of 32 /32
Seadasdadasdfsdf Pasien dengan Wajah Pucat dan Kelelahan dengan Splenomegali serta Konjungtiva Anemis dan Sklera Ikterik Blok 24 – Semester 6 – Tahun Ajaran 2013/201 Alfonso - 102011236/D 1 Abstrak Destruksi prematur dari eritrosit akibat adanya antibodi patologis yang menempel pada eritrosit dan menyebabkan lisinya eritrosit disebut juga dengan anemia hemolitik autoimun. Anemia hemolitik autoimun dapat dikelompokkan berdasarkan jenis antibodi yang timbul dapat dikelompokkan kedalam autoantibodi, alloantibodi dan antibodi terkait dengan obat- obatan. Sekitar 20% dari kasus anemia hemolitik terjadi akibat adanya konsumsi obat-obatan. Kasus ini dapat timbul pada rentang umur yang luas, tetapi sering muncul pada individu pada usia pertengahan keatas. 1-4 Kata kunci: anemia, hemolitik, autoimun, autoantibodi, alloantibodi Abstract 1

PBL 24 - Pasien Dengan Wajah Pucat Dan Kelelahan Dengan Splenomegali Serta Sklera Ikterik Dan Konjungtiva Anemis

Embed Size (px)

DESCRIPTION

a

Text of PBