Análisis Costo-beneficio de Las Estatinas

137REV SANID MILIT MEX 2010; 64(4): 137-152

Anlisis costo-beneficio de las estatinas

Artculo de investigacinRev Sanid Milit Mex 2010; 64(4) Jul.-Ago: 137-152

Anlisis costo-beneficio de las estatinas (atorvastatina,pravastatina, simvastatina) en la prevencin secundaria del infarto

cerebral: Una revisin sistemtica

Tte. Cor. M.C. Ret. Marco Antonio Alegra-Loyola,*Cap. 1/o. Pas. Med. Jess Abraham Nez-Herrera,** Cap. 1/o. Pas. Med. Adrin Ontiveros-Rodrguez**

Escuela Mdico Militar. Ciudad de Mxico.

* Jefe de Neurologa del Centro Neurolgico, Centro Mdico ABC, ** Pasante de Medicina, Escuela de Medicina Mdico Militar.

Correspondencia:Dr. Marco Antonio Alegra-LoyolaAv. Carlos Graef Fernndez. No. 154. Col. Tlaxala, Santa Fe. Mxico, D.F.

Aprobado por unanimidad y con Mencin Honorfica en el examen del Trabajo de Investigacin(Tesis) de la carrera de Mdico Cirujano Militar, sustentado el da 25 de mayo de 2009 en el Hospital Central Militar.

Recibido: Agosto 12, 2009.Aceptado: Diciembre 14, 2009.

RESUMENIntroduccin. Las enfermedades cerebrovasculares compren-

den trastornos tan destructivos como los accidentes isqumicos ohemorrgicos y anomalas vasculares cerebrales y constituyen la3a. causa de muerte y la principal causa de discapacidad. El uso deestatinas ofrece alternativas costo-efectivas para su tratamiento.

Objetivo. Comparar la efectividad clnica y el costo-beneficioentre atorvastatina, pravastatina y simvastatina en la prevencinsecundaria del infarto cerebral.

Material y mtodos. La revisin se realiz con base en lametodologa de la colaboracin Cochrane. En este estudio se inclu-yeron ensayos clnicos controlados aleatorizados, con o sin ciego,donde se administraron estatinas como prevencin secundaria en elinfarto cerebral.

Resultados: Las poblaciones de cada uno de los cinco estudioslas conformaron hombres y mujeres. La media de edad fue de 60aos, por lo que nos confirma que la mayor frecuencia de presenta-cin del infarto cerebral se present en la poblacin adulta. El sexomasculino se mantuvo como predominante. El tabaquismo fue unfactor de riesgo presente en todos los estudios, incluso algunos conuna frecuencia de presentacin de 100%. La presin arterial eleva-da confirma a este dato como uno de los factores de riesgo siempreinvolucrados en la presentacin de infarto cerebral. Lo anterior,junto con la diabetes mellitus son caractersticas del sndrome me-tablico, al cual convierten en un importante objetivo de la terapiaen la prevencin secundaria.

Conclusiones. Las estatinas en la prevencin secundaria delinfarto cerebral son una teraputica de considerable costo econ-mico. La RRA de la atorvastatina comparada con la RRR de lasimvastatina la coloca como la estatina de mayor efectividad clnicaen nuestro estudio.

Palabras clave: Enfermedad cerebrovascular, isquemia cere-bral, infarto cerebral.

Cost-benefit of statins (atorvastatin, pravastatin, simvastatin) inthe secondary prevention of stroke: A systematic review

SUMMARYIntroduction. Cerebrovascular disease includes disorders as

destructive as ischemic or hemorrhagic cerebral and vascular abnor-malities wich constitute the third mortality cause as wellas themain discapacity cause. The use of statins after a cost-effectivealternative for its treatment

Objective. Compare the clinical effectiveness and cost-benefitratio between atorvastatin, pravastatin and simvastatin in secon-dary prevention of stroke.

Material and methods. The revision was made based on themethodology of the Cochrane Collaboration. This study includedrandomized controlled trials, with or without blind, who adminis-tered statins as secondary prevention in stroke.

Results. The populations of each of the five studies the shapedmen and women. The mean age was 60 years, so it confirms thatthe increased frequency of presentation of stroke occurred in theadult population. The male remained dominant. Smoking was arisk factor present in all studies, including some with a Frequencyof 100%. High blood pressure confirms this as one of the riskfactors always involved in the presentation of stroke. This, alongwith diabetes mellitus are characteristics of metabolic syndrome,which makes it an important target of therapy in secondary pre-vention.

Conclusions. Statins in secondary prevention of stroke are aconsiderable economic cost therapy. The RRA of atorvastatin com-pared with simvastatin RRR of the stands as the most effectivestatin clinical study.

Key words: Cerebrovascular disease, cerebral ischemia, cere-bral infarction.


Marco Antonio Alegra-Loyola y cols.

Introduccin

Las enfermedades cerebrovasculares comprenden algu-nos de los trastornos ms frecuentes y devastadores: acci-dentes isqumicos o hemorrgicos y anomalas vascularescerebrales. Casi todas las enfermedades de esta categora secaracterizan por una deficiencia neurolgica de comienzorepentino. El accidente cerebral vascular (ACV) o eventovascular cerebral (EVC) se define por la deficiencia neurol-gica repentina atribuible a una causa vascular focal. Por talrazn la definicin es clnica y para reforzar el diagnstico seutilizan los resultados de varios estudios que incluyen a losde imagenologa enceflica, las manifestaciones clnicas delaccidente cerebral vascular son muy variables dada la anato-ma tan compleja del encfalo y sus vasos. La isquemia cere-bral es causada por la reduccin del flujo sanguneo duranteunos cuantos segundos. Cuando la irrigacin se restableceen poco tiempo el tejido enceflico se recupera por completoy los sntomas son slo transitorios: esta situacin se deno-mina ataque isqumico transitorio (AIT). Los signos y snto-mas del AIT duran de 5 a 15 min y por definicin no debenexceder las 24 hrs. Cuando la irrigacin se interrumpe duran-te un tiempo ms prolongado el resultado es un Infarto Cere-bral. Un evento vascular cerebral se diagnostica cuando lossntomas y signos neurolgicos se prolongan durante msde 24 hrs.1

La enfermedad cerebrovascular es la 3a. causa de muertey la principal causa de discapacidad neurolgica a largo pla-zo en pases desarrollados. La mayora de los infartos cere-brales son de origen isqumico y, otros tantos, son de ori-gen cardioemblico o tienen su origen en pequeos vasosque son causados por el desarrollo de trombos de plaquetasy fibrina sobre una placa aterosclertica. Estos mecanismosde enfermedad subyacente comparten importantes caracte-rsticas con la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la enfer-medad arterial perifrica (EAP) destacando la naturaleza sis-tmica de la aterotrombosis y el elevado riesgo que presen-tan los pacientes con infarto cerebral para eventosisqumicos en otros territorios vasculares. Ha sido estimadoque ms de 80% de los infartos cerebrales isqumicos po-dran ser prevenidos con la aplicacin de tratamientos ac-tualmente disponibles para la hipertensin arterial, coles-terol y terapias antitrombticas. El infarto cerebral no estcomo el cncer esperando por un descubrimiento cientfico;

los tratamientos preventivos para el infarto cerebral son biencomprendidos y ampliamente disponibles.

Los sobrevivientes de un infarto cerebral tienen un ries-go incrementado de sufrir recurrencia de infarto cerebral yotros eventos isqumicos. Dado el riesgo de eventos atero-trombticos secundarios y mortalidad asociada, es suma-mente importante que los pacientes que han sufrido un pri-mer infarto cerebral se mantengan en un tratamiento a largoplazo.

La transicin al cuidado primario despus de la hospitali-zacin debe ser manejada cuidadosamente para asegurar lacontinuidad del tratamiento, y una efectiva comunicacinentre el neurlogo y el mdico de atencin primaria es esen-cial.

Otro importante aspecto del cuidado preventivo es la ad-herencia al tratamiento de los pacientes con infarto cerebral.2

La incidencia mundial de la enfermedad cerebral vasculares de 1.5 a cuatro casos por cada 1,000 habitantes y la Preva-lencia es de 8-20 por cada 1,000 habitantes.3 En los EstadosUnidos de Amrica se registran 70,000 casos al ao; en Es-paa se presentan 176 casos por cada 100,000 habitantes,mientras que en la Ciudad de Mxico, la prevalencia es de11.5%.4

Factores de riesgo comn para infarto cerebral isqumico

Debido a que la aterotrombosis es un mecanismo subya-cente comn para la EAC, la EAP, y el infarto cerebral/ataqueisqumico transitorio (AIT), no es de sorprender que existaun grado de riesgo comn entre estas condiciones5,6 (Cua-dro 1). Adems la ocurrencia de un AIT ha sido identificadacomo un factor de riesgo para otros eventos isqumicos,como ha sido constatado por la alta incidencia (25%) de AITrecurrente, infarto cerebral, o muerte en el periodo de 90 dasdespus de un AIT.7

Patofisiologa del infarto cerebral

La aterosclerosis est caracterizada por la acumulacinde lpidos, producto de desecho celular, calcio, y otras sus-tancias en el endotelio arterial. La formacin de placas ocurrepor la difusin pasiva de lpidos (Low-Density Lipoproteins,LDL) hacia el espacio subendotelial. A medida que los lpi-dos se acumulan las placas pueden volverse inestables cuan-

Cuadro 1. Factores de riesgo para enfermedad cerebral vascular.

Factores de riesgo Etiopatogenia

Hipertensin arterial Acelera aterognesis y produce degeneracin de capas musculares arteriales.Diabetes Mellitus Incrementa el riesgo de hipertensin secundaria y de trastornos autoinmunes.Hiperlipidemia Incrementa el riesgo de aterosclerosis carotdea y del polgono de Willis.Enfermedad cardiovascular Son el principal origen embolgeno, principalmente las estenosis mitrales, fibrilacin auricular, miocardiopata

dilatada y la insuficiencia venosa profunda de miembros inferiores.Tabaquismo Acelera el proceso de aterognesis y se ha observado un incremento en la agregacin plaquetaria.Alcohol Cantidades mayores a 60 mg se han asociado a alteraciones de los mecanismos de coagulacin.Otros Factores Traumatismos craneoenceflicos, Infecciones de sistema nervioso central, uso de anticonceptivos orales.



do sus capas son adelgazadas, llevado a la ruptura de laplaca. Cuando las placas aterosclerticas se rompen, un trom-bo se forma, el cual puede interrumpir el flujo sanguneo ofragmentarse y embolizar hacia otra parte del cuerpo. Evi-dencia reciente confirma el mecanismo de activacin plaque-taria para la aterognesis y el papel crucial de este procesoen la patognesis del infarto cerebral aterotrombtico. Lainflamacin en las placas tambin juega un papel importante,y la protena C-reactiva parece ser un factor de riesgo inde-pendiente para el infarto.8,9 Cuando la placa aterosclerticaes rota, las plaquetas se adhieren al endotelio daado, seactivan y agregan formando un trombo rico en plaquetas(Figura 1). Aunque las plaquetas juegan un papel en elevento oclusivo sobre una placa activada, el embolismo ar-tero-arterial es ms comnmente el evento causante en elinfarto cerebral, ms que la oclusin local.

Tratamiento del accidente isqumico agudo

Una vez corroborado el diagnstico clnico de accidentecerebrovascular es importante emprender una estrategia or-denada para la evaluacin y el tratamiento iniciales (Figura2). El objetivo primario es evitar o revertir el dao enceflico.Despus de la estabilizacin inicial se realiza una CT cranealde urgencia, sin medio de contraste, para distinguir entreaccidente isqumico y hemorrgico. Si bien no existen sig-nos clnicos fiables para diferenciar entre una y otra modali-dades, cuando el nivel de conciencia es deprimido y se acom-paa de hiperpresin arterial inicial es ms probable que setrate de una hemorragia, en tanto que la deficiencia neurol-gica que remite sugiere isquemia. Los tratamientos destina-dos a revertir o reducir la magnitud del infarto hstico sedividen en cinco categoras:

1. Medidas mdicas de sostn.2. Trombolticos.3. Anticoagulantes.

4. Antiplaquetarios5. Neuroproteccin.

Medidas mdicas de sostn. Despus de un infartocerebral, el objetivo inmediato es mejorar la irrigacinen la zona de la penumbra isqumica circundante.Tambin es importante prevenir las complicacionesque son frecuentes en los individuos que deben per-manecer en cama: infecciones (neumona, vas urina-rias y piel) y trombosis venosa profunda (TVP) conembolia pulmonar. Muchos mdicos prescriben lasmedias elsticas neumticas para evitar la TVP; alparecer, la heparina subcutnea tambin es innocua.

Tromblisis. El riesgo de hemorragia intracraneal au-menta con el tamao del accidente cerebrovascular,el tiempo que transcurre desde el comienzo de lossntomas y la dosis de activador tisular del plasmin-geno recombinante (rtPA). Al parecer, la administra-cin intravenosa de una dosis establecida de 0.9 mg/kg de peso dentro de las primeras 3 hrs despus delepisodio es bastante segura.

Antiplaquetarios. El cido acetilsaliclico (aspiri-na) es el nico antiplaquetario que ha sido someti-do a estudios prospectivos como tratamiento delaccidente isqumico. En algunos estudios gran-des y recientes como el International Stroke Trial(IST) y el Chinese Acute Stroke Trial (CAST), seobserv que la administracin de aspirina en lasprimeras 48 hrs despus del accidente reduca muypoco el peligro de una recada y el riesgo de morta-lidad.

Factores de riesgoPrevencin primaria

TIA-accidente cerebrovascular

Estudios imagenolgicos

Isquemia, 85% Hemorragia, 15%

Trombolticos?

Ateroesclerosisde cartida, 4% SAH

aneurismtica, 4%Otras

causas, 4%

ICMhipertensiva, 7%

Otras64%

Cardioemblica,17%

Prevencin secundaria

Figura 2. Algoritmo para el manejo del infarto cerebral.

Placa inestable Placa estable

Ncleo grasoPared fibrosa

CoguloRupturade la placa

Ncleo grasoPared fibrosa

Figura 1. Cascada de eventos en la patofisiologa del infarto cere-bral.



Anticoagulantes. No se ha definido la utilidad de losanticoagulantes en la isquemia cerebral aterotrom-btica. En algunas investigaciones se han utilizadoantiplaquetarios comparndolos con anticoagulan-tes durante las primeras 12 a 24 hrs del episodio ini-cial. En el U.S. Trial of Organon 10,172 in Acute StrokeTreatment (TOAST), no se encontraron ms benefi-cios con una heparina de bajo peso molecular que seencuentra en estudio con la aspirina. En IST se estu-di la heparina subcutnea no fraccionada y se lecompar con aspirina. La heparina por va subcut-nea no ofreci ms beneficios que la aspirina e incre-ment los ndices hemorrgicos.

Neuroproteccin. La neuroproteccin consiste enaplicar un tratamiento que prolongue la tolerancia delencfalo a la isquemia. Una estrategia neuroprotec-tora poderosa en las personas que se encuentran enparo cardiaco es la hipotermia, pero no ha sido estu-diada debidamente en sujetos con accidente cere-brovascular. Se ha demostrado que los frmacos quebloquean las vas de los aminocidos excitadores pro-tegen a las neuronas y las clulas de la glia en losanimales, pero a pesar de los estudios clnicos nume-rosos no se ha demostrado su utilidad en los huma-nos. No obstante, el inters por la neuroproteccinpersiste ante la posibilidad de contar con medica-mentos inofensivos incluso administrados en el en-torno prehospitalario o con trombolticos.

Centros especializados en accidentes cerebrovascularesy su rehabilitacin

La atencin dentro de unidades integrales y especializa-das en accidentes cerebrovasculares seguida de rehabilita-cin mejora los resultados neurolgicos y reduce la mortali-dad. El empleo de rutas clnicas y personal especializadoen sujetos con este tipo de accidentes mejora la atencin.Los grupos especializados que atienden a estos pacientesdurante las 24 hrs son muy importantes para el tratamientomdico inmediato y la posible aplicacin de trombolticos.

La rehabilitacin correcta del paciente que ha sufrido unaccidente cerebrovascular comprende la aplicacin tempra-na de fisioterapia, terapia ocupacional (ergoterapia) y terapiafonitrica. Es importante ensear al enfermo y sus familiarestodo lo referente a la deficiencia neurolgica; la manera deevitar las complicaciones de la inmovilidad (como neumona,DVT y embolia pulmonar, lceras de decbito y contracturasmusculares) y brindar aliento y orientacin para superar lasdeficiencias. Con la rehabilitacin se intenta devolver alpaciente a su hogar y optimizar su recuperacin al aplicar unrgimen seguro y progresivo que se adapte a cada enfermo.Adems, se ha demostrado que la teraputica de suje-cin mejora la hemiparesia incluso varios aos despusdel accidente, lo que indica que quiz la fisioterapia re-cluta vas nerviosas no utilizadas. Este hallazgo revelaque el sistema nervioso del ser humano es ms adaptable delo que se pensaba, lo que constituye el punto de partida para

realizar una serie de investigaciones en busca de estrategiasfsicas y farmacolgicas que mejoren la recuperacin neuro-lgica a largo plazo.

