FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL

PULMONAR

Dr. Miguel Ayala León

Residente 2do año cardiología

Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez"

VASCULOPATIA PROLIFERATIVA

• VASOCONSTRICCION

• PROLIFERACION CELULAR

• FIBROSIS

• TROMBOSIS

HALLAZGOS ANATOMOPATOLOGICOS

• Hiperplasia intimal y fibrosis

• Hipertrofia media• Trombosis en situ de

arterias pulmonares pequeñas y arteriolas ( lesiones plexiformes

• ESTO ES IGUAL EN TODOS PACIENTES GRUPO 1!!!!

• Pacientes con HAP tiene predisposición genética para enfermedad vascular pulmonar y un factor modificado es el que activa el proceso de la enfermedad

•Incremento de endotelinas (vasoconstrictor y mitogénico)•Disminuye niveles de Oxido nítrico•Disminuye niveles de prostaciclina

MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

• Vasoconstricción pulmonar excesiva

• Remodelado vascular afecta (intima media y adventicia) disminuye área vaso

• Disminución de compliance de la arteria pulmonar

CAMBIOS INTIMA

• Injuria endotelial• Proliferación celcular• Invasión de la intima por

células tipo miofibroblasto

• Deposito en la matrix extracelular

• Obstrucción del lumen por lesiones plexiformes

• Proliferación de celular musculares lisas

- CAMBIO ESTADO INACTIVO APROLIFERRATIVO.-REMODELADO ASOCIA EVENTOSINFLAMATORIOS CRONICOS

DESBALANCE MEDIADORES VASODILATADORES

• Disminución PGI2• Disminución ON, generado por ON sintetasa• Disminución GMP (segundo mensajero ON)• Incremento nivelede de Dimetilarginina (inhibidor

endógeno de la ON sintetasa• Incremento de endotelina 1 y tromboxano• Incremento de 5 HT (vasoconstrictor) algunas drogas

como flefluranina y aninorex usan este mecanismo• Anormalidades canales de K y calcio en relación a tono

vascular pulmonar• Receptores de calcio 3 y 6 se sobreregulan en las CML

en HAP• Vasoconstricción hipoxica se media con Recep.Ca++ 6

PROLIFERACION CELULAR Y REMODELADO VASCULAR

• La estimulación endotelial de proliferación de CML a través de receptores de endotelina A y B

• Receptor 5 HT causa proliferación de CML• Influjo sostenido de calcio del espacio

extracelular o de sitios de reserva da efectos mitogénicos en CML

• Remodelado se ve art.pulm. Largas y pequeñas

FACTORES DE CRECIMIENTO

• Se unen y activan receptores de tirosincinasa de superficie

• Factores de crecimiento son potente mitogénos y quimiotácticos de células vasculares

• Activación de receptores Tirosincinasa dan proliferación celular, migración, RESISTENCIA a la apoptosis

FACTORES DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (FCEV)-

FCVE 2

• Estos se expresan en las lesiones plexiformes

• Juegan papel en FSP de HAP aun su rol no es claro para valorar terapéutica

FACTOR DE CRECIMIENTO BASICO FIBROBLASTICO (FCBF)• Se han visto incrementados en

concentración en orina en pacientes con HAP

• Incrementa en respuesta a hipoxia y a hipertensión pulmonar en ratas

• Infusión IV de RNA interfiriente pequeño de FCBF revierte HAP inducida en ratas

• Posible agente terapéutico objetivo

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO

PLAQUETARIO(FCDP)

• Es mitogénico y quimiotactivo

• Incrementada la expresión de sus receptores en pacientes con HAP severa

• Señalización esta sobreregulada en pacientes con HAPi

• La infraregulación en ratas mejoro sobrevida en HAP inducida

FACTOR DE CRECIMIENTO HEPATICO

• Disminuye expresión en hipoxia

• Tiene efecto protector al remodelado de vasculatura pulmonar

• Necesita más estudios clínicos y preclínicos

PROTEASAS Y ELASTASAS

• MMP (metaloproteasas de la matrix extracelular) rol modulador de la estructura de proteínas extracelulares

• MMP encargados de liberar factores de crecimiento relacionado a la matrix

• Sobreregulación de MMP y de la actividad endógena de la elastasa vascular genera remodelado vascular pulmonar y precipita HAP

• Al inhibir la MMP en ratas con HAP da mejoría.

