Hipertensión Arterial Pulmonar Tromboembolica Crónica

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension 

Julio 2016

Dr. Joan Valldeperas CombasConsulta d’Hipertensió Pulmonar (HP)Servei de Pneumologia

Hospital Universitari de BellvitgeL’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain

Centro de referencia en HP

Agenda

Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad

¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón? Consenso Nacional de TEP

Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC

La HPTEC es un subgrupo de la hipertensión pulmonar

1. Hipertensión arterial pulmonar1.1. Idiopática1.2. Heredable1.2.1. Mutacion en BMPR21.2.2. Otras mutaciones1.3. Inducida por drogas y toxinas1.4. Asociada con:1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo1.4.2. Infeccion por el VIH1.4.3. Hipertension portal1.4.4. Cardiopatias congenitas1.4.5. Esquistosomiasis1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar/hemangiomatosis capilar pulmonar

2.1. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo2.2. Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo2.3. Valvulopatías2.4. Obstrucción del tracto de entrada/salida del ventrículo izquierdo congénita/adquirida y miocardiopatías congénitas2.5. Estenosis congénita/adquirida de las venas pulmonares

3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2. Enfermedad intersticial pulmonar3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo3.4. Trastornos respiratorios del sueño3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar3.6. Exposición crónica a grandes alturas3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar

4.1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

4.2. Otras obstrucciones de arterias pulmonares4.2.1. Angiosarcoma4.2.2. Otros tumores intravasculares4.2.3. Arteritis4.2.4. Estenosis congenita de arterias pulmonares4.2.5. Parasitos (hidatidosis)

Hipertensión pulmonar de mecanismo desconocido y/o multifactorial5.1. Trastornos hematológicos5.2. Trastornos sistémicos5.3. Trastornos metabólicos5.4. Otros:

GRUPO 1HAP

GRUPO 2Relacionada con

corazón izquierdo

GRUPO 3Relacionada conpulmón/hipoxia

GRUPO 4 HPTEC GRUPO 5Otras

Hipertensión Pulmonar

Rev Esp Cardiol. 2016;69(2):177.e1-e62 3HPTEC, hipertension pulmonar tromboembólica crónica

La HPTEC no es un coágulo sanguíneo

La HPTEC se define como una presión arterial elevada (PAPm > 25 mm Hg) con defectos de perfusión pulmonar persistentes t ras ≥ 3 meses de anticoagulación 1,3

La HPTEC no es sólo un simple coágulo sanguíneo2,3:

1. Lesiones tromboembólicas o inflamatorias 

2. Trombo organizado y tejido fibroso

3. La obliteración vascular incrementa la PAP

4. Remodelación de los vasos sanguíneos pulmonares no obstruidos → más incremento de la resistencia vascular pulmonar

5. En la mayoría de los casos no queda claro si la trombosis y la disfunción plaquetaria son una causa o una consecuencia de la enfermedad3

1. Keogh et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:S67–S77. 2. Dartevelle et al. Eur Respir J 2004;23:637–648.3. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.

Reeditado con la autorización de Phototake

HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; PAPm, presión arterial pulmonar media.

Los antecedentes de EP son frecuentes en la HPTEC

• La HPTEC ocurre 0,1-9,1% de pacientes en los primeros 2 años desde la presentacion de una embolia pulmonar sintomatica

– Fase latente entre la EP y los síntomas de HPTEC

– EP previa confirmada en aproximadamente el 75 % de los pacientes con HPTEC3

– Relación entre los antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa y la HPTEC4,5

– La EP no es necesaria para el diagnóstico, ya que no hay antecedentes de EP en algunos pacientes6

o Una EP no diagnosticada puede ser un factor en pacientes sin antecedentes de EP

1. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537; 2. Pengo et al. NEJM 2004;350:2257–2264.3. Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.4. Bonderman et al. Eur Respir J 2009;33:325–331.5. Condliffe et al. Eur Respir J 2009;33:332–338.6. Humbert, M. Eur Respir Rev 2010;19:115:59–63.

