien-tes, la ataxina-1 mu tante ap arece como un a inclusin n uclear mu y gran -
de en las neuronas del cerebro. Estas inclusiones contienen ubiquitinaproteosoma y los chaperones moleculares, HDJ2 y HSDJ, como indica lafigu ra 3.
Ataxia Espinocerebral Tipo 2
Tanto el cerebelo como el cerebro estn atrofiados con d egeneracin seve-ra de las clulas de Purkinje y clulas neuronales, adems de prdida de
neuronas en la oliva inferior y en el puente. La SCA2 cDNA codifica unaprotena nu eva de unos 140 kilodaltons, la ataxina-2, que no tiene homologacon protenas de funcin conocida. A diferencia de la ataxina-1, la ataxina-2se localiza en el citoplasma.
Es de inters que aunque no hay inclusiones nucleares hay un aumentosignificativo de inmunoapariencia en el citoplasma de clulas de Purkinje yneuronas dentadas, sugiriendo que la protena mutante contribuye a la dis-funcin celular.
142 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
13/27
La enfermedad de JOSE Machado o EspinoCerebral Ataxia tipo 3
El gen MJD1 codifica una protena intracelular d e 42 kilodaltons, este pro-du cto, la ataxina-3, es p redom inantemente citoplasm tica, aun que tam binse ha encontrad o en el n cleo de tejidos d e pacientes.
Ataxia Espinocerebral tipo 6
El gen SCA 6 codifica por la 1 el canal de calcio dependiente de voltaje(CACNA1A). Hay una prdida severa de clulas de Purkinje en el cerebro y
otras alteraciones en la oliva inferior y en el ncleo dentado. Naturalmente,hasta modestas manifestaciones de la alteracin de este gen pueden alterarla fisiologa y la hom eostasis d el calcio.
Ataxia Espinocerebral tipo 7
La prd ida n eurona l pred ominan te en la SCA 7 ocu rre en el cerebelo enla oliva inferior y algun os n cleos craneales. Es una d e las rep eticiones ms
inestables del CAG conocidas, y los enfermos pueden tener variacionesdesde 37 a 306 repeticiones y alelos intermediarios pueden aumentar laexpa nsin en el rango p atgeno d ur ante la transmisin intergeneracional,la ms larga conocida es de 263 repeticiones en la transmisin d e pad re ahijo, y aunque la transmisin paternal produce mayores extensiones, laenferm edad se observa ms frecu entemente en la transm isin m aternal.
Atrofia Dentatorubropallidoluisiana
El CDNA d e la DRPLA codifica el prod ucto d el gen la atrofina-1 de 1.185aminocidos. La protena no tiene homologa con otras conocidas. Est dis-tribuida en el citoplasma, neuronas y tejidos perifricos, tanto de afectadoscomo de ind ividuos n ormales. Hay u na inversa relacin entre la aparienciaclnica y el nmero de repeticiones.
Una cuestin de gran imp ortancia es si las poliglutam inas indu cen la en-fermedad. Los datos, tanto en cultivos celulares como en estudios animales,demuestran claramente que la presencia de poliglutamina es txica tanto aneuronas como a otras clulas perifricas.
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 143
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
14/27
Poliglutamina causa aberrantes interacciones en protenas
El significado funcional de la parte d e la protena no poliglutam inada noes conocido. Una posibilidad es que esta zona juegue un papel en facilitar in-teraccin protena-protena. Por med io del anlisis por rastreo de hbridos, lainteraccin de un nmero de protenas que interaccionan con protenas quecontienen poliglutamina ha sido identificada; algunas de estas interaccionesson sensibles a la longitud de la zona p oliglutaminad a. En algun as protenasque contienen poliglutamina, esta regin es adyacente a una zona de poli-prolina; en huntingtina, la zona de poliprolina interacciona con el SH3-do-main- y con el WW-dom ain de protenas.
Un creciente gru po d e evidencias indican que las protenas p oliglutamina-das interaccionan d irectamente con los factores de tran scripcin. Una lista defactores relacionados fsicamente asociados con la enfermedad incluyeTATA-enlazada (binding) (TBP), la drosofila ojo-ausente protena (EYA),protenas CREB-enlazadas (CBP), p53, receptor nu clear correpresor (N-CoR),mSin3A y TAFn130. La idea de que algu nas d e estas interacciones tienen unpap el en enfermedades viene del hecho de qu e el TBP hu mano est presenteen inclusiones nucleares en enfermedades cerebrales. En el cerebro de pa-cientes de HD, N-Cor est mal localizado y mSin3A est presente en inclu-
siones nucleares. CBP est localizado en inclusiones androgen-receptor entejidos de pacientes d e SBMA. En a lgunos casos, estas interacciones con fac-tores de transcripcin son conocidas por inhibir la funcin; por ejemplo, mu-tantes de huntingtina reprimen expresiones desde dos diferentes promoto-res, p53-regulado y TAFn130. Evidencias qu e enlazan la m aquina ria d etranscripcin con toxicidad de la poliglutamina ha sido revelada por un mo-delo drosofila de SCA1. Es interesante que un nmero de cofactores trans-cripcionales, que pueden interactuar o influenciar la toxicidad de la poliglu-tamina, son conocidos por estar involucrados en la acetilacin o deacetila-
cin d e histonas.
Efectos de la poliglutamina en el transcriptoma
Basado en la interaccin fsica entre protenas conteniendo poliglutaminay los factores de transcripcin, no nos debe sorprender que los niveles de al-gunos mRNAs estn alterados. La extensin de la perturbacin transcripcio-nal ha sido calculada con microarrays y otras tcnicas. Aun d ado el pequeonmero de mRNAs que han sido evaluados en tejidos humanos postmor-tem, los datos son consistentes con los mod elos de ratas.
144 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
15/27
Los avances de tecnologas en genmica (por ejemplo, DNA microarrays)permiten anlisis globales de respuestas celulares, as que esto ofrece opor-tun idades para d esarrollar mod elos comp rensivos de patologa celular.Eventos intracelulares pueden contribuir a la neurodegeneracin
Seales patognicas entre neuronas fueron la primera hiptesis para expli-car la neurodegeneracin en HD. Esta idea es respaldada por la observacinde qu e los cambios neurodegenerativos pu eden ser imitados por la adminis-tracin de neurotransmisores excitotxicos agonistas en modelos animales.Seales excesivas por aminocidos excitatorios agonistas inducen un flujo decalcio en la neurona, la formacin de radicales libres, que afectan a la respira-
cin mitocond rial y, en algunos casos, la muerte d e la clula. El mismo mode-lo de neurodegeneracin puede ser replicado por una administracin siste-mtica de txicos mitocondriales, indicando que el bloqueo de la cadena res-piratoria es suficiente para causar la muerte de la clula neuronal. Estosdescubrimientos han llevado a probar clnicamente ketamina y remacemida(antagonistas del NMDA), la lamotrigina y el coenzima Q10 y la creatina.
Unos aspectos patognicos relativamente inexplorados de enfermedades dela poliglutamina son la presencia de microgla activada. En contraste con los as-trocitos, los cuales tienen u n papel en el mantenimiento de la salud n euronal, la
microgla activada puede ser daina para las neuronas. La microgla son clu-las monocticas derivadas de la mdula sea que estn presentes en gangliosbasales y otras regiones del cerebro en la HD. El inhibidor ciclooxigenasa(COX) redu ce microgliosis en mod elos anim ales d e la enfermedad deAlzheimer. Ya que la ciclooxigenasa y la ciclosporina estn aprobadas por elFDA y han sido usadas con seguridad en pacientes con enfermedades neurode-generativas, estudios clnicos podran establecerse para testar la eficacia de es-tos medicamentos en pacientes con enfermed ades asociadas a la poliglutam ina.
Rotura por las Caspasas, fragmentos txicos y muerte cerebral programada
La apop tosis es una va celular de muerte altamente regulada que tiene un pa-pel en enfermedad es neurodegerativas tales como el Alzheimer, esclerosis lateralamiotrfica y enfermedad debida a la poliglutaminacin. El sistema apoptticoincluye la activacin de una cascada de proteasas conocidas como caspasas. Laactuacin de la caspasa ha sido observada en el cerebro de HD y el aumento depoliglutamina en cultivos celulares promueve la apoptosis. Esta relacin es com-pleja porque, adems de provocar estrs que activa el programa apopttico, algu-nas protenas que contienen poliglutam ina son sustratos de la caspasa.
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 145
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
16/27
En el modelo de cultivo celular, la proteolisis de la huntingtina por la cas-pasa-3 pu ede contribuir a la progresin de la HD; en otro mod elo, la caspa-sa-8 se requiere para la toxicidad d e la poliglutam ina.
Estos datos indican una asociacin compleja entre las protenas que con-tienen poliglutamina y las caspasas como agentes de disfuncin celular y lamuerte. Por tanto, las caspasas pueden representar una diana para la inter-vencin teraputica. El inhibidor de la caspasa minociclina produce una me-jora mod esta en raton es, pero no se sabe si es debido a la inh ibicinper se dela caspasa o a efectos an tiinflamator ios ligad os al secuestro d el calcio.
Estrategias para el descubrimiento de medicamentos
Nuestro conocimiento de la patologa molecular de la enfermedad de lapoliglutam ina y su expansin y el aum ento de la poliglutamina h a llegado alpu nto d onde las estrategias racionales p ara el d escubrimiento d e m edica-men tos son posibles (5).
Las dianas potenciales incluyen chaperones, caspasas, la maquinaria ubi-qu itina/ proteosoma, transcripcin de factores y protenas alteradas conte-niendo poliglutamina. El xito con el inhibidor de la caspasa zVAD-fmk y
minociclina su gieren estud ios ms am plios de inhibidores d e la caspasa.Se ha prestado mucha atencin a medicamentos que previenen la agregacin
de la poliglutamina. Aunque hay controversia, la tendencia a la agregacin estbien establecida. Por otra parte, esta propiedad est compartida por todos losmutantes de p rotenas patgenas de la poliglutamina indentificadas hasta ahora.
El 12 de julio pasado, Perutz y Windlet publicaron un artculo (6), comocontinuacin d e otros de sus estudios, sobre la causa d e la muerte neuronalen enfermedades neurodegerativas debidas a la expansin de glutamina.Proponen que ya que la patogenia es controvertida, la nucleacin de los
agregados es la nica explicacin coherente. Sus esfuerzos estn encamina-dos para identificar los componentes que inhiben la agregacin. Concentra-ciones micromolares de Congo rojo, Thioflavina S, Crisamina G y FastYellow fueron capaces de inhibir la agregacin d e huntingtina.
Posible nuevo papel del carbamil fos fato
Finalmente, me p reocup a el mecanismo de la incorporacin d e la glutami-na a las protenas, y si tiene relacin con la sntesis en el sistema nerviosocentral, del carbam il fosfato. Existen dos mecanismos de formacin de carba-
146 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
17/27
mil fosfato, uno relacionad o con la sntesis de la urea, que es masivo en el h-gado pero deficiente en muchos otros tejidos, incluyendo el cerebro, en elcual la sntesis de carbamil fosfato utiliza glutamina y est dirigida a la for-macin de cidos nucleicos. No olvidemos que la sntesis de algunos deellos, especialmente los mensajeros, tiene u na v ida corta. Una cuestin intri-gante es si hay relacin entre la utilizacin de la glutamina para la sntesisdel carbamil fosfato y/ o la mod ificacin d e protenas p or ste, y especial-mente p or glutamina en el cerebro.
En este sentido, es tambin importante saber por qu el nivel, es decir eln mero crtico de repeticiones de glutamina, produce la enfermedad.
Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es un d esorden neurodegenerativo que afec-ta a un nmero creciente de vctimas en correspondencia al envejecimientode la p oblacin (7).
La enfermed ad es cruel, ya que p riva a los hum anos de su habilidad pararecordar , pensar y para entender todas las cosas que son cruciales.
Desde hace ya mu chos aos, cuan do Alzheimer descubri el primer caso,
hasta p rcticamente los tiemp os actuales, muy p oco se ha adelantado acercade sus causas, excepto que termina con una gran prdida de neuronas y unn mero d e aspectos neu ropatolgicos d istintivos.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el tipo de demencia ms comn en lavejez. Las caractersticas de la neuropatologa de la enfermedad son grandesprdidas neuronales, placas neurticas y nudos neurofibrilados, preferente-mente localizados en las reas lmbicas y corticales del cerebro. La gran prd idade sinapsis ocurre en las mismas regiones del cerebro, con alteraciones conco-mitantes de los sistemas neurotransmisores. Las placas neurticas son lesiones
multicelulares esfricas, contienen depsitos extracelulares de protena -ami-loide, la cual est mayormente en una forma fibrilar. Las p lacas neurticas estnrodeadas de axones degenerativos y dend ritas microgla activada (oligoden-drocitos activados?), y astrocitos reactivos. Los nudos neurofibrilares sonmanojos citoplsmicos intraneuronales de filamentos helicoidales apareja-dos, estn compu estos de formas hiperfosforiladas insolubles de protena aso-ciada a microtbulos, protena tau, a menudo conjugada con ubiquitina.