Prevencin secundariaPrincipios generalesActualmente existen mtodos mdicos y quirrgicos nu-

merosos, adems de medidas para modificar el estilo de vida,con el fin de prevenir los accidentes cerebrovasculares. Al-gunos pueden aplicarse en grandes poblaciones puestoque son efectivos, baratos y su riesgo es mnimo. Otrasmedidas son caras y conllevan riesgos considerables, peroson tiles en determinados pacientes de alto riesgo. La valo-racin del perfil clnico de riesgo de un paciente ayuda adefinir el tipo de tratamiento preventivo que se le puedeofrecer. Adems de los factores de riesgo conocidos parael accidente isqumico, ciertas caractersticas clnicas con-tribuyen a incrementar el riesgo de sufrir un accidente cere-brovascular. El NASCET encontr que incluso en los pa-cientes con el mismo grado de estenosis carotdea (70 a 99%)nueve factores de riesgo elegidos de manera prospectivapronosticaron el riesgo de padecer un accidente cerebrovas-cular en el grupo de pacientes que recibi tratamiento mdi-co. Este riesgo global fue mucho mayor en el grupo de altoriesgo (aquellos con ms de seis factores de riesgo) que en elgrupo de riesgo reducido aquellos con menos de seis facto-res de riesgo). Cerca de 39% de los pacientes del grupo dealto riesgo que recibieron tratamiento mdico sufri un acciden-te cerebrovascular ipsolateral en el plazo de dos aos. La fre-cuencia en el grupo de riesgo reducido fue menos de la mitad,pero an supuso 17%.

Factores de riesgo de ateroesclerosisAlgunos de los factores comprobados o probables para

sufrir un accidente isqumico, en gran medida por su rela-cin con la ateroesclerosis, son el envejecimiento; el antece-dente familiar de un accidente trombtico; la diabetes melli-tus; la hipertensin; el tabaquismo hipercolesterolemia, es-pecialmente la concentracin reducida de lipoprotena de altadensidad (HDL), la concentracin elevada de lipoprotena debaja densidad (LDL) o ambas; y otros factores ms. El riesgode que repita el accidente cerebrovascular depende, en par-te, de un accidente o AIT previo, segn la causa. Variostrastornos cardiacos predisponen al accidente cerebro-vascular, como la fibrilacin auricular y el infarto recientedel miocardio. Los anticonceptivos orales aumentan el ries-go de padecer accidentes vasculares, al igual que algunosestados de hipercoagulacin hereditarios o adquiridos. Lahipertensin constituye uno de los factores de riesgo mssignificativos y, en trminos generales, se debe combatir. Elaccidente cerebrovascular diagnosticado no impide el trata-miento destinado a lograr la normotensin. Asimismo, sehan definido con toda claridad los beneficios del tratamientoantihipertensivo en los ancianos. Al parecer, la reduccin dela presin arterial por debajo de las cifras que se considerantradicionalmente como hipertensin mitiga todava ms el



riesgo de padecer un accidente cerebrovascular. Los in-formes apoyando el empleo de los inhibidores de la enzi-ma convertidora de angiotensina y los bloqueadores delos receptores de angiotensina son especialmente valio-sos. Los resultados de algunas investigaciones han con-firmado que las estatinas reducen el riesgo de padecer unaccidente cerebrovascular incluso en las personas sin LDLelevadas o HDL reducidas. Especficamente sobre la preven-cin de un segundo accidente cerebrovascular, los resulta-dos en los individuos con factores de riesgo cardiovascularo dislipidemia son alentadores, puesto que se ha observadouna reduccin de 20 a 30% en el riesgo relativo de estosaccidentes. Por lo tanto, es importante considerar la posibili-dad de administrar alguna estatina en todo paciente con unaccidente isqumico previo. Adems, los fumadores debensuspender su hbito tabquico.1

Papel de las estatinas en la terapia a largo plazo para laprevencin secundaria del infarto cerebral isqumico

Varias de las estrategias recomendadas para la preven-cin primaria del infarto isqumico tambin aplican para laprevencin secundaria del infarto. El tratamiento de factoresde riesgo como hipertensin, hiperlipidemia, fibrilacin auri-cular y estenosis carotdea son importantes en la prevencinsecundaria del infarto cerebral.10-13 La gran mayora de pa-cientes con infarto cerebral isqumico (ICI) previo o AIT sebenefician con el uso de las estatinas. Amarenco y cols.condujeron el primer estudio para evaluar el papel del trata-miento con estatinas en la prevencin secundaria del infartocerebral. Este estudio incluy sujetos sin historia previade fibrilacin auricular o enfermedad arterial coronaria quesufrieron desde un ICI o AIT uno a seis meses antes delingreso al estudio. El tratamiento con atorvastatina 80 mg alda estuvo asociado con una significante reduccin del ries-go de 16% de infarto cerebral fatal o no fatal durante unperiodo de cinco aos de seguimiento.14,15 Aunque los efec-tos benficos de las estatinas en la prevencin secundariaestuvieron asociados con una reduccin en las concentra-ciones plasmticas de colesterol-LDL, las estatinas tambintienen mecanismos no relacionados con el colesterol llamadosefectos pleiotrpicos.16,17 Las estatinas actan bloqueando la3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa,lo que resulta en una reduccin del mevalonato, un precur-sor del colesterol, pero tambin inhiben la sntesis de variosintermediarios isoprenoides en la va metablica del mevalo-nato que estn involucrados en diversos procesos celularesincluyendo la proliferacin, migracin, expresin de citoci-nas y activacin de factores nucleares, desencadenando larespuesta inflamatoria (Figura 3). Ms an, ha sido demos-trado que las estatinas mejoran la funcin endotelial y redu-cen la respuesta inflamatoria, disminuyendo la proliferaciny migracin de clulas de msculo liso, la acumulacin decolesterol en los macrfagos y expresin de metaloproteina-sas. Estos efectos causan vasodilatacin mejora en la fun-cin endotelial, estabilizacin de la placa de ateroma y efec-

tos antitrombticos y antiinflamatorios que pueden llevar ala prevencin del infarto cerebral y de otros eventos vascu-lares.18,19

Adems de su accin en prevencin primaria y secunda-ria, hay evidencia incrementada que sugiere que las estati-nas pueden jugar un papel importante en neuroproteccindurante la fase aguda de un infarto cerebral isqumico.20 Enmodelos animales de infarto, la administracin de estatinasincrementa la expresin endotelial de la sintasa de xidontrico, la cual ejerce efectos antitrombticos, vasodilata-dores y antiinflamatorios, y reducen el dao neuronal porradicales libres al disminuir la produccin de citocinas infla-matorias y peroxidacin lipdica (Figura 4). Por otro lado,

Estatina

Isoprenoides

HMG-CoAreductasa

LDL

Genes receptoresde LDL

SRE

SREBP

Colesterol

Proteasa

Incrementode la expresin

de receptores LDL

Colesterol

Escualeno

Geranilpirofosfato

Isopentilpirofosfato

Mevalonato

HMG-CoA

Acetil-CoA

Figura 3. Mecanismo de accin principal de las estatinas.

Viscosidad

TG

HDL-C

LDL-C

MMPs

Macrfagos

Colgeno

Funcinendotelial

Funcinplaquetaria

C o a g u l a c i n(PAI-1, t-PA)

Inflamacinhs-CRP

Radicales libres

Figura 4. Efectos pleiotrpicos de las estatinas.



las estatinas reducen los efectos citotxicos del glutamato atravs de la reduccin de la activacin de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) adems de la neuroproteccin,las estatinas tambin ejercen una proteccin vascular duran-te la fase aguda del infarto.21

Ms all de la fase aguda, los efectos pleiotrpicos delas estatinas pueden ser extendidos al campo de la neuro-rreparacin despus del infarto isqumico. Se ha visto enmodelos animales de isquemia cerebral que las estatinasincrementan la angiognesis, la proliferacin de clulas en-dgenas y la formacin de nuevas sinapsis. Esta plasticidadest relacionada con la liberacin de varios factores de creci-miento, como el factor de crecimiento vascular endotelial, yel factor neurotrfico derivado del cerebro.22

Efectos adversos de las estatinas

HepatotoxicidadLos estudios de vigilancia post-comercializacin revelan

una elevacin en las transaminasas hepticas a valores ma-yores de tres veces el lmite superior normal, con una inci-dencia tan grande como 1%. La incidencia parece estar rela-cionada con la dosis. Sin embargo, en el 2003, los resultadosde un estudio en el cual dosis de 10 a 40 mg de simvastatina,lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina, fueronusados, la incidencia de elevacin de las transaminasas he-pticas fue de 1 a 3% en los grupos que recibieron tratamien-to con estos medicamentos y de 1.1% en los pacientes querecibieron placebo. No ocurrieron casos de falla heptica eneste estudio. Sin embargo, si se han reportado casos de fallaheptica por el tratamiento con estatinas. Por este motivo esrazonable medir la alanino aminotransferasa (ALT) al iniciodel tratamiento y despus cuando est clnicamente indica-do. Los pacientes que toman dosis de 80 mg deberan medirsus niveles plasmticos de ALT despus de tres meses detratamiento. Si los valores de ALT son normales, no es nece-sario repetir la medicin sino hasta que est clnicamenteindicado.23