EP, embolia pulmonar;HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Síntomas de la HPTEC

• Disnea

• Fatiga 

• Debilidad

• Angina de pecho 

• Síncope 

• Distensión abdominal

• Edema en EEII

• Hemoptisis

1- Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.2- Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.4

Los síntomas de la HPTEC no se distinguen de otras formas de HP y otras muchas enfermedades respiratorias y cardíacas

HP, hipertensión pulmonar.HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Por ello a menudo infradiagnosticada y con retraso en su diagnóstico:- media de 14,1 meses desde los primeros síntomas según registro europeo2

Epidemiología y prevalencia en España

• Datos procedentes del REHAP: Registro Español de HAP – Notificación voluntaria casos HAP o HPTEC : análisis desde enero 2007 a diciembre 

2013.  – Incluidos  321 pacientes  con HPTEC

• Prevalencia estimada 2013 1: – HPTEC 8,9 casos /millon hab adultos/año

• Incidencia  estimada 2013 1 : – HPTEC 1,29 casos /millon hab adultos/año

• Mortalidad 2 : – A 1, 3 y 5 años  la supervivencia  es de  87%, 75% and 65%, respectivamente 

1. Del Pozo Rivas, R et al.: Chronic Thromboembolis Pulmonary Hypertension: differences and similiraties with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Poster presented at ICA Congress 2014- Paris

2. Escribano P: Eur Respir J 2012: 596-603

41 %

17 %

13,5 %

18 %

6 %

5 %

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Idiopatica

Conectivopaties

Tromboembolica

Cardiopatia congènita

HIV

Altres

41 %

17 %

13,5 %

18 %

6 %

5 %

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Idiopatica

Conectivopaties

Tromboembolica

Cardiopatia congènita

HIV

Altres

Agenda

Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad

¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón?

Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC

HPTEC: ¿Es una complicación tardía (no resuelta) de la EP?

EP AGUDA EMBOLO en TRANSITO HPTECTVP

International CTEPH Registry

Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–1981

HPTECEP aguda

La HPTEC es diferente de la EP

EP, embolia pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;.

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Complicación grave de la EP Aproximadamente un 4% (0,1-

9,1%) de los pacientes con EP desarrollan una HTPEC1

La fase inicial de la enfermedad  suele ser asintomática y luego se produce una disnea progresiva con hipoxemia2

Frecuentemente aparece un fallo cardiaco derecho2

Se trata de una enfermedad crónica progresiva con tasas elevadas de mortalidad (4–20%)2

1. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264;2. Torbicki A et al. Eur Heart J 2008

Chest axial with a clot on the left (patient’s right side); a tongue of white contrast can be seen extending into the clot (PE)Reproduced with permission from Professor AT Cohen

1. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.2. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.

La HPTEC es una posible complicación de la EP

• En los pacientes con EP sintomática se debería utilizar un programa de seguimiento estructurado durante el primer año para facilitar el diagnóstico precoz de HPTEC1

1,0 % a los 6 meses

3,1 % a 1 año

3,8 % a los 2 años

0,04

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

H

PTEC

des

pués

de

EP2

0,03

0,02

0,01

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Tiempo (años)

EP, embolia pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; VD, ventrículo derecho.

De Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. Reeditado con la autorización de Massachusetts Medical Society.

Author Patients (n) Design Follow-up Imaging method Persistent

thrombi

B CosmiIntern Emerg Med 2011

173 P cohort 9 months CT (n=80), lung scan (n=93) 

15% by CT28% by lung 

scan

O Sanchez J Thromb Haemost 2010

254 P cohort 12 months Lung scan 29%

M Nijkeuter Chest 2006

268 Meta 8 days – 6 months

Lung scan (2 studies: 187)CT (2 studies: 81)

Up to 65% after 3 months

J Van ESJ Thromb Haemost 2013

327Predefined safety 

analysis of EINSTEIN PE

3 weeksLung scan orCT (similar test 

for follow-up as at baseline)

56% (CT) –69% (V/Q) after 3 

weeks

CT, computerized tomography

La persistencia de trombos tras una EP es frecuente

Estudios que evalúan la prevalencia de HPTEC tras EP

15

Patofisiología de la HPTEC (1)

