BAB II

REFERAT “IKTERUS”

a. Definisi

Ikterus adalah menguningnya sklera, kulit atau jaringan lain akibat

penimbunan bilirubin dalam tubuh. Keadaan ini merupakan tanda penting

penyakit hati atau kelainan fungsi hati, saluran empedu dan penyakit darah. Bila

kadar bilirubin darah >2mg/dl, maka ikterus akan terlihat. Namun pada neonatus

ikterus masih belum terlihat meskipun kadar bilirubin darah sudah 5mg%. Ikterus

terjadi karena peninggian kadar bilirubin indirek (“unconjugated”) dan atau kadar

bilirubin direk (“conjugated”).1

Ikterus adalah pewarnaan kuning yang tampak pada sklera dan muka yang

disebabkan oleh penumpukan bilirubin yang selanjutnya meluas secara

sefalokaudal (dari atas ke bawah) ke arah dada, perut dan ekstremitas. Pada bayi

baru lahir, hiperbilirubinemia sering kali tidak dapat dilihat pada sklera karena

bayi baru lahir umumnya sulit membuka mata.3

b. Etiologi

Penyebab ikterus secara umum dapat dibagi menjadi tiga fase yaitu: 6

a. Ikterus Prahepatik6

Produksi bilirubin yang meningkat yang terjadi pada hemolisis sel darah

merah. Peningkatan pembentukan bilirubin dapat disebabkan oleh:

- Kelainan sel darah merah

- Infeksi seperti malaria, sepsis.

- Toksin yang berasal dari luar tubuh seperti: obat – obatan, maupun yang

berasal dari dalam tubuh seperti yang terjadi pada reaksi transfuse dan

eritroblastosis fetalis.

b. Ikterus Pascahepatik6

Bendungan pada saluran empedu akan menyebabkan peninggian bilirubin

konjugasi yang larut dalam air. Akibatnya bilirubin mengalami akan mengalami

regurgitasi kembali kedalam sel hati dan terus memasuki peredaran darah, masuk

ke ginjal dan di eksresikan oleh ginjal sehingga ditemukan bilirubin dalam urin.

Sebaliknya karena ada bendungan pengeluaran bilirubin kedalam saluran

pencernaan berkurang sehingga tinja akan berwarna dempul karena tidak

mengandung sterkobilin.

c. Ikterus Hepatoseluler6

Kerusakan sel hati menyebabkan konjugasi bilirubin terganggu sehingga

bilirubin direk akan meningkat dan juga menyebabkan bendungan di dalam hati

sehingga bilirubin darah akan terregurgitasi ke dalam sel hati yang kemudian

menyebabkan peninggian kadar bilirubin konjugasi di dalam aliran darah.

Kerusakan sel hati terjadi pada keadaan: hepatitis, sirosis hepatic, tumor, bahan

kimia, dll.

c. Patofisiologi

Metabolisme bilirubin

Bilirubin adalah produk akhir dari metabolisme protoforfirin besi atau heme,

yang sebanyak 75% berasal dari hemoglobin dan 25% dari heme di hepar (enzim

sitokrom, katalase, dan heme bebas), mioglobin otot, serta eritropoiesis yang tidak

efektif disumsum tulang.1

Metabolisme bilirubin terdiri dari:

1. Pembentukan bilirubun

Bilirubin dibentuk dari degradasi zat yang mengandung heme.

Pembentukan bilirubun dimulai dengan memutuskan cincin tetrapirol

protoheme (protoporfirin 1α) sehingga terbentuklah tetrapirol rantai lurus

(biliverdin). Enzim yang pertama kali terlibat dalam pembentukan bilirubin

adalah mikrosomal heme-oksigenase. Heme oksigenase menyebabkan reduksi

besi profirin (fe3+ menjadi fe2+ ) dan hidroksilasi karbon α-methine, dimana

karbon α ini dioksidasi dari cincin tetrapirol sehingga menghasilkan CO.