El gen APP est localizado en el cromosoma 21, que est tambin involucradoen el sndrome de Down, cuyos enfermos desarrollan AD hacia los 30 aos. Seexpresa en neuronas y en la gla. Existen tres isoformas principales derivadasdel splicing (unin) alternativo de un solo gen. La funcin normal del APP es
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 147
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
18/27
desconocida. -amiloide se libera de la protena precursora del amiloide (APP) atravs de las , y -secretasas. La p resenilina-1 y la presenilina-2 estn codifica-das por genes localizados en los cromosomas 14 y 1, respectivamente, y estnpredominantemente p resentes en n euronas (PS1 y PS2) (Figs. 4, 5 y 6)
Figura 4
Figura 5 - Relaciones del Alzh eimer con la bv a metablica
148 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
-amiloide
-amiloide
(a) Hiptesis amiloide
Proteina p recursora amiloide
proteinaprecursoraamiloidePlacas amiloides
placas deamiloide
Tau
Tringulosneurofibrilares
Muerte dela clulanerviosa
Demencia
enlace causal
Muerte dela clulanerviosa
(b) hiptesis tau
Tau
tringulosneurofibrilares
Demencia
Prediccin de enlace con laenfermedad de Alzheimer
Proteina precursora de amiloide (AAP)
-secretasa
-secretasa
Fragmento solubleAPP, -APPs
Pptido p3
-secretasa
Fragmento solubleAPP, -APPs
pptido C99pptido C83
-secretasa
Pptido-amiloide
Fuente: Drug Discovery & Development
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
19/27
Figura 6
El papel de la proteina -amiloide
Est generalmente aceptado el concepto de que la deposicin de la prote-na -amiloide es fundamental en la patognesis de la enfermedad deAlzheimer. La protena -amiloide deriva de un precursor llamado precur-sor protena am iloide, que en las neu ronas contiene 695 aminocidos. El pre-cursor de la protena amiloide es una m olcula transm embrana con una po r-cin extracelular larga. Bajo condiciones fisiolgicas, una pequea cantidaddel precursor de la p rotena amiloide experimenta rotura d e una larga por-cin extracelular d e la molcu la debido a la intervencin d e la endoproteasa-secretasa. El fragmento liberado es soluble y muestra efectos trficos enlas neuronas en cultivo. En la enfermedad de Alzheimer, el procesamientodel precursor de la protena amiloide est significativamente alterado. Elprecursor de la protena amiloide se rompe por otra endoproteasa, llamada-secretasa, la cual acta a ms distancia en la porcin extracelular que la -secretasa. Otra rotura por una tercera endoproteasa, llamada -secretasa , al
nivel d e la sup uesta p orcin intram embran osa, lleva a la generacin d e mo-
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 149
~~~~~~~~~
~~~~~~~~~
Proteina p recur sora amiloide-secretasa -secretasa
(770, 751, 695*)
Procesado normal APP
(dominado por y secretasas)
AAPs- C83
p3
-secretasa -secretasa
(a) (b)
~~~~~~~~~
~~~~~~~~~
Procesado APP en Alzheimer(dominado por y secretasas)
AAPs- Presenilina 1C99
A(40,42)
A
AAP
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
20/27
lcu las de p rotena -amiloide de 40 a 42 residuos de aminocidos. La p ro-t e na42 -amiloide es altamente am iloidognica y su d eposicin desencaden auna cascada de eventos, provocando muerte neuronal y la formacin deplacas neurticas.
La importancia de factores genticos en la enfermedad de Alzheimer p rocedede datos epidemiolgicos. Una historia familiar de la enfermed ad de Alzheimerocurre en aproximadamente el 30% de pacientes. Hermanos tienen dos vecesms r iesgo que controles de desarrollar la enfermedad durante su vida, y la con-cordancia de la enfermedad en gemelos monozigticos es ms alta que en d izi-gticos. En menos del 10% de los casos, la enfermedad es transmitida como unriesgo autosmico dominante con elevada penetracin, dependiendo de la
edad. Alrededor d e la mitad d e formas autosmicas dominantes heredadas enun temprano comienzo de la enfermedad son identificables por la mu tacin delprecursor de la protena amiloide, presenilina-1 (PS-1), o del gen de la presenili-na-2 (PS-2). Como hemos dicho, el gen del precursor de la protena amiloide selocaliza en el cromosoma 21q21.2, y son conocidas al menos siete mu taciones d i-ferentes, missense localizadas a nivel de sitios de rotura es , o -secretasa, al-terando la proteolisis normal del precursor de la protena am iloide.
El gen PS-1 est localizado en el cromosoma 14q24.3, y las mutaciones eneste gen son responsables de la mayora de los casos de enfermedad autos-
mica dominante. El gen PS-1 codifica una protena de 467 aminocidos, quees una protena integral de membrana con ocho dominios transmembrana.La funcin del PS-1 no es enteramente conocida, pero puede estar involucra-da en el trfico de protena de membrana y en la regulacin de seales detransduccin intercelular. Ms de 60 mutaciones del gen PS-1 han sido aso-ciadas con el comienzo familiar temprano de la enfermedad. La mayora sonmu taciones m issense.
El gen PS-2 codifica una protena con 448 aminocidos, que comparte el67% de secuencia hom loga con la protena PS-1. El alto grad o d e hom ologa
en la secuen cia entre las p rotenas PS-1 y PS-2 imp lica funciones similares yevidencia ind irecta sugiere qu e pu eden actuar como tal o cooperar con -se-cretasa en el procesamiento del p recursor d e la protena am iloide. Hay granconsenso en la hiptesis de que las mutaciones missense de p rotena d e pre-cursor am iloide, de los genes PS-1 y PS-2 pu eden compartir un com n m eca-nismo patogn ico, llevando a la acumulacin de la protena -amiloide comoun su bprod ucto del metabolismo anormal de su precursor.
El papel fundamental de los genes preseniln en la patognesis del co-mienzo temprano de la enfermedad de Alzheimer est siendo investigado.El polimorfismo homozigtico a nivel del intrn 8 del gen PS-1 fue descritocomo indicador del riesgo de un comienzo tardo de la enfermedad. Datos
150 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
21/27
experimentales con ratones tran sgnicos que sobreexpresan mutan tes hum a-nos del precursor de protenas amiloides desarrollan la patologa; con ello,se demostr que la inmu nizacin con la protena -amiloide p ued e prevenirformacin de placas neurticas y que la administracin de anticuerpos deprotenas anti--amiloide reduce la carga de placas neurticas. Ensayos simi-lares en humanos se estn llevando a cabo, y ojal se compruebe que la in-mu nizacin con la protena -amiloide es segura.
Otras hiptesis genticas
De momento, la informacin gentica ms importante en pacientes con laenfermedad de Alzheimer con un comienzo tard o viene del anlisis del po-limorfismo de la apolipoprotena E (ApoE) gen. El gen Ap oE se encuentra enel cromosoma 19q12-q13, contiene tres secuencias codificantes de polimorfis-mo comunes llamadas 2, 3 y 4 alele. El 4 alele ha sido asociado con unalto riesgo en la enfermedad de Alzheimer (triple para heterozigotos y ochoveces para homozigotos) en un comienzo tempran o de la enfermedad , mien-tras que el alele 2 est asociado con un comienzo tardo. El ApoE 4 no esnecesario ni suficiente p ara causar la enfermedad. N o obstante, el aumento
de riesgo en el desarrollo de la enfermedad p roporcionad a por Ap oE 4 pue-de ser debido a su alta afinidad por la protena -amiloide, comparada conotros alelos, y a su prop ensin p ara estimular la agregacin o redu cir la pr-dida de la protena -amiloide. Otro polimorfismo en la posicin 491 en laregin 5, promotora de ApoE, parece estar asociado con un aumento en elriesgo de la enfermedad . El efecto d el polimorfismo 491 parece ser indepen-diente del ApoE 4 y est asociado con un aum ento en los niveles del ApoEen p lasma. Sin em bargo, estos d atos necesitan verificacin.
Algunos otros genes polimrficos han sido asociados con un incremento
en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Alguno de ellos codifican porprotena que pu eden participar en el procesamiento d e la protena -amiloi-de o en la agregacin en placas neurticas, -1-antiquimotripsina es u n inhi-bidor d e proteasa y se encuentra en dep sitos amiloides en el cerebro en laenfermedad . Un p olimorfismo en la regin qu e codifica p ara el pp tido se-al del gen -1-antiquimotripsina se cree de alto riesgo para la enfermedad.La liberacin de -1-antiquimotripsina en el cerebro en pacientes puede sersecundario a reacciones inflamatorias locales y contribuir a aumentar laagregacin de la p rotena -amiloide o imped ir su d egradacin.