EP aguda

TVP

Resolución incompleta y organización del trombo

HPTEC

Falta de angiogénesis en el trombo

Remodelado vascular adaptativo de los vasos de

resistencia

Desarrollo de estenosis fibróticas / oclusiones

Trombosis in situ

Infección, inflamación Inmunidad Predisposición genética

Lang I et al. Eur Respir J 2013; 41: 462–468

Perio

do d

e lu

na

de m

iel

Esplenectomía

Shunts Ventriculo-auriculares

Inflamación crónica , autoinmunidad

Hipercoagulabilidad (síndrome

antifosfolípido , ↑FVIII)

Elevado riesgo de trombo persistente

Cateteres venosos centrales

Síndromes mieloproliferativos

Patomecanismos de la HPTEC

Bonderman D and Lang IM. Circulation 2007;115:1–6

Fedullo P et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1605–1613

Factores de riesgo independientes de la HPTEC

• n = 687 pacientes en 3 centros europeos realizando EAP entre 1996-2007

Bonderman et al. Eur Respir J 2009;33:325–331.

Factor de riesgo Odds ratio ajustado

IC del 95 %, valor de p

TEV previa 4,5 2,4-9,1, < 0,001

TEV recurrente 14,5 5,4 - 43,1, < 0,001

Tratamiento de sustitución de la hormona tiroidea 6,1 2,7 - 15,1, < 0,001

Neoplasia maligna 3,8 1,5 - 10,4; 0,005

Anticuerpos antifosfolípidos/anticoagulantes lúpicos 4,20 1,6 - 12,2; 0,004

Derivación ventriculoaricular o marcapasos infectado 76,4 7,7 - 10350,6, < 0,001

Esplenectomía 17,9 1,6 - 2438,1; 0,017

IC, intervalo de confianza; TEV, tromboembolia venosa.

Factores de riesgo de HPTEC tras EP

Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.

Factores de riesgo tras EP● n = 305 pacientes con EP aguda, n = 18 desarrolló HPTEC y n = 287 fueron controles

Factor de riesgo Odds ratio multivariado IC del 95 %

EP previa 19,0 4,5 - 79,8

Edad más joven 1,8 por 10 años 1,2 - 2,6

Defecto grande de perfusión Reducción de 2,2 por decil en la perfusión 1,5 - 3,3

EP idiopática en el momento de la presentación o recurrente 5,7 1,4 - 23,0

PAPs > 50 al ingreso i PaPs > 40 a las 6 semanas del TEP agudo

EP, embolia pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; IC, intervalo de confianza.

¿Qué dicen las Guías ?

Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.

Seguimiento después de un episodio agudo

Ecocardiografia a los 3-6 meses si • PAPs > 50 al ingreso• PaPs > 40 a las 6 semanas• Disfunción VD

Verificar si se ha solucionado

¿Qué dicen las Guías ?

Agenda

Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad

¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón? Consenso Nacional de TEP

Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC

Información adicional RM, TC de haz conico, angioscopia, ultrasonografiaIntravascular, la tomografia de coherencia optica

Estudio diagnóstico de la HPTEC

Sí

Defectos de perfusión discordantesPerfusión reducida en ≥ 1/2 segmentoNormal

HPTEC descartada

Evaluacion de la operabilidad porun equipo multidisciplinario

Adaptado de Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537 & Wilkens et al. Int J Cardiol 2011;154S:S54–S60.

CCD ± angiografía pulmonar

Síntomas/signos/antecedentes sugestivos de HP

ECG, radiografía de tórax, PFR, gasometría, ETT

HP de origen desconocido

Realizar gammagrafía pulmonar de V/P

Derivación a un centro de

referencia

CCD, cateterismo cardíaco derecho; ECG, electrocardiograma; ETT, ecocardiograma transtorácico; HPTC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; PFP, pruebas de función pulmonar; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TCAR, tomografía computarizada de alta resolución; V/P, ventilación/perfusión.