Besi yang dilepaskan oleh heme oksigenase dapat digunakan kembali oleh

tubuh. Atom karbon sentral pada biliverdin direduksi dari methine menjadi

methilene oleh enzim biliverdin reduktase sitolik menjadi bilirubin.1

Bilirubin sukar larut dalam air, sehingga memerlukan biotransformasi supaya

dapat diekskresi dari tubuh. Diperlukan molekul karier untuk transport

bilirubin yaitu albumin.1,9

2. Transportasi bilirubin

Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH

normal bersifat tidak larut. Jika tubuh akan mengekskresikan, diperlukan

mekanisme transport dan eliminasi bilirubin. Bilirubin yang dilepaskan ke

sirkulasi akan berikatan dengan albumin. Bilirubin yang terikat pada albumin

serum ini, merupakan zat non polar dan tidak larut dalam air, dan kemudian

akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin

tidak dapat masuk SSP dan non toksik.1,2,9

3. Pengambilan bilirubin oleh sel hati

Aliran darah yang melalui sinusoid lebih lambat daripada aliran darah

yang melewati kapiler, karena aliran darah ini lebih berasal dari tekanan vena

dibandingkan tekanan arterial. Bilirubin yang terikat dengan albumin lebih

mudah mengalir dari plasma kedalam space of disse diantara endotelium dan

hepatosit, karena lapisan endotelial sinusoid tidak mempunyai lamina basalis

yang terdapat pada sistem kapiler organ lainnya. Celah-celah pada

endothelium memungkinkan kontak langsung dengan membran plasma

hepatosist. Bilirubin dipisahkan dari albumin yang mengikatnya dan

memasuki hepatosit melalui membran reseptor karier sehingga lebih mudah

memasuki hepatosit.2

4. Konjugasi bilirubin

Bilirubin tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin terkonjugasi

yang larut dalam air diretikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine

diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T). Katalisa oleh enzim ini

akan merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida yang selanjutkan

akan dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronida. Substrat yang digunakan

untuk transglukoronidase kanalikuler adalah bilirubin monoglukoronida.

Enzim ini akan memindahkan satu molekul bilirubin monoglukoronida ke

yang lain dan menghasilkan pembentukan satu molekul bilirubin

diglukoronida. Bilirubin ini kemudian diekskresikan kedalam kanalikulus

empedu. Sedang satu molekul bilirubin tak terkonjugasi kembali ke retikulum

endoplasmik untuk konjugasi berikutnya.1,9

5. Sekresi bilirubin terkonjugasi

Setelah berkonjugasi, bilirubin diekskresi dengan melawan gradien

konsentrasi hepatosit melalui membran kanalikuli kedalam kandung empedu

kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feses. Setelah

berada dalam usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat

diresorbsi, kecuali jika dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak

terkonjugasi oleh enzim β-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi

bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati dikonjugasi kembali disebut

“sirkulasi enterohepatik. 1,9

Bilirubin terkonjugasi di lumen usus akan dihidrogenasi karbon ikatan

rangkap dalam bilirubin untuk menghasilkan urobilinogen. Oksidasi atom

karbon tersebut menghasilkan urobilin. Hasil reduksi-oksidasi bilirubin ini

dikenal sebagai urobilinoid, diekskresikan kedalam feses.1,9

Sebagian urobilinogen direabsorsi dari usus melalui jalur enterohepatik,

dan darah porta membawanya kembali ke hati. Urobilinogen daur ulang ini

umumnya diekskresikan ke dalam empedu untuk kembali dialirkan ke usus,

tetapi sebagian dibawa oleh sirkulasi sistemik ke ginjal untuk diekskresikan

sebagai senyawa larut air bersama urin.9

Patofisiologi

Ikterus dapat terjadi dalam 3 fase berdasarkan penyebab kuningnya tersebut.

(1) Ikterus prehepatik (ikterus hemolitik), ikterus yang timbul karena

meningkatnya penghancuran sel darah merah. Misal pada keadaan infeksi (sepsis),

ketidak cocokan gol darah ibu dengan golongan darah bayi, bayi yang baru lahir

(ikterus fisiologik). (2) Ikterus hepatoseluler (ikterus parenkimatosa), ikterus yang

terjadi akibat kerusakan atau peradangan jaringan hati, misal pada penyakit

hepatitis. (3) Ikterus pascahepatik (ikterus obstruktif), ikterus yang timbul akibat

adanya bendungan yang mengganggu aliran empedu. Misal pada tumor, kelainan

bawaan (atresia bilier), batu pada kandung empedu. 6

Hiperbilirubinemia sendiri dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan

penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang

berlebih (bilirubin indirek meningkat) dan hiperbilirubinemia regurgitasi yang

disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier

(bilirubin direknya juga meningkat dan produksi sterkobilinogen menurun).

Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus hemolisis berat dan

gangguan konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan

mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin perharinya sedangkan produksi

normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang

sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan mampu

meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya eritrosit

secara masif misalnya anemia hemolitik pada kasus sickle cell anemia ataupun

malaria akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati

mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam

darah (indirek). Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi

didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterus acholuria. Pada neonatus

terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut terjadi biasanya

fisiologis dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian

hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur,

dimana aktivitas glukoronosiltransferase masih rendah. Jika ada dugaan ikterus

hemolitik perlu dipastikan dengan pemeriksaan kadar bilirubin total, bilirubin

indirek, darah rutin, serologi virus hepatitis.

Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin

mengikat kuat, bilirubin akan berdifusi ke basal ganglia pada otak dan

menyebabkan ensephalopaty toksik yang disebut sebagai kern ikterus (ikterus

neonatorum pathologis yang ditandai peningkatan bilirubin direk dan pemecahan

eritrosit). Beberapa kelainan penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya

seperti Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi karena

glukoronil transferase tidak aktif, diturunkan secara autosomal resesif, merupakan

kasus yang jarang, dimana didapati konsentrasi bilirubin mencapai lebih dari 20

mg/dl. Syndroma Crigler Najjar II, merupakan kasus yang lebih ringan dari tipe I,

karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II, didapati bilirubin

monoglukoronida terdapat dalam getah empedu. Syndroma Gilbert, terjadi karena

haemolisis bersama dengan penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit dan

penurunan aktivitas enzym konjugasi dan diturunkan secara autosomal dominan.

Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapat obstruksi

saluran empedu, misalnya karena tumor caput pankreas (ditandai Couvisier’s

Law), batu, proses peradangan dan sikatrik. Sumbatan pada duktus hepatikus dan

duktus koledokus akan menghalangi masuknya bilirubin keusus dan peninggian

konsentrasinya pada hati menyebabkan refluks bilirubin larut ke vena hepatika

dan pembuluh limfe. Bentuknya yang larut menyebabkan bilirubin ini dapat

terdeteksi dalam urine dan disebut sebagai ikterus choluria. Karena terjadinya

akibat sumbatan pada saluran empedu disebut juga sebagai ikterus kolestatik.

Pada kasus ini didapatkan peningkatan bilirubin direk, bilirubin indirek, zat yang

larut dalam empedu serta batu empedu. Jadi pada ikterus obstruktif ini perlu

dibuktikan dengan pemeriksaan kadar bilirubin serum, bilirubin urin, urobilin

urin, USG, alkali fosfatase.

Beberapa kelainan lain yang menyebabkan hiperbilirubinemia regurgitasi

adalah Syndroma Dubin Johnson, diturunkan secara autosomal resesif, terjadi

karena adanya defek pada sekresi bilirubin terkonjugasi dan estrogen ke sistem

empedu yang penyebab pastinya belum diketahui. Syndroma Rotor, terjadi karena

adanya defek pada transport anion an organik termasuk bilirubin, dengan

gambaran histologi hati normal, penyebab pastinya juga belum dapat diketahui.

Hiperbilirubinemia toksik adalah gangguan fungsi hati karena toksin seperti

chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur dan juga

akibat cirhosis. Kelainan ini sering terjadi bersama dengan terdapatnya obstruksi.

Gangguan konjugasi muncul besama dengan gangguan ekskresi bilirubin dan

menyebabkan peningkatan kedua jenis bilirubin baik yang larut maupun yang

tidak larut. Terapi phenobarbital dapat menginduksi proses konjugasi dan ekskresi

bilirubin dan menjadi preparat yang menolong pada kasus ikterik neonatus tapi

tidak pada sindroma Crigler najjar.

d. Diagnosis Banding dan Diagnosis

Penyebab utama ikterus adalah: (Buku Pink)

Bentuk-bentuk hepatitis akut

Ikterus obstruktif

Ikterus Juvenilis intermitten (penyakit Gilbert-Meulengracht)

Penyebab lain dalam sumber yang lain adalah: (Sabarguna, 2006)

Sirosis hepatis

Kuning karena obat

Cacar

Hepatitis

Septikemia

Cycle cell disease

Kuning karena dapson

Malaria

Alur Diagnosis berdasarkan fase patofisiologi dan pemeriksaan penunjang

yang dibutuhkan:

Klasifikasi Pemeriksaan Lanjutan

1. Hiperbilirubinemia indirek (bebas),

tak terkonjugasi

Produksi berlebihan

- Hemolisis

Eritropoiesis tidak efektif

Konjuugasi bilirubin berkurang

- Ikterus neonatal

- Penyakit Gilbert

- Septikemia

- Defisiensi Gluc. Trans. Yang

disebabkan:

Obat-obatan (kloram,

pregnandiol)

Sirosis hati

- Sindrom Crigler Najjar

2. Hiperbilirubinemia direk, terkonjugasi

(dengan bilirubin dalam urine)

Kolestasis intrahepatik (ekskresi

bilirubin berkurang)

Didapat:

- Hepatitis virus, sirosis, hepatitis

toksik (alkohol, obat)

- Obat-obat yang menginduksi

kolestasis

- Sepsis

- Ikterus idiopatik, ikterus

kongestif

Fe serum, retikulosit, LDH, Hb bebas ↑,

haptoglobin, nilai hepar normal, tes Coombs

defisiensi Glucoronil transferase ringan

kultur darah

defisiensi Glucoronil transferase yang lebih

berat

Serologi. Transaminase, parameter

pebekuan, biopsi hati

Obat kontrasepsi, metiltesteron

Kultur darah

Herediter

- Sindrom Dubin-Johnson-Rotor

- Ikterus pada kehamilan

- Pasca operasi

Kolestasis ekstrahepatik

- Koledokolitiasis (paling sering)

- Karsinoma pankreas, papila, Bil.

Duct

- Komplikasi pankreatitis (misal

pseudokista)

- Striktur duktus biliaris,

kolangitis, sklerosan

USG, CT abdomen, ERCP

Alur Diagnosis

Alur Tidak Alur Ya Tes Diagnosis

Assesment pasien dengan keluhan kuning pada Kulit

1. Sirosis Hepatis

Kuning pada dewasa

R/ pengobatan largactil atau obat cacing

Tes fungsi lever

Bilirubin urin (+) Edema atau Ascites

Ca leverUSG

Ikterus karena obat

Sirosis hepatis

Kehilangan BB dan massa di perut atas

HbSAg

Riwayat nyeri sendi atau bengkak

Hepatitis

leukositTanda piuria atau abortus septik

septikemia

Bengkak perut hilang timbul atau nyeri dan bengkak sendi

Darah merah

Cycle cell disease

Pasien dengan penyakit lupus dan terapi dapson

Dapson hemolitic jaundice

Darah merah

Darah malaria

Malaria

Penunjang Sirosis Hati Terapi

Tes Fungsi Hati

Anemia (detected on

a CBC)

Coagulation

abnormalities

Elevated liver

enzymes

Elevated bilirubin

Serum albumin low

Enlarged liver (seen

with an abdominal x-

ray

Hasil dari penyakit hati

kronik yang

menyebabkan fibrosis

atau regenerasi nodular

dan disfungsi hati.

Komplikasinya banyak,

meliputi akumulasi cairan

di abdomen (asites),

koagulopati, hipertensi

portal, atau enselopati

hepatik. Paling sering

disebabkan hepatitis C

dan penyalahgunaan

alkohol kronis.

Gejala:

Ascites

Pembengkakan kaki

Muntah darah

Kejang

Kuning

Spider nevi (small, red

spiderlike blood

vessels on the skin)

Kelemahan

Kehilangan berat

badan

Nausea and vomiting

Impotensi dan kurang

gairah seks

Hemorhoid berdarah

Terapi ditekankan untuk

menatalaksana

komplikasi atau

mencegah kerusakan

lebih lanjut.

Hentikan obat dan

alkohol yang

berpengaruh pada

kerja hati

Perdarahan akibat

varises didiagnosis

dengan endoskopi dan

banding atau sclerosis

Ascites ditatalaksana

diuretics, restriksi

garam dan cairan dan

paracentesis

Coagulophaty diterapi

vitamin K

Encepalophaty

diterapi lactulose,

kadang dikombinasi

dengan antibiotik dan

pasien menghindari

diet tinggi protein

Infeksi diterapi

antibiotik

Jika sirosis berlanjut

dan mengancam jiwa,

liver transplan harus

Kotoran menjadi pucat

atau seperti tanah liat

Pemeriksaan fisik

ditemukan pembesaran

hati atau limpa, distented

abdomen, jaundice,

pengembangan jaringan

payudara, testis mengecil,

telapak tangan memerah,

jari tabuh, dan

pengembangan venna

abdomial.

dipertimbangka.