Otro inhibidor de proteasas, la -2-macroglobulina, se detecta en placasamiloides e interacta con el receptor lipoproten (LRP) y con un nmero de
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 151
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
22/27
otros ligandos, incluyendo la protena -amiloide, el precursor de la protenaamiloide, ApoE y el colesterol. Tales complejos pueden ser eliminados pormedio de unin a LRP o deposicin en placas amiloides. Un polimorfismoselectivo cerca del 5 final del gen -2-macroglobulina ha sido asociado conun incremento en el riesgo de la enfermedad, y puede reflejar una elimina-cin defectuosa d el complejo -2-macroglobulina/ protena/ -amiloide.
LRP es un miembro de la su perfamilia de la lipoprotena receptora de bajadensidad, y se cree que contribuye a la liberacin del comp lejo ApoE-/ prote-na -amiloide y del complejo -2-macroglubu lina/ -amiloide. El gen LRPmuestra un p olimorfismo de repeticin de u n tetranu cletido en la regin 5,asociada con u n incremento en el riesgo de u n comienzo tard o en la aparicin
de la enfermedad . LRP, de hecho, es tambin un receptor p ara el colesterol, yestudios in vitro mu estran que una reduccin en los niveles de colesterol porlovastina y methil--ciclodextrina inhibe la produccin de -amiloide enneuron as hipocampal cultivadas. Por tanto, statins pued e ser un tratam ientopotencial para p acientes con ciertos LRP genotipos.
La lipoprotena de ms baja densidad (VLDL) funciona como un receptorpara lipop rotenas qu e contienen Ap oE y, por tanto, hipotetizada como fac-tor de riesgo para la enfermedad. Hay asociacin y polimorfismo de un tri-plete repetido d el gen del receptor VLDL y la enfermedad de Alzheimer en
japoneses y tambin en caucasianos.
Otros factores
Una cuestin importante es si hay otros factores, incluyendo la mitocon-dria, la inflamacin o destruccin de ciertas protenas. As, se ha propuestopor investigadores espaoles que el metabolismo mitocondrial puede estarafectado y que las anormalidades de la mitocondria pueden contribuir al
progreso d e la enfermedad . Efectivamente, estos investigadores h an dem os-trado en las autopsias de enfermos un a d isminucin significativa en el DNAmitocondrial del crtex frontal, que, como es sabido, est afectado severa-mente en la enfermedad de Alzheimer. En los tejidos del hipocamp o no hayproblemas.
La inflamacin es u na caracterstica p atolgica de la en fermedad asociadacon la d eposicin de -protena, aunqu e se crea que la respu esta inflamatoriacontribuye a la degeneracin neuronal, algunos estudios recientes indicanque ciertos aspectos pueden ser beneficiosos; as, investigadores han demos-trado que el aumento de la citoquina TGF-1 disminuye el aumento de laplaca de A va activacin de la microgla. Esta contribuye al proceso de
152 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
23/27
neurodegeneracin va la elaboracin de citoquinas tales como la interleu-quina-1, IL-6, el factor de necrosis tumoral- y otros factors neurotxicos.No obstante, recientes estudios indican que la microgla activada sirve paralimpiar depsitos de A, lo que se ha demostrado con vacunas en animalesexperimen tales. Es decir, es un rea que pu ede ser d e gran inters (Fig. 7).
Figura 7
En este sentido, se ha indicado un a reduccin d e la gliceraldehdo-3-fosfa-to dehidrogenasa no slo en la enfermedad de Alzheimer, sino tambin,como hemos dicho, en la de Hu ntington. La gliceraldehdo-3-fosfato d ehidro-genasa, que es muy abund ante en algunas especies, por ejemp lo en la levadu-ra, si no recuerdo mal, llega a formar el 20% de la protena y tiene muchas
funciones, tales como el transporte de la membrana, unin de los microtbu-
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 153
La activacin de la microgla puede tener tantos efectos deletreos como beneficiosos. El betaamiloide fibrilar puede estimular a la microgla para que libere citoquinas, las cuales contribu-yen a la neurodegeneracin. Sin embargo, la activacin de la microgla por la vacuna Bamiloide
o port TGF-beta 1, pu ede ser neu ropr tector al prom over el aclaram iento del beta am iloide. Si es-tos tratamientos tambin tienen como resultado la liberacin de citoquinas neurotxicas, es algoque p ermanece sin ser determinado.
Depsitos beta m iloide
TTGF-beta 1Vaacun a beta amiloide
Activacinde la microgla
Aclaramiento d el beta amiloide(fagocitosis?,degrad acin p rotica?