AngioTAC

HCP

El ecocardiograma en HP: herramienta de diagnóstico inicial

Jenkins et al. Eur Respir Rev 2012;21:32–39.Raisinghani et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2006;18:230–235.Wilkens et al. Int J Cardiol 2011;154S:S54–S60.

HP, hipertensión pulmonar;PAPm, presión arterial pulmonar media.

Rev Esp Cardiol. 2016;69

1. DD cardiopatía estructural o izquierda, shunt (SS)2. Estimación PAPs (VRT).

Dificultad técnica, 50% no es posible o inexacta

1. Función VD (dilatación, hipertrofia, inversión curvatura del septo, TAPSE)Es posible en la mayoría de pacientes (normal= VP-90% VP+39%)

3. Área AD (valor pronóstico)

Gammagrafía pulmonar de V/P: método de elección para la detección de la HPTEC

1. Galiè. Eur Heart J 2009;30:2493–2537. 2. Jenkins et al. Eur Respir Rev 2012;21:32–39.3. Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.

Herramienta de diagnóstico por imagen prioritaria para los pacientes con sospecha de HPTEC1–3

Una gammagrafía de V/P normal descarta la HPTEC

Un resultado positivo en la gammagrafía de V/P sugiere HPTEC (incluso cuando la TC es negativa)

Hallazgos: defectos de perfusión segmentarios no coincidentres con defectos de ventilación

Discrimina de HAPI y EVOP: Defectos no segmentarios o es normal

Alta sensibilidad (100%) y especificidad (90-95%).

Normal

HPTEC

HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; TC, tomografía computarizada; V/P, ventilación/perfusión.

Detectar trombos crónicos en arterias pulmonares, (paredes irregulares, estrechamientos abruptos, recanalización, membranas,...)

Dilatación o trombos en cámaras derechas, iAP/Ao Evaluar parénquima, infartos, patrón en mosaico*Identificar las complicaciones

(dilatación AP que resulta en compresión deltronco coronario común izquierdo, hipertrofia

bronquiales,...)

AngioTAC AR multicortecon reconstrucciones 3D

Alta sensibilidad 96% especificidad 95% para HPTECLa existencia de una TC “normal” no descarta HPTEC

Diagnostico diferencial otras cuadros raros similares a HPTEC (Sarcoma, arteritis, estenosi congenita...)

• Riesgo escaso si experiència i precauciones

• Contraste no ionico• Alteraciones crónicas difieren

de les agudas

Angiografía pulmonar selectiva

Gold standard diagnostico HPTEC, previa a cirugía EAP

• Permite localización proximal/ distal• Imagenes seriadas (parenquimografia)• Capturación de cada arbol en una placa• Arbol derecho: Projección AP y lateral (TI)• Arbol izquierdo: AP i oblicua AE

Signos angiograficos HPTEC (5)1. Interrupción sacciforme (D≠Agenesia)2. “Cordones“ transversales constricción lumen3. Irregularidades de la pared arterial4. Cambio abrupto de calibre AP5. Ausencia de tamas arteriales segmentarias +

defectos parenquimatosos distales.

Cateterismo Cardiaco Derecho (1)

Establece el diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar

Medición de valores pronósticos (PAPm, QT, RVP, SaVO2)

Fundamental para establecer riesgo y operabilidad

Si se plantea EAP o TxP realizar coronariografia

Riesgo bajo <3%7218 CCD Mortalidad 0,055% Morbilidad 1.1%Hoeper MM et al. J Am Col Cardiol 2006; 48:2546-2552

Cateterismo Cardiaco Derecho (2)5th World Symposium on PH: Haemodynamic definition of PAH

PCP≤ 15 mmHg

PAP media ≥ 25 mmHg

RVP > 255 dinas.s.cm-5

PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance

Definición de HP

Definición de HAP

Media PAP ≥ 25 mmHg

Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

Tratamiento de la HPTEC: anticoagulación de por vida y EAP en pacientes elegibles1,2

• Los anticoagulantes pueden reducir el riesgo de tromboembolia recurrente

– Las Guías de ESC/ERS recomiendan el tratamiento con anticoagulantes de por vida en pacientes con HPTEC