2. Hepatitis

Penunjang Hepatitis Terapi

HBSAG MENINGKAT Hepatitis virus akut umum Tidak ada

Anti HbsAg: infx. HBV

yang lalu

Anti HbcAg: infx HBV

baru

IgM antiHAV: infx

Hepatitis A baru

Anti HCV: infx HCV

yang lalu

Pemeriksaan penunjang

lain:

Serologi peningkatan

aminotrans-ferase (ALT

dan AST, dulu dikenal

dengan SGOT dan

SGPT).

Peningkatan kadar ALT

dibandingkan AST,

Ratio AST/ALT kurang

dari 1.

ditemukan oleh virus A,

B, non-A, non-B, Delta

dan Epsteinn- Barr. Gejala

bervriasi dari anikterik

sampai gagal hati

fulminan.

Gejala berupa demam,

kelelahan, nausea, lemas,

pruritus, ikterus,

anoreksia, dan perasaan

tidak nyaman pada

kuadran kanan atas.

Beratnya keluhan sering

berkaitan dengan tingkat

kekuatan dan derajat

penyakit. Penyebab lain:

keracunan obat

(parasetamol), INH,

alopurinol, halotan)

HAV: infeksi fekal oral

HBV: infeksi melalui

hubungan seksual dan

pemakaian jarum suntik

bersama.

Gejala

Demam dan atrhralgia

hepatitis Virus D:

koinfeksi dengan HBV

menimbulkan angka

hepatitis fulminan yang

tinggi.

terapi yang

spesifik.

Terapi

suportif

meliputi tirah

baring,

pantang

alkohol dan

diet rendah

lemak tinggi

karbohidrat.

Penggunaan

vitamin dan

suplemen

untuk hati

umum

digunakan.

Steroid untuk

memperbaiki LFT masih

kontraversi pencegahan

dengan vaksinasi adalah

jalan yang terbaik.

3. Ca liver

Penunjang Ca Liver Terapi

USG

USG sensitive untuk

mendeteksi asites

Pemeriksaan penunjang

lain:

Meningkatnya alfa

fetoprotein dalam 85%

kaasus dengan komplikasi

sirosis.

Prognosis

diklasifikasikan dengan

kriteria child yang

memperhitungkan derajat

ensefalopati, peningkatan

bilirubin, penurunan

albumin, peningkatan

protombin time, dan

adanya asites.

Umumnya disebabkan

matastatik, selain dari

karier HBV kronis dan

sirosis. Paling banyak

jenis karsinoma

hepatoselular.

Gejala:

Nyeri abdomen,

penurunan berat badan,

asites, ikterus,

hepatosplenomegali

dengan bising. Sindrom

paraneoplastik meliputi

hipoglikenia, eritrositosis,

hiperkalsemia.

E-2-96

Reseksi atau

transplantasi hati pada

saat ini merupakan satu-

satunya pengobatan

yang memberikan

harapan.

E-1-97

Kemoterapi dan

adriamisin atau

kombinasi 5-

fluoroasetat,

metotreksat, vinkristin,

dan siklofosfamid

mungkin lebih baik

tetapi toksik.

Pengendalian nyeri

sering membutuhkan

opiat dan / atau blok

pleksus seliaka.

4. Ikterus karena Obat

penunjang ikterus karena Obat Terapi

pemeriksaan penunjang Obat dapat memberikan Hentikan penggunaan

Kolestatik: peningkatan

kadar alkali fosfatase dan

transaminase hampir 10

kali nilai normal

Sitotoksik: peningkatan

kadar transaminase

(SGOT dan SGPT) dapat

mencapai 500 kali nilai

normal)

reaksi kolestatik dan

sitotoksik. Gejala

kolestatik didominasi

gejala ikterus (steroid

anabolik, klorpromazin,

estrogen, eritromisin

astolat, PTU, dll).

gejala sitotoksik adalah

cedera berat menyerupai

hepatitis virus.

obat secepatnya.

terapi sesuai terapi

hepatitis untuk jenis

sitotoksik.