MiopataEl principal efecto adverso de significado clnico asocia-

do con el uso de estatinas es la miopata. En el ensayo clnicomencionado con anterioridad, la rabdomilisis ocurri enocho pacientes que estaban tomando la medicacin contracinco pacientes que tomaron placebo. Entre los pacientesque tomaban la medicacin 0.17% tuvo los valores de crea-tinkinasa (CK) excediendo 10 veces el lmite superior nor-mal, el valor comnmente usado para definir la rabdomili-sis inducida por estatinas; entre los pacientes tratados conplacebo la incidencia fue de 0.13%. Slo 13 de los 55 pacien-tes que recibieron estatinas y cuatro de los 43 que recibieronplacebo que tuvieron elevaciones de la CK de ms de 10veces el lmite superior normal reportaron algn sntomamuscular. La incidencia de miopata es muy baja (aproxima-damente 0.01%), pero el riesgo de miopata y rabdomilisisse incrementa en proporcin directa con las concentracio-

nes plasmticas de la estatina. Consecuentemente los facto-res que inhiben el metabolismo de las estatinas estn asocia-dos con riesgo incrementado de miopata. El sndrome demiopata est caracterizado por mialgias intensas similares alas mialgias relacionadas con el resfriado, primero en los bra-zos y muslos y luego en el cuerpo entero acompaado dedebilidad y fatiga. Los sntomas progresan mientras el pa-ciente contina tomando las estatina. Mioglobinuria, fallarenal y muerte tambin han sido reportados.23

PancreatitisVarios reportes anecdticos han sugerido la posibilidad

de que la terapia con estatinas pueda causar pancreatitisaguda. Estos reportes mostraron que la pancreatitis puedeocurrir tanto a dosis altas como a dosis bajas, con 12 casosreportados que desarrollaron pancreatitis con menos de ladosis equivalente de 20 mg diarios de simvastatina. La pan-creatitis inducida por estatinas puede ocurrir en cualquiermomento pero parece ser muy poco comn en el inicio deltratamiento y es ms comn que ocurra despus de variosmeses de terapia. No parece haber un efecto acumulativocon la dosis y la edad incrementada no parece ser un factorprincipal de susceptibilidad.24 En otro estudio realizado conla finalidad de examinar si las estatinas estaban asociadascon riesgo de presentar pancreatitis aguda se encontr evi-dencia en contra de que las estatinas tengan un efecto cau-sal en el riesgo de presentar pancreatitis aguda, he inclusopodran tener un ligero factor protector.25

Qu es una revisin sistemtica?

Las revisiones sistemticas son el reemplazo de las revi-siones narrativas utilizadas como una manera de resumir laevidencia de una investigacin. Intentan brindar el mismonivel evidencia que al revisar evidencia misma de una inves-tigacin y por ello debern utilizarse para producir la eviden-cia en una investigacin.

Las revisiones sistemticas de alta calidad tienen elcuidado suficiente para encontrar todos los estudios,publicados y no publicados que tengan relevancia, evalancada uno, sintetizan los hallazgos en forma individual de cadaestudio en forma objetiva y presentan un resumen imparcial ybalanceado sobre los hallazgos, tomando en consideracincualquier defecto en la evidencia. Muchas revisiones siste-mticas de alta calidad se encuentran disponibles tanto enrevistas como en formato electrnico, por ejemplo, la libreraCochrane. No todas las revisiones sistemticas publicadas sehan producido bajo cuidado meticuloso, por tanto, los hallaz-gos algunas veces son equivocados. El cuestionar los reportespublicados con una serie de preguntas puede descubrir lasdeficiencias.

La necesidad de revisionesLa explosin en las publicaciones biomdicas en la ltima

parte del siglo XX (tal vez 20,000 revistas y hasta 2 millonesde artculos por ao) hace que mantenerse actualizado con la



mejor informacin sea un reto imposible. Por otra parte, tantolos clnicos como los administradores en salud y los terapis-tas requieren de un amplio rango de informacin, esto es,que necesitan informacin de buena calidad sobre la efecti-vidad de un gran nmero de intervenciones teraputicas yno solamente de una o dos.

An en una misma rea, no es inusual para el nmero deensayos publicados, realizarse en docenas y hasta cente-nares; adems, muchos de estos estudios darn resultadospoco claros, confusos o contradictorios. Vistos en formaindividual, cada ensayo puede ofrecer poca evidencia so-bre efectividad, la esperanza es que, al ser tomados en for-ma conjunta, pueda surgir una imagen ms clara (y consis-tente).

Fallas en las revisiones tradicionalesLas revisiones siempre han formado parte de la literatura

mdica. Los Editores expertos, lderes en la materia, han bus-cado clasificar el conocimiento existente y publicar estosresmenes. Frecuentemente estas revisiones han sido sobreevaluaciones de la efectividad (o de algn otro aspecto) delas intervenciones teraputicas. Desafortunadamente, algu-nas veces estos intentos en sintetizar no han sido tan estric-tos como debera esperarse. Un problema evidente es que,tradicionalmente, es poco frecuente que los revisores iniciencon una mentalidad abierta a las recomendaciones surgidas,de hecho, aquellos que estn involucrados en desarrollaruna revisin, la iniciaron (o fueron comisionados para) pre-cisamente por el acmulo de su experiencia y sus opinionesprofesionales. Sin embargo, si se tienen fuertes creenciasprevias, ser difcil realizar una revisin objetiva, y lo quees peor, el revisor puede simplemente buscar informacinque respalde sus creencias personales, citando estudios enforma selectiva; an si el revisor comienza con una menteabierta, las revisiones narrativas tradicionales raramente sonexplcitas acerca de cmo se seleccionaron, revisaron e inte-graron los estudios. Por ello, el lector es en general incapaz deevaluar la posibilidad de contener creencias personales delautor u otras desviaciones que nublen el proceso de revi-sin. Por todo esto, las revisiones narrativas fueron y sondispersas e influyentes.

La falta de rigor en la creacin de revisiones pasodesapercibida por un largo periodo, hasta finales de losochentas, cuando muchos comentaristas expusieron las in-consistencias en el proceso y las consecuentes vas de reco-mendaciones. Otro de los problemas era el hecho de quefaltaran efectos importantes, cada revisor llegaba a con-clusiones diferentes, aun partiendo de la misma base deinvestigacin, y frecuentemente los hallazgos reportadostenan ms que ver con la especialidad del revisor que conla evidencia subyacente.

Lo inadecuado de las revisiones tradicionales y la necesi-dad de un enfoque sistemtico y estricto fueron enfatizadosen 1992 con la publicacin de dos artculos importantes. Enellos, Elliot Animan, Joseph Lau y cols. reportaron dos ha-llazgos devastadores:

Que si los estudios originales del efecto de los anti-coagulantes despus de un ataque cardiaco hubieransido revisados en forma sistemtica, los beneficios dela terapia anticoagulante hubieran sido aparentes des-de mediados de los aos setentas.

Antam y Lau mostraron que los libros de texto y lasrevisiones narrativas eran lamentablemente inadecua-dos para resumir los conocimientos actualizados. Es-tas revisiones tanto omitan menciones sobre terapiasefectivas como sugeran tratamientos que deban serparte solamente de proyectos de investigacin, cuan-do de hecho, la evidencia de ello (si es que haba sidoclasificada) era incontrovertible.

Estos artculos mostraron que poda obtenerse mayorconocimiento si se clasificaban todas las investigacionesexistentes, pero que los mtodos tradicionales, no eranadecuados para obtener estos conocimientos; lo que serequera era mantener el mismo rigor en las investigacionessecundarias (aquellas donde el objeto de estudio son otrosestudios de investigacin) que era esperado mantener en lainvestigacin primaria (estudios clnicos originales).

Cundo se requieren las revisiones sistemticasLas revisiones sistemticas son necesarias siempre que

exista una pregunta teraputica, mltiples estudios prima-rios (tal vez con hallazgos disparatados) e incertidumbre sus-tancial, por ejemplo, ha surgido nueva literatura comparandola accin antitrombtica de las heparinas de bajo peso mo-lecular en comparacin con las heparinas no fraccionadasque sugiere que probablemente exista algn beneficio en uti-lizar los nuevos medicamentos; sin embargo, una revisin na-rrativa reciente enumera algunas preguntas teraputicas aunsin respuesta que suena como una advertencia importante: notodas las heparinas de bajo peso molecular son iguales, aquhay entonces un rea en donde la revisin sistemtica puedeayudar a clarificar estos temas; sin embargo, preparar unarevisin no es un ejercicio trivial.

El proceso de una Revisin SistemticaLa necesidad de producir una revisin sistemtica en for-

ma estricta ha llevado a desarrollar un proceso formal para laconduccin de una revisin, el entendimiento del abordaje ylos intentos por minimizar las desviaciones pueden ayudardurante la valoracin de revisiones publicadas.

En resumen, el desarrollo de una revisin sistemtica re-quiere de los siguientes pasos:

1. Definir una pregunta teraputica adecuada. Esto requierede enunciar en forma clara la intervencin de inters, losgrupos relevantes de pacientes (y algunas veces las indi-caciones de cundo se debe administrar la intervencin) ylos resultados apropiados; estos detalles son utilizadospara seleccionar los estudios a incluir en la revisin.

2. Buscando en la literatura. Deber realizarse una bsque-da cuidadosa, tanto de la literatura publicada como de la



no publicada, para obtener todos los reportes de estu-dios clnicos relacionados con esta intervencin (en lospacientes adecuados, que reporten los resultados com-pletos, etc.). Para una evaluacin objetiva, esta bsquedadeber cubrir toda la literatura (no slo MEDLINE, endonde habitualmente encontramos menos de la mitad delos estudios clnicos), incluyendo fuentes en idiomas di-ferentes al ingls y estudios reportados solamente enconferencias, reportes de compaas o aquellos que nofueron reportados y fueron enterrados en un archivo endonde tambin podemos buscarlos, el objetivo es dismi-nuir el sesgo de la sobrepublicacin, pues un estudio quereporta efectos positivos tiene mayores probabilidadesde ser publicado en una buena revista de habla inglesaque los estudios que reporten no encontrar ningn efec-to; por ello, una revisin que incluya solamente las revis-tas ms prestigiadas tiende a dar un punto de vista sobreestimado de la efectividad de una terapia.

3. Evaluando los estudios. Una vez que se han identifi-cado todos los reportes de estudios posibles, cadaestudio necesita ser evaluado para saber si puede serelegido para su inclusin, la calidad del estudio y elreporte de los resultados. Idealmente, debe involu-crarse a dos revisores independientes para esta eva-luacin.

4. Combinando los resultados. Los hallazgos de los estudiosindividuales deben ahora ser agregados para producir unalnea de base sobre la efectividad de la intervencin.Algunas veces esta agregacin es cualitativa, pero msfrecuentemente, es una evaluacin cuantitativa medianteel uso de una tcnica llamada meta-anlisis (vea qu es unmeta-anlisis en esta serie de artculos).

5. Poniendo los hallazgos en contexto. Los hallazgos de estaagregacin por medio de la seleccin objetiva de los estu-dios debern ahora ser discutidos para ponerlos en elmismo contexto. Esto permitir tratar temas como la cali-dad y la heterogeneidad de los estudios incluidos, el pro-bable impacto de los sesgos y la probabilidad y aplicabi-lidad de los hallazgos. De esta manera evitamos que eljuicio y los hallazgos sean obviados por el rigor de lasrevisiones sistemticas, solamente se reducen a impactoy se hacen ms explcitas.

Un comentario precautorio es pertinente, pues realizar unarevisin sistemtica rigurosa est lejos de ser fcil, requiere de

bsquedas laboriosas y meticulosas y de considerable aten-cin a los detalles metodolgicos antes de realmente merecerel ttulo de sistemtica. Existen tanto guas claras sobre elproceso para desarrollar una revisin sistemtica, como cur-sos como el de Oxford y otros centros de excelencia.

Desventajas de las revisiones sistemticasLas revisiones sistemticas aparecen en la parte ms alta

de la jerarqua de evidencias (Cuadro 2), esto refleja elhecho de que cuando se conducen en forma correcta, debendarnos el mejor estimador posible de un efecto verdadero.Como se coment anteriormente, esta confiabilidad puedeno estar garantizada algunas veces y por ello debern tomar-se medidas precautorias antes de aceptar la veracidad decualquier revisin sistemtica.

Pueden surgir numerosos problemasPrimero, como cualquier artculo de investigacin, una re-

visin sistemtica puede estar realizada en forma incorrecta.La inclusin inapropiada de estudios que difieran en trmi-

nos de la intervencin utilizada o los pacientes incluidos, pue-de llevar a ahogar algunos de los efectos importantes, porejemplo, los efectos observados en algunos subgrupos pue-den ser enmascarados por una falta de efecto (o de los efectoscontrarios) en otros subgrupos.

Los hallazgos de las revisiones sistemticas no siempreestn en armona con los hallazgos de estudios clnicos agran escala individuales; por ello los hallazgos de las revi-siones sistemticas necesitan ser sopesados contra eviden-cia que se contraponga proveniente de otras fuentes. Ideal-mente, una actualizacin de la revisin ser suficiente paralidiar con esas anomalas.26

Justificacin

1. No hay estudios recientes que evalen la efectividad cl-nica de las estatinas de manera individual en la preven-cin secundaria del infarto cerebral isqumico desde elpunto de vista costo-beneficio.

2. Los tratamientos con estatinas en la prevencin secun-daria del infarto cerebral son prolongados y costosos, loque causa un gran impacto en la economa tanto de lasinstituciones, como de los pacientes mismos.

3. En Mxico, gran parte del gasto en salud proviene deldenominado gasto de bolsillo.

Cuadro 2. Niveles de evidencia de los estudios clnicos.

Niveles de evidencia

I-1 Revisin sistemtica de varios ensayos clnicos aleatorizados doble ciego.I-2 Uno o ms ensayos clnicos grandes, aleatorizados, doble ciegos.

II-1 Uno o ms estudios de cohorte bien conducidos.II-2 Uno o ms estudios de casos y controles bien conducidos.II-3 Un experimento dramtico no controlado.

III Revisin realizada por un comit de expertos en peer review y opiniones expertas.IV Experiencias personales.



4. El evento vascular cerebral (EVC) representa un impor-tante costo en materia de salud.

Se ha documentado que la mayora de los infartos cerebra-les son de origen isqumico o cardioemblico y que pudieranhaber sido prevenidos con la prescripcin de medicamen-tos que disminuyen el colesterol circulante. Ha sido repor-tado que las estatinas previenen y evitan significativamenteel infarto cerebral, ya que su mecanismo de accin consiste enuna reduccin de precursores del colesterol, estabilizan lasplacas de ateroma y previenen los efectos trombticos e infla-matorios y por ende el infarto cerebral.27,28

Estos medicamentos son efectivos cuando el tratamientose utiliza por un tiempo prolongado en forma consecutiva.Algunos pacientes que han suspendido el tratamiento pordiversos factores han presentado eventos isqumicos o ate-rotrombticos recurrentes.29-31

Con esta revisin sistemtica se pretende conocer si, Exis-te una estatina que tenga efectividad clnica en la prevencinsecundaria del infarto cerebral y que implique un menor costopara los pacientes en el tratamiento a largo plazo?

Objetivos

Comparar la efectividad clnica y el costo-beneficio entreatorvastatina, pravastatina y simvastatina en la prevencinsecundaria del Infarto Cerebral.

Dar a los clnicos una herramienta para la toma de decisio-nes en la prescripcin de estatinas en la prevencin secun-daria del infarto cerebral.

Encontrar evidencia cientfica que permita observar la efec-tividad clnica de cada estatina en forma individual.

Hiptesis

El anlisis del costo-beneficio de las tres principales esta-tinas empleadas en la prctica mdica en Mxico determinarcul estatina es superior con respecto a las dems, en rela-cin con la prevencin secundaria del infarto cerebral y conmenor costo para el paciente.

Metodologa

Las revisiones sistemticas se basan en el mtodo cient-fico y tratan de responder a una pregunta clnica especfica.La revisin que llevamos a cabo se bas en la metodologade la Colaboracin Cochrane.32

Se incluyeron ensayos clnicos controlados aleatoriza-dos, con o sin ciego, donde se administraron estatinas comoprevencin secundaria en el infarto cerebral.

Los participantes fueron pacientes adultos con antece-dente de presentar infarto cerebral o ataque isqumico tran-sitorio, donde se administr atorvastatina o simvastatina opravastatina como prevencin secundaria, y se compararonentre s o contra placebo o sin tratamiento farmacolgico,publicados entre el 1 de enero del 2004 al 31 de diciembre del

2008, en idioma ingls o espaol, ya que son los idiomasdominados por los investigadores, y que estuvieran dispo-nibles en texto completo.

Se excluy toda aquella literatura que fuera revisiones, car-tas, reportes de casos, meta-anlisis u otra, asimismo que hayasido publicada antes del 1 de enero del 2004, estudios que noreportaran los resultados de manera completa, los que no es-tuvieran disponibles en texto completo y en otros idiomasdistintos al ingls o espaol.

Para entender la metodologa que se sigue al llevar a cabouna revisin sistemtica, fue consultado el Manual para Re-visores Cochrane de la Colaboracin Cochrane Iberoameri-cana.