• El único tratamiento probado es la cirugía (EAP)

1. Keogh et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:S67–S77.2. Mayer, E. Eur Respir Rev 2010;19:64–67.

EAP, endarterectomía pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Es el tratamiento de elección Subsidiarios 50% de los pacientes Actualmente es el único enfoque potencialmente curativo Todos los pacientes con HPTEC deben ser valorados

Trombendarterectomia pulmonar (EAP)

Técnica Esternotomía media Circulación extracorpórea Hipotermia profunda (18-20º) Períodos de paro circulatorio (55 

´acumulado) Endarterectomía bilateral

• Material endoluminal fibrotico adherido a intima

Guiada per vídeo

Complicaciones Edema de reperfusión Hipertensión pulmonar residual

Endarterectomia: Resultados (1)

34

Registro ASPIRE: supervivencia acumulada, HPTEC operada frente a no operada

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años desde el diagnóstico

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

p < 0,05 HPTEC operada frente a otros grupos

HPTEC no accesible quirúrgicamente

HPTEC no operadaAccesible quirúrgicamente

HPTEC operada

1085258

218

1014551

197

752734

136

55192397

42171473

32109

51

HPTEC operadaHPTEC no operadaHPTEC no accesible quirúrgicamenteTotal

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Hurdman et al. Eur Respir J. 2012;39:945955.Reproducido con la autorización de la European Respiratory Society. Eur Respir J April 2012 39:945-955; publicado antes de su publicación impresa el 1 de septiembre de 2011, doi:10.1183/09031936.00078411

69% a 3 años

89% a 3 años

Endarterectomia: Supervivencia

36

Endarterectomia: HP residual

37

Angioplastia con balón

38

22 procedimientos de ABAP en 7 pacientes • Todos en clase funcional III-IV • En 6 pacientes hubo una mejoría hemodinámica significativa

Rev Esp Cardiol.2015;68:535-7 - Vol. 68 Núm.06

• La HPTEC es una enfermedad grave. • Impacto enorme en la calidad de vida de los pacientes y en la esperanza de 

vida • Diagnósticos erróneos frecuentes y tratamiento retrasado o subóptimo• La EAP es potencialmente curativa y es un tratamiento de primera elección, 

aunque no todos los pacientes son aptos para la intervención quirúrgica – La mortalidad en centros de experiencia (>50 intervenciones /año) es 

aceptable (5% a 1 año)– la cirugía aumenta la supervivencia– Aproximadamente el 40% de los pacientes no son operables 

• Los tratamientos actuales para la HAP no han demostrado efectos beneficiosos en la HPTEC*

• Necesidad clara no cubierta para pacientes con HPTEC

Conclusiones

1.Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–19812.Condliffe et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:112211273.Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702–710

Agenda

Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC

HPTEC: Tratamiento farmacológicoIndicaciones

No demorar la TEPD > 2 setmanes per fragilitat trombo q pot afectar a operabilitat.

HPTEC distal

CoadjuvanteHTP persistente EAP(10-15%)

Neoadjuvante (tratamiento puente previo a EAP)

Afectación hemodinàmica severaEspera EAP per falta d’experiència o recursos

Contraindicación EAP per comorbilidad

HPTEC: Tratamiento farmacológicoEnsayos clínicos

42

BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a Randomized, Placebo-Controlled Trial

43

Mejoría hemodinámica

No mejoría en la capacidad de ejercicio

Inflamación

Proliferación

Vasoconstricción

Fibrosis

La HP se asocia a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-sGC-cGMP

sGC

cGMPGTP

Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

Hipertensión pulmonar

Expresión de eNOS

Desacoplamiento de eNOSADMA

Biodisponibilidad de L-arginina( actividad arginasa)

Inactivación de NO por anión superóxido

Célula endotelial

cGMP, monofosfato de guanosina ciclico; NO, óxido nítrico;  sGC, guanilato ciclsa soluble 

Riociguat estimula directamente la sGC por un sitio de unión diferente, independientemente del NO y también sensibiliza la sGC al NO endógeno por estabilización de la unión NO-sGC.