Citoquinas(TNF-alfa, IL-1beta, Il-6)
Neurotoxicidad
Neuroproteccin
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
24/27
los, actividad fosfotransferasa y reparacin d el ADN. Hace mu cho tiemp o yadem ostramos que este enzima est sometido y regulada su degradacin a t ra-vs de la interaccin con sustratos a los que nos hemos referido an tes.
En realidad, la respuesta celular al estrs oxidativo parece ser que contri-buye a la variada citopatologa del Alzheimer, y se ha sugerido que la c-JunN-terminal quinasa juega un papel importante en las neuronas susceptiblesque se encuentran en el dilema de proliferar o morir, y se ha demostradoque estos componentes estn relacionados con la patologa neurofibrilar. Eneste sentido, ciertas concentraciones de am onio afectan a la protena y tam-bin a otros comp onentes.
Finalmente, la epidemiologa d e la enfermedad es mu y compleja, ya qu e,
en primer lugar, la gentica de la enfermedad lo es. Como ya hemos dicho,hay tres genes que se han identificado en la relativamente rara forma fami-liar de inicio temprano; es decir, los genes de la protena amiloide (APP),preselinin-1 y preselinina-2. En la forma ms comn de aparicin tarda dela enfermedad, el mayor gen involucrado es el 4 de la apolipoprotena Egen, que es un factor de riesgo y no necesariamente suficiente para el desa-rrollo de la enfermedad. Ello significa que hay mltiples combinaciones defactores d e riesgo.
La segund a d ificultad reside en q ue las tcnicas epid emiolgicas que se
requieren para este estudio son muy complejas. Otra dificultad reside enlas m ltiples formas de seleccin d e d atos y su anlisis d ebido al envejeci-m i e n t o .
En resumen , la enfermedad de Alzheimer es el ms com n d e los proble-mas neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento, responsable deaproximad amente 2/ 3 de la demencia senil. Los estud ios epidemiolgicossugieren una compleja etiologa, en tanto que los factores genticos y los demedio ambiente influencian la patognesis.
Nota aadida
Despus de completar este artculo ha aparecido un trabajo (8) que sugie-re que la enzima d e degrad acin de la insulina es responsable de la elimina-cin d e protenas con p otencial amiloidogn ico.
Por ltimo, a finales de mayo de 2001 tuvo lugar, en la sede de la Univer-sidad Mennd ez y Pelayo en Valencia, un curso titulado Actuacin en en-fermedades neurodegenerativas: de las bases moleculares y genticas al tra-tamiento, organizado por J.S. Grisola y J.S. Mora Pardina. El resumen delos cursos, en que participaron, como ya indiqu al principio, varios de los
154 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
25/27
pon entes de ste, recoge informacin ad icional que pued e interesar a l lector.Finalmente, confirmacin de las sugerencias (1, 2) de qu e la elastoplastici-
dad y turnover de protenas tuviese que ver con las sinapsis y memoria haaparecido recientemente, ya que se ha prop uesto que la ubiquitina regu la elcrecimiento sinpt ico y su funcin (9).
Bibliografa
1. Grisola S. Physiological Reviews, 1964; 44:657-707.2. Grisola S., OConnor E., Burgal M., Wheatley D.N. En: Ramon y Cajals contribu tion to the
Neurosciences (Grisola et. al. eds). Elsevier Sciencie Publishers, 1983; pp. 35-47.3. McCam pb ell A., Fischbeck K.H. Natu re Medicine, 2001; 7:528-530.4. Zogh bi H.Y., Orr H arry T. Ann ua l Reviews, 2000; 23:217-247.5. Hughes R.E., Olsen J.M. Na ture Med icine, 2000; 7:419-423.6. Peru tz M.F., Wind le A.H. Na ture, 2001; 412:143-144.7. Cha pm an Pau l F., et. al. Tren ds in Gen etics, 2001; 17:254-255.8. Kurochkin Igor V. Trend s in Biochem ical Sciences, 2001; 26:421-425.9. DiAntonio A., Ha ghighi A.P., Portman S.L., Lee J.D., Amaran to A.M., Goodm an C.S.
Nature, 2001; 412:449-451.
ADENDUM
Plasticidad enzimtica y recambio de protenas
Investigaciones pioneras de hace ms de 30 aos demostraron inactiva-cin d e p rotenas y tambin p roteccin inducida p or su stratos y cofactores.Una pltora de recientes publicaciones inciden en la relacin entre cambio
conformacional inducido y actividad y estabilidad enzimtica. Algunos as-pectos de la teora de la elastoplasticidad estn ind icados en la Fig. 1, la cua lresalta el hecho frecuentemente soslayado de que las enzimas son elsticas ydeben volver a su conformacin original tras cada ciclo cataltico; de otromod o, la enzima en su conformidad final, tras la liberacin d e produ ctos, nopod ra reaccionar con otra molcula d e sustrato.
Respuestas conformacionales a sustratos y cofactores pueden ocurrir,en diferentes circunstancias, de forma rpida o lenta. Se ha demostradoque la estabilidad conformacional de las protenas en su s form as globula-
res es slo marginalmente m ayor, por u nas 5-15 Kcal/ m ol, qu e en sus for-
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 155
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
26/27
mas extendidas. Alteraciones como la sustitucin de un solo aminocidoen la secuencia primaria pu eden aum entar o disminu ir la estabilidad enmu chas Kcal/ mol, pero la direccin d el cambio no p ued e ser predecid a f-cilmente. Los efectores que producen modificacin covalente, tales comoATP, acetil-coA, etc., son llamad os reactivos qu imotrp icos y estn presen-tes a concentraciones mM.
Como ya se ha ind icado, las mod ificaciones de las protenas pu eden cam-biar enormem ente sus prop iedad es.
Los sistemas de control biolgico son llevados a cabo fundamentalmentepor tres fenmenos ambientales bsicos: a) cambios alostricos en la confor-macin p roteica, b) mod ificaciones covalentes d e las protenas, y c) cambios
indu cidos p or el sustrato en la estabilidad proteica.
Plasticidad neuronal
Al nacimiento, el cerebro contiene un nmero de conexiones preinstala-das genticamente determinadas. Slo una fraccin de todas las jvenesneuritas sobrevive y se transforma en vas establecidas. La informacin queempuja a algunas neuronas a desarrollar conexiones slo con ciertas otras
neuron as pu ede estar codificada en la estructura d e molculas de m embranaespecficas, presumiblemen te protenas. Se piensa qu e mu chas conexiones si-npticas no estn pretrazadas, sino que se producen como consecuencia deestmulos ambientales.
El trmino plasticidad se usa en el lenguaje corriente para imp licar una es-tructura ms suave o ms flexible, y posiblemente fue usada inicialmentecon este significado por Cajal para diferenciar entre estructuras ms rgidasy aqu ellas que p arecan ms p legables en respuestas a condiciones ambienta-les. Aunque el uso fsico y qumico del trmino plasticidad refleja un menor
grado de libertad un polietileno p lstico tiene un menor grado de libertadque las molculas de etileno de las que est hecho, es aparentemente impo-sible y quizs inconsecuente mantener en la era del plstico definicionesdel d iccionar io para uso cotidiano.
Las condiciones ambientales influencian fenmenos tan aparentemente in-conexos como la sustitucin o el reemp lazo de nu evas conexiones sinp ticas,aprendizaje, habituacin y recuperacin tras lesiones cerebrales. El trminoplasticidad ha adqu irido en fisiologa una connotacin p rimaria funcional yha p erdido su ident ificacin espacial y morfolgica.
156 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
8/8/2019 genetica enf neurodegenerativas
27/27
Usos y significado de plstico y/o plasticidad
Uso Significado
1. Genera l, no cientfico Flexible, plegable.
2. Estado slido fsico Inhabilidad para recobrar la antigua forma despus deque la deformidad por el estrs ha cesado.
3. Fluido fsico Resistencia no newtoniana a flu id os p ara d isminuir elestrs antes de qu e el fluido em piece a fluir.
4. Qumica Un grado ms pequ eo de libertad.
5. Fisiologa y Farma cologa Adap tabilidad, habilidad para ser modificado o cambia-do como r esultado de u na experiencia o como conse-cuencia de la prdida de alguna de sus p artes.
6. Bioqumica Cambio de m acromolculas nativas indu cido p or condi-ciones ambientales con incremento y/ o disminucin enla estabilidad a agen tes biolgicos y fsicos.
Comnmente, no se ha tenido en cuenta que la gran capacidad para laflexibilidad y/ o maleabilidad de las protenas puede ser tratada con las he-rramientas de mecnica cuntica y que el input d e energa necesaria p aram antener u n organ ismo vivo refleja la continu a necesidad de controlar o d is-
minu ir su tend encia a incrementar la entropa y, por tan to, de una forma lo-gartmica, su degeneracin. Proponemos, por lo tanto, que el signo seausado para plasticidad bioqumica, porque es obvia la antittica relacinpara el signo comnmente usado para degeneracin.
GENTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 157