La estrategia de bsqueda se realiz diariamente en formaindependiente por cada uno de los integrantes (revisores)del equipo desde el 1 de enero al 31 de marzo del 2009, paraidentificar ensayos que hayan sido recientemente agrega-dos a las bases de datos e identificar artculos no detectadosen bsquedas anteriores.

De igual manera, la aplicacin de los criterios de inclusin(tipo de estudio, tipo de intervencin, tipo de participantes),la recoleccin de datos, el anlisis de resultados de la bs-queda y la evaluacin de la calidad metodolgica, para cadaensayo, se realizaron de forma independiente.

Este proceso se llev a cabo en las siguientes etapas:

Seleccin del tema de estudio. La evidencia sugiereque las estatinas son eficaces para prevenir la recu-rrencia de un infarto cerebral subsecuente en pacien-tes que han presentado un ataque isqumico transi-torio o infarto cerebral.

Desarrollo de la Estrategia de Bsqueda y Realiza-cin de la bsqueda. Para las tres bases de datos con-sultadas en esta revisin (MEDLINE, The CochraneCentral Register of Controlled Trials, LILACS) se con-t con acceso gratuito a travs del sistema de inter-net de la Escuela Mdico Militar.Los motores de bsqueda empleados en esta revi-sin fueron PubMed y OVID. La bsqueda se llev acabo por los dos integrantes del equipo, en el perio-do de tiempo comprendido entre el 1 de enero al 31 demarzo del 2009 y los resultados que se obtuvieron semuestran en el cuadro 2 (Anexo 2).

Anlisis de resultados de la bsqueda. Se analizaronde manera independiente los 64 estudios obtenidosen la bsqueda con base al ttulo y al abstract .

Los criterios de seleccin en esta etapa fueron:a) Tipo de estudio; (verificar que efectivamente

fueran descritos como ensayos clnicos contro-lados aleatorizados con o sin ciego).

b) Tipo de intervencin (la administracin de ator-vastatina, simvastatina o pravastatina, y la exis-tencia de un grupo control).

c) Medida de resultado evaluada (recurrencia deInfarto Cerebral).



Obtencin de artculos en texto completo e inclusindefinitiva. De los 22 artculos seleccionados en laetapa anterior, se lograron obtener en texto completoun total de 15 artculos y ocho de ellos no fue posibleconseguirlos, por lo que fueron descartados para con-tinuar en la revisin.

Evaluacin de la Calidad Metodolgica de los ensa-yos incluidos. Para evaluar la calidad de los cincoartculos que fueron incluidos en la revisin, se utili-z la Declaracin CONSORT (por sus siglas en inglsConsolidated Standards of Reporting Trials, [Nor-mas Consolidadas para las publicaciones de ensa-yos clnicos]) revisada, la cual comprende una listade comprobacin de 22 puntos que conciernen alcontenido del Ttulo, Resumen, Introduccin, M-todos, Resultados y Comentarios, as como undiagrama de flujo para comunicar un Ensayo ClnicoControlado Aleatorizado (ECCA) (Cuadro 3). La evi-dencia emprica indica que el no incluir dicha infor-macin est asociado con estimaciones sesgadas delefecto del tratamiento, o porque la informacin es esen-cial para juzgar la validez o la importancia de los ha-llazgos.32 En el anexo 3 se puede observar la lista decomprobacin de esta revisin CONSORT.

Obtencin de los datos para Anlisis Estadstico. Delos ECCA que cumplieron los criterios de CONSORTpara evaluar su calidad metodolgica, se seleccio-naron aquellos que tuvieran datos comparables ybuena calidad para poder extraer de ellos los datossociodemogrficos o caractersticas de base de lapoblacin. Las intervenciones encontradas en cadaestudio se presentan en el cuadro 4.

Anlisis estadstico. Para calcular la efectividaddel tratamiento se obtuvo la efectividad propor-cional del tratamiento, estimada a partir de la reduc-cin del riesgo relativo (RRR), en aquellos estudiosque contaban con los datos para hacerlo, calculadoal sustraer el riesgo en el grupo de tratamiento (laproporcin de individuos que experimentaron unevento durante el seguimiento) del riesgo en el grupocontrol, dividiendo la diferencia entre el riesgo en loscontroles, y multiplicndolo por 100. La RRR fue ex-presada como un porcentaje con un intervalo deconfianza de 95%. La efectividad absoluta fue esti-mada de la reduccin del riesgo absoluto (RRA),calculado al sustraer el riesgo en el grupo de trata-miento del riego en el grupo control.Para la estimacin del costo-beneficio, se consulta-ron los precios de venta al pblico de la tres estati-nas (atorvastatina, simvastatina, pravastatina), enlas principales farmacias de la Ciudad de Mxico,que fueron expresados en pesos mexicanos y secalcul el costo promedio de cada medicamento y coneste costo se calcul el importe del tratamiento com-pleto por el tiempo mnimo recomendado de trata-miento. Esto no incluye los costos de las visitas al

mdico, pruebas de laboratorio o gabinete, ni losefectos adversos.

Resultados

De acuerdo con el anlisis de la calidad metodolgicaCONSORT, se obtuvieron cinco estudios, de los cuales seobtuvieron los datos sociodemogrficos de la poblacin(Cuadro 5).

Las poblaciones de cada uno de los estudios fueron hete-rogneas, por lo que hace de nuestra poblacin de estudiouna gran poblacin general. La media de edad se encuentraen todos por arriba de los 60 aos, lo que nos hace pensar laaplicabilidad a la poblacin adulta y tambin la mayor fre-cuencia de presentacin del infarto cerebral en la poblacinadulta. El sexo masculino se mantiene como el predominante,lo que de acuerdo con la literatura nos confirma la mayorprevalencia del evento en los hombres. El tabaquismo fue unfactor de riesgo presente en todos los estudios, incluso al-gunos con una frecuencia de presentacin de 100%, lo queposiciona a ste como uno de los factores de riesgo predomi-nantes en nuestra poblacin. La presin arterial elevada con-firma a este dato como uno de los factores de riesgo siempreinvolucrados en la presentacin de infarto cerebral y msespecficamente es de hacer notar la caracterstica elevacinde la presin arterial sistlica, ms que de la diastlica. Ello,junto con la diabetes mellitus, caractersticas ambas del sn-drome metablico, hacen de este sndrome un importanteobjetivo de la terapia en la prevencin secundaria, como biense hizo notar en la seccin de antecedentes. Por ltimo, lapresencia de dislipidemia/ hipercolesterolemia en todas laspoblaciones, nos habla de la importancia del tratamiento conestatinas en la prevencin secundaria del infarto cerebral,objetivo clave en la reduccin del riesgo de presentar unnuevo evento.

Se calcul la RRR para cada una de las estatinas en losdiferentes estudios siendo los siguientes:

Para el estudio Simvastatin in the acute phase of ischemicstroke: a safety and efficacy pilot trial, en el cual, la estatinaque se administr fue la simvastatina en dosis de 40 mg/da laprimera semana, seguidos de una dosis de 20 mg hasta com-pletar 90 das de tratamiento, se obtuvo una RRR de 3.5%.

En el caso del estudio Fast assessment of stroke andtransient ischaemic attack to prevent early recurrence (FAS-TER): a randomized controlled pilot trial, en el que se admi-nistr a un grupo de tratamiento 40 mg de simvastatina/dapor 90 das y a otro grupo de tratamiento, simvastatina endosis de 40 mg/da junto con 300 mg/da de clopidogrel se-guidos de 75 mg/da hasta completar 90 das de tratamiento,se obtuvo una RRR de 4.28%.

En el estudio Effects of colesterol lowering with simvas-tatin on stroke and other major vascular events in 20,536people with cerebrovascular disease and other high-risk con-ditions, en el que se administr 40 mg de simvastatina al dadurante 2 aos de seguimiento, se obtuvo una RRR de 25%de presentar un nuevo evento.



En el siguiente ensayo analizado, High Dose Atorvasta-tin after Stroke or Transient Ischemic Attack, Stroke Preven-tion by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPAR-CL) Trial, se administr una dosis de 80 mg de atorvastatinaal da durante un periodo de seguimiento de cinco aos, seobtuvo una RRA de presentar un nuevo evento del 2.2%.

Por ltimo, el ensayo Lack of Effect of Pravastatin onCerebral Blood Flow or Parenchymal Volume Loss in Elderlyat Risk for Vascular Disease, no se reportan los campos ne-cesarios para la obtencin del RRR.

Se consult en cuatro diferentes farmacias de la Ciudadde Mxico, el precio unitario de las tres estatinas de nues-tro estudio, en distintas presentaciones y marcas. Se calcu-l el costo del tratamiento a seis meses, para cada una delas presentaciones y marcas de las estatinas, de acuerdocon las dosis estndar administradas en los distintos ensa-yos clnicos para la prevencin secundaria del infarto cere-bral (Cuadro 6).

Posteriormente, se obtuvo el costo promedio del trata-miento con cada una de las estatinas, a seis meses, de acuer-

Cuadro 3. Lista de comprobacin de puntos a incluir cuando se evala un Ensayo Aleatorizado.

Seccin y tema Punto Descriptor

Ttulo y resumen 1 Cmo se asignan los participantes a las intervenciones (por ejemplo: asignacin al azar; aleatorizada;o aleatoriamente asignada).

Introduccin 2 Antecedentes cientficos, explicacin y razonamiento. AntecedentesMtodos 3 Criterios de eleccin de los participantes as como los dispositivos, servicios donde los datos fueron

recolectados. Participantes Intervenciones 4 Precisar detalles de las intervenciones para cada grupo, y tambin precisar cundo y cmo fueron

realmente administradas. Objetivos 5 Especificar los objetivos y la hiptesis. Resultados 6 Definir claramente las medidas primarias y secundarias de los resultados y, cuando sea aplicable,

cualquier mtodo utilizado para incrementar la calidad de las mediciones (por ejemplo: mltiplesobservaciones, entrenamiento previo de los observadores o asesoras).

Tamao de la muestra 7 Cmo fue determinado el tamao de la muestra y cundo sea aplicable, la explicacin de cualquieranlisis intermedio y las reglas de finalizacin.

Aleatorizacin Generacin de la secuencia 8 Mtodo usado para generar la secuencia aleatoria de asignacin, incluyendo detalles de cualquier

restriccin (por ejemplo: bloques o estratificacin). Distribucin a ciegas 9 Mtodo usado para implementar la secuencia aleatoria de asignacin (por ejemplo: contenedores

numerados o gua telefnica central), clarificando si la secuencia fue ocupada hasta que las inter-venciones fueron asignadas.

Implementacin 10 Quin gener la secuencia de asignacin, quin enrol a los participantes y quin asign a losparticipantes a sus grupos.

Ciego (enmascaramiento) 11 Si los participantes, los que administraron la intervencin, y los que evaluaron los resultados fueronciegos a la asignacin de grupos. De haber sido as, cmo se evalu el xito del proceso de cegado(enmascaramiento).

Mtodos estadsticos 12 Mtodos estadsticos utilizados para comparar los grupos en sus resultados primarios; mtodos deanlisis adicional, tales como anlisis de subgrupos o anlisis ajustados.

Resultados 13 Flujo de participantes a travs de cada estadio (el uso de diagrama es fuertemente recomendado). Flujo de participantes Especficamente para cada grupo informar el nmero de participantes asignados aleatoriamente,

recibiendo el tratamiento pretendido, completando el protocolo de estudio y analizado para losresultados primarios. Describir las desviaciones del protocolo de estudio diseado junto con las razones

Reclutamiento 14 Fechas definiendo los periodos de reclutamiento y seguimiento. Datos basales 15 Datos demogrficos de base y caractersticas clnicas de cada grupo. Nmeros analizados 16 Nmero de participantes (denominador) en cada grupo incluido en cada anlisis y si el anlisis fue

por intencin de tratar. Establecer los resultados en nmeros absolutos cuando sea factible (porejemplo 10/20; no 50%).

Resultados y estimacin 17 Para cada resultado primario y secundario, un resumen de resultados de cada grupo, y el efectoestimado de la muestra y su precisin (por ejemplo: intervalo de confianza de 95%).

Anlisis auxiliar 18 Agregar multiplicidad informando cualquier otro anlisis realizado, incluyendo anlisis de subgruposy anlisis ajustados, incluyendo aquellos preespecificados y aquellos exploratorios.

Eventos adversos 1 9 Todos los efectos adversos importantes o efectos colaterales en cada grupo de intervencin.Comentarios Interpretacin 20 Interpretacin de los resultados tomando en cuenta las hiptesis del estudio, las fuentes de sesgo

potencial o de imprecisin, y peligros asociados con la multiplicidad de anlisis y resultados. Generalizabilidad 21 Generalizabilidad (validez externa) de los hallazgos del estudio. Evidencia global 22 Interpretacin general de los resultados en el contexto de la evidencia actual.

Tomado de Moher D, et al. La Declaracin CONSORT: recomendaciones revisadas para mejorar la calidad de los informes de ensayos aleatorizados de gruposparalelos. Traduccin al idioma espaol por: Almanza-Muoz J, De Roux-Reyes S. Rev Sanid Milit Mex 2002; 56(1) Ene.-Feb: 23-28.



Cuadro 4. Tipos de intervencin y sus complicaciones en los difertentes ensayos.

Intervenciones Simvastatin Fast assessment of Effects or High Dosse Lack of effect of Totalesin the acute phase stroke and cholesteriol- Atorvastatin after pravastatin onof ischemic transient ischaemic lowering with stroke of Transient cerebral blood flowstroke: a safety attack to prevent simvastatin on Ischemic attack; or parenchymaland efficacy pilot early recurrence stroke the Stroke volume loss intrial. (FASTER): a and other major Prevention by elderly at risk for

randomized vascular events in Aggressive vascular disease.Controlled pilot trial 20,536 people with Reduction in

cerebrovascular Cholesterol Levelsdisease or other (SPARCL) Trialhigh riskconditions.

Dosis 40 mg/7d+20 mg/90 40 mg/d/90 das placebo/4semanas+ 80 mg/da/5 aos 40 mg/d/90 dasdas 40 mg/d/4-6

semanas+ 40 mg/d/5aos

Simvastatina n = 30 n = 199 n = 3,280 n = 3,509Atorvastatina n = 2,365 n = 2,365Pravastatina n = 193 n = 193Placebo n = 30 n = 95 n = 3,280 n = 2,366 n = 198 n = 5,969

n = 12,036Complicaciones Sangrado en seis Dolor muscular, Nueve pacientes con Hubo cinco casos de No reporta

casos tres en el miositis, polineuropata rabdomilisis dos en complicacionesgrupo de rabdiomilisis idioptica, 18 el grupo desimvastatina y tres en disfuncin heptica y pacientes con atorvastatina y tresel placebo, el grupo falla renal problemas de en grupo placebo. Lade simvastatina nervios craneales elevacin persistentetuvo mayor de la alanino oproporcin de aspartatoinfecciones, se aminotransferasa fuereportaron dos ms frecuente en elpacientes con grupo deelevacin de atorvastatina, notransaminasas uno hubo casos de fallacon simvastatina heptica

do con las dosis de cada uno de los ensayos clnicos, y seobtuvo que: el costo promedio del tratamiento con pravasta-tina fue de $9,349.66, en el caso de simvastatina, el costopromedio fue de $11,922.33 y al referirnos a la atorvastatina,el costo promedio del tratamiento fue de $17,308.16.

Discusin

De acuerdo con los resultados obtenidos al calcular laRRR, para cada uno de los estudios podemos afirmar quela estatina que se mostr como la que aportaba una mayorRRR y, por lo tanto, como la de mayor efectividad clnica fuela atorvastatina en dosis de 80 mg; sin embargo, fue con esateraputica con la que se present una mayor incidencia deefectos adversos, as como tambin fue la estatina que tuvoel mayor costo promedio de tratamiento a seis meses.

El tratamiento con pravastatina result ser el de menor costopromedio a seis meses; sin embargo, no podemos afirmar quesea la ms efectiva, ya que no se pudo calcular la RRR o RRA.

Al referirnos al tratamiento con simvastatina, y compa-rar su efectividad clnica con la de atorvastatina, y toman-do en consideracin el costo a seis meses, result ser mseconmica que la atorvastatina, pero no fue tan efectivacomo esta ltima.

Conclusiones

Los resultados obtenidos del clculo promedio del tratamien-to, nos permiten ver que las estatinas en la prevencin secunda-ria del infarto cerebral, son una teraputica de considerable costoeconmico, y ms an si tomamos en cuenta que es necesario eltratamiento a largo plazo (mnimo de tres a seis meses) y unaadecuada adherencia a ste, lo que puede resultar difcil en nues-tro pas si se considera el hecho de que 50% del gasto en salud delos mexicanos, proviene del denominado gasto de bolsillo, quees lo que gasta una persona en salud porque el sistema de saludno le resuelve su problema, y se va modificando poco a poco.

Es importante tomar en consideracin la RRA de la atorvasta-tina, comparada con la RRR de la simvastatina, lo que la posicionacomo la estatina de mayor efectividad clnica en nuestro estudio.

De igual modo, cabe destacar la efectividad de la simvas-tatina, en relacin con su precio, si bien sta no llega a sertan efectiva como la atorvatatina.

La presente revisin sistemtica ofrece a los prestadoresde los servicios de salud, y a las instituciones, una herra-mienta para la toma de decisiones en la prescripcin de estosmedicamentos, quedando como siempre, a juicio del clnico,la eleccin de determinada estatina, con base en las caracte-rsticas y condiciones individuales de cada paciente.



Cuadro 5. Caractersticas sociodemogrficas o de base de los estudios.