sGCcGMP

cGMP

cGMPGTP

GTP

GTP

Stasch J-P y Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

cGMP

cGMP

cGMPGTP

cGMP

cGMP

GTP

GTP

sGC

Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: 2-year results from the CHEST-2 long-term extensionGérald Simonneau, Andrea M. D’Armini, Hossein-Ardeschir Ghofrani,Friedrich Grimminger, Marius M. Hoeper, Pavel Jansa, Nick H. Kim,Chen Wang, Martin Wilkins, Arno Fritsch, Neil Davie, Pablo Colorado, Eckhard Mayer

Poster presented at the European Respiratory Society congress,6–10 Sep 2014, Munich, Germany

CHEST-2

Titulación  hasta 2,5 mg 3/d

8 semanas

Fase abierta a largo plazo a dosis crónica

de hasta 2,5 mg 

Estudio CHEST:

Riociguathasta 2,5 mg 3/d

Placebo

CHEST-1

Titulación dosis8 semanas

Mantenimiento8 semanas

Titulación simulada

Aleatorizaciónmúltiple

2

1

Fase enmascarada de 24 semanas

Análisis de criterios de valoración principal y secundarios en la semana 16

3/d, tres veces al día.

.Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.

• 89 centros en 26 países de Europa, Sudamérica, Norteamérica, Asia y Australia

HPTEC inoperableHP persistente/recurrente tras EAPNaive

  Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.

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Mejoría demostrada en los pacientes inoperables y en los pacientes post- cirugía

Criterio principal de valoración: toda la población

(n = 173/88)

+46 mp < 0,0001

(95% IC: 25-67 m)(IC del 95 %: 25 - 67 m)

Población con HP persistente/recurrente después de la EAP (n = 52/20)

Población inoperable (n = 121/68)

+27 m (IC del 95 %: -10 – 63 m)

+54 m(IC del 95 %: 29 - 79 m)

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

Cam

bio

med

io re

spec

to a

l pe

riodo

bas

al e

n la

PM

6M(m

)

Riociguat

Placebo

PM6M prueba de marcha de 6 minutos; EAP, endarterectomía pulmonar.

Resultados: cambio en TM6M respecto al periodo basal a los 24 meses

All patients received riociguat up to 2.5 mg tid in the long-term extension.Data shown are observed values.

Results: Supervivencia y tiempo hasta el primer evento de empeoramiento clínico, por grupos de TM6M

The curve for patients with 6MWD ≥380 m at baseline and <380 m at follow-up has not been drawn due to the low patient number in this subgroup (n=7).

Mejoría consistente y sólida en los criterios secundarios de valoración

Parámetro Riociguat frente a placebovalor de p

RVP < 0,0001

NT-proBNP < 0,0001

CF OMS 0,0026

Tiempo hasta el empeoramiento clínico* 0,1724

Puntuación de disnea de Borg* 0,0035

EQ-5D* < 0,0001

LPH* 0,1220*Pruebas jerárquicas

Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.CF OMS, Clase Funcional de la OMS ; EQ-5D, Autocuestionario EuroQol de

5dimensiones; LPH, cuestionario Living with PH (vivir con hipertensión pulmonar); NT-proBNP, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral;

Riociguat fue bien tolerado con un buen perfil de seguridad a largo plazo

AA, n (%) Total(n=237)

Número de pacientes con al menos un AA relacionado con el fármaco del estudio 109 (46)

AA relacionado con el fármaco del estudio en ≥5% de los pacientes

Mareos 24 (10)

Dispepsia 19 (8)

Hipotensióna 11 (5)

AAs de especial interés

Síncope 17 (7)

Otros AAs de interés

Hemoptisis 7 (3)

aDefinido por presión arterial sistólica  <90 mmHgCHEST-2 : fecha de corte  para los datos Marzo 2013;  duración media de tratamiento fue de  582 días

Chest 2013, October 26-31. Chicago. Oral presentation. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):1023A. doi:10.1378/chest.1783236

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RIOCIGUAT

Primer y único tratamiento farmacológico con aprobación por la FDA y EMA para tratamiento de HAP y HPTEC

Gracias

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