RECEPTOR TIPO 2 PROTEINA MORFOGENICA DEL HUESO

• Mutaciones del gen se ve en pacientes con HAP hereditaria y algunas idiopáticas

• Mas de 140 mutaciones

• Produce apoptosis el receptor en algunos tipo de células u una vía anormal permite exceso de proliferación y crecimiento de células endoteliales

• Mutaciones del gen TGF tipo I de superfice del ALK1 dan HAP severa en familias con telengectasia hemorrágica

• Variantes del alelo del gen 5HT incrementan la actividad en paciente con HAPi severa

• Mutación gen de Endoglina: proteína relacionada a vasculopatia 1

• Mutaciones CAV1.CMAD9,KCNK3

NOTCH (proteína transmembrana)

NOTCH• Señalización del notch esta involucrada en varios

aspectos de desarrollo vascular incluyendo vasculogenesis, angiogenesis y diferenciación vascular de las celular musculares lisas

• NOTCH 3 expresa en adultos regula la identidad y maduración de CML

• Interactúa en la expresión de los genes de proteínas contráctiles

• Promueve la proliferación de CML• Hipoxia inducida el factor 1 alfa activa a los genes de

respuesta NOTCH• NOTCH 3 se expresa en biopsias de pacientes con HAP

no familiar• TTO con inhibidor de gama secreatas de receptores de

NOTCH atenúa la HAP en modelos de ratas

PPARS (RECEPTOR ACTIVADO PROLIFERADOR DE

PEROXISOMA)• Son ligandos activadores de factores de transcripción en

procesos fisiológicos desde lipogenesis a inflamación • PPAR se expresa abundantemente en endotelio

vascular pulmonar pero no en lesiones angiogenicas plexiformes en pacientes con HAP

• Disminución de PPAR en paredes vasculares produce HAP entonces la estimulación de PPAR alivia HAP

• Activación de PPAR gama reduce niveles de endotelina 1 y dimetilargina (inhibidor endógeno de ON sintetasa)

• Agonistas de PPAR en ratas revirtió HAP• Problemas efectos cardiovasculares

INFLAMACION COMO GATILLADOR

INFLAMACION COMO GATILLADOR

• Microorganismos afectan la circulación pulmonar directamente obliterqando las venas pulmonares o indirectamente por inflamación

• HVH 8 vasculotropico asociado a desordenes angioproliferativos, trofismo por células endoteliales y linfocitos B y regula angiogénesis, genera lesiones plexiformes

• Esquistosomiasis (20% de enfermos desarrolla HAP)

• Esquistosomiasis induce respuesta inflamatoria e inmune

• Huevos Es. Activa células T y expresan TGF B: esquistosoma mansoni Inhibina activina (SMInAct)

CITOCINAS

• Incrementan niveles circulantes de FNT, IL 1B, IL 6, factor quimiotáctico proteína 1

• Linfocitos B y T, macrófagos se ven en las lesiones plexiformes HAP

QUIMIOTACTICOS

• Rol de reclutamiento de leucocitos

• Inician adherencia endotelias y extravasación

• Hay sobreexpresión FKN que esta incrementada en CD4 y CD8 linfocitos T en pacientes con HAP en células inflamatorias que rodean a células plexiformes

TROMBOSIS

• Usando trombografía se demostró que pacientes con HAPi tienen fenotipo de hiper coagulabilidad

• Factor Tisular esta sobreregulado en la vasculatura pulmonar en HAP

• Incrementan niveles de plasma de Fibropeptido A

• Incrementan niveles de inhibidor plasminogeno 1

• Incrementa la actividad del FVW en HAPi

ROLE DE LA MITOCONDRIA (Hipótesis de Warbug)

• Cambio en el metabolismo de la glucosa de fosforilacion oxidativa a glicolisis

• Glicolisis menos efectiva en generar ATP

• FFDG se usa para rastrear este mecanismo

• Ventrículo Derecho en pacientes con HAPi muestran este cambio metabólico

HIPERTROFICA VENTRICULAR DERECHA

• VD hipertrofia cuando trabaja con incremento de resistencia en circulación pulmonar es un mecanismo compensador

• VD acumula masa muscular (inc. síntesis de proteínas e inc. Tamaño de miocito) y el inc grosor pared ventricular

• GC se mantiene pero por la persistencia de resistencias elevadas da disfucnion contráctil esto progresa a dilatación y a falla

• Inc. Stress parietal impide percusión miocárdica• Alteraciones flujo sistólico de la Ar.Cor.Derecha da

isquemia del VD • Estiramiento mecánico traduce en las vías de

señalización intracelular de las integrinas • Cambios metabolismo glucosa en VD da inc captación

FFDG

BIBLIOGRAFIA

• 1.-Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension Ralph T. Schermul, Nat. Rev. Cardiol. 8, 443–455 (2011)

• 2.- Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. ,Nazzareno Gali, Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1464.e1-e58 - Vol. 62 Núm.12, version corregida 2011

• 3.- www.uptodate.com