Caractersticas Simvastatin Fast assessment of Effects of colesterol- High Dosse Lack of effect ofin the acute phase stroke and transient lowering with atorvastatin after pravastatin onof inshemic ischaemic attack to simvastatin of stroke Stroke or Transient cerebral bloodstroke: a safety and prevent early and other major ischemic Attack; the flow orefficacy pilot trial. recurrence vascular events in 20 Stroke Prevention parenchymal

(FASTER): a 536 people with by Aggressive volume loss inrandomized cerebrovascular Reduction in elderly at risk forcontrolled pilot trial disease or other high Cholesterol Levels vascular disease.

Risk conditions. (SPARCL) Trialn = 60 294 3280 4731 391Poblacin de estudio Espaoles Canadienses Estadounidenses Europeos EscocesesEdad, Aos media 72.7 68.1 65.5 62.8 75.05Sexo Masculino (%) 29 (51.8%) 185 (52.8%) 2445 (75%) 2830 (59.8%) 226 (57.8%)Tabaquismo 16 (28.6%) 102 (26.02%) 3280 (100%) 2796 (59.1%) 89 (22.76%)Hipertensin 34 (60.7%) 198 (50.51%) 1655 (50%) 2858 (60.4%) 244 (62.40%)Presin Sistlica en 153.4 (27.1) 148 (19.95%) 147 (24) 138.6 (0.4) 157.15 (21.2)mmHgPresin Diastlica en 83.8 (15.2) 81 (12.32%) 83 (12) 81.7 (0.2) 85.8 (10.9)mmHgAntecedente de 10 (16.6%) 92 (23.46%) SR 132 (33.6%) 66 (16.87%)Stroke o AITDislipidemia/ 9 (16.1%) 28 (7.14%) SR SR SRhipercolesterolemiaLpidos plasmticosColesterol total SR SR 5.9 (1.06) 5.5 5.7 (0.9)Mmol/LColesterol LDL SR SR 3.4 (0.84) 3.5 3.9 (0.8)mmol/LColesterol HDL SR SR 1.08 (0.34) 1.2 (0.3) 1.3 (0.3)mmol/LDiabetes mellitus 15 (26.8%) 42 (10.71%) SR 759 (95.0%) 64 (16.36)

Cuadro 6. Costo del tratamiento con estatinas calculado a seis meses.

Nombre del medicamento Precio unitario Presentacin Costo del tratamiento a seis Costo promedio delmeses con dosis estndar tratamiento a seis

meses con dosisestndar

Paravastina 40 mg/da 40 mg/daPRAVACOL $ 438.00 10 tabletas de 20 mg $ 15,768.00ASTIN $ 339.00 30 tabletas de 10mg $ 8,136.00LORETSIN $ 650.00 28 tabletas de 10mg $ 16,714.00 $ 9,349.66COLPRADIN $ 110.00 10 tabletas de 10 mg $ 7,920.00EMIPASTINA $ 110.00 10 tabletas de 20 mg $ 3,960.00GI $ 75.00 15 tabletas de 10 mg $ 3,600.00Simvastatina 40 mg/da 40 mg/daZOCOL $ 711.00 20 tabletas de 20 mg $ 19,908.00GI $ 59.00 14 tabletas de 10 mg $ 3,034.00

$ 559.00 30 tabletas de 10 mg $ 6,708.00 $ 11,922.33$ 303.00 10 tabletas de 29 mg $ 10,908.00$ 1,072.00 20 tabletas de 20 mg $ 19,296.00$ 365.00 10 tabletas de 10 mg $ 11,680.00

Atorvastatina 80 mg/da 80 mg/daLIPITOR $ 584.00 20 tabletas de 10 mg $ 42,048.00

$ 1,121 21 tabletas de 40 mg $ 19,217.00$ 1,694.00 30 tabletas de 80 mg $ 10,164.00 $ 17,308.16$ 560.00 10 tabletas de 20 mg $ 10,116.00$ 880.00 21 tabletas de 40 mg $ 14,960.00$ 1,224.00 30 tabletas de 80 mg $ 7,344.00



Referencias

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Anexo 1. Lista de trminos de bsqueda.

1 HGM-CoA Reductase inhibitors.2 Inhibitors, HMG-CoA Reductase.3 Inhibitors, Hydroxymethylglutaryl-CoA.4 Inhibitors, Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A.5 Statins, HMG-CoA.6 Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors.7 Anticholesteremic Agents.8 Anticholesteremic Drugs.9 Anticholesteremics.

10 Cholesterol Inhibitors.11 Hypocholesteremic Agents.12 Inhibitors, Colestero.13 Antilipemic Agents.14 Antihyperlipemics.15 Antihyperlipidemics.16 Antilipemic Drugs.17 Antilipemics.18 Hypolipidemic Agents.19 Beta-hydroxy simvastatin acid.20 Simvastatin acid.21 Simvastatin.22 2-hydroxyatorvastatin.23 2-hydrosyatorvastatin.24 2-hydroxy-atorvastatin.25 4-hydrosyatorvastatin.26 4-hydroxy-atorvastatin.27 Atorvastatin.28 Atorvastatin calcium.29 Atorvastatin, calcium salt.30 Pravastatin.31 Apo-Pravastatin.32 Apotex Brand of Pravastatin Sodium.3 3 Aventis Brand of Pravastatin Sodium.34 Bristol-Myers Squibb Brand of Pravastatin Sodium.35 Esteve Brand of Pravastatin Sodum.36 Juste Brand of Pravastatin Sodum.37 Lin-Pravastatin.3 8 Linson Pharma Brand of Pravastatin Sodium.3 9 Nu-Pharma Brand of Pravastatin Sodium.40 Nu-Pravastatin.41 Pravastatin Monosodium Salt, (6 beta)-Isomer.42 Pravastatin Sodium.43 Pravastatin Sodium Salt.44 Pravastatin tert-Octylamine Salt.45 Pravastatin, (6 beta)-Isomer.46 Sankyo Brand of Pravastatin Sodium.47 Squib Brand of Pravastatin Sodium.4 8 Pravastatin dihydrodiol.49 Apoplexy.50 Cerebral Stroke.51 Cerebrovascular Accident.



Anexo 3. Resultados de la bsqueda.

Fecha de Key words Bases de datos utlizadas No. artculos No. artculosbsqueda encontrados seleccionados

(TOTAL) p/Consort

09/03/09 Inhibitors, HMG-CoA Reductase Medline 2821/04/09 Cerebral and stroke Medline 823/04/09 Simvastatin and stroke Medline 1025/04/09 Atorvastatin Calcium and stroke Medline 829/04/09 Pravastatin and stroke Medline 930/04/09 Apotex brand of pravastatin sodium Medline 431/04/09 Cerebrovascular stroke and statins Medline 1702/04/09 Inhibitors, HMG-CoA Reductase Medline 2202/04/09 Cerebral and stroke Medline 502/04/09 Simvastatin and stroke Medline 1203/04/09 Atorvastatin calcium and stroke Medline 2003/04/09 Pravastatin and stroke Medline 1603/04/09 Cerebrovascular stroke and statins Medline 2505/04/09 Inhibitors, HMG-CoA Reductase Cochrane central register 12

of controlled trials06/04/09 Cerebral and stroke Cochrane central register 5

of controlled trials06/04/09 Simvastatin and stroke Cochrane central register 9

of controlled trials06/04/09 Atorvastatin calcium and stroke Cochrane central register 7

of controlled trials07/04/09 Prevastatin and stroke Cochrane central register 3

of controlled trials09/04/09 Cerebrovascular stroke and statins Cochrane central register 12

of controlled trials232 7

Anexo 2. Lista de validacin de CONSORT.

ARTCULO (poner referencia completa)

Simvastatin in the acute phase ofischemic stroke: a safety and efficacypilot trial. Montaner J et al. Eur J Neurol,2008. 18070096 S S S S S S S S S S S S S S S S S S NO S S S

Fast assessment of stroke andtransient ischaemic attack to preventearly recurrence (FASTER): arandomized controlled pilot trial. LancetNeurol. 2007 Nov; 6 (11): 961-9. Epub2007 Oct 10 S S S S S S NO S NO S NO S S S S S S S S S S S

Effects of cholesterol-Lowerin whitsimvastatin on stroke and other majorvascular events in 20536 people withcerebrovascular disease of other high-risk conditions. Lancet. 2004 Mar6; 363(9411): 757-67 S S S S S S NO S NO S NO S NO S S S S S S S S S

High-dose atorvastatin after stroke ortransient isqhemic attack. Amarenco Pet al. N Engl J Med, 2006. 16899775 S S S S S S S NO S S S S S S S S S S S S S S

Lack of effect of pravastatin on cerebralblood flow or prenchymal volume lossein elderly at risk for vasculardisease Ten Dam VH et al. Stroke,2005. 16049200 S S S S S S NO NO NO S NO S S S S S S S NO S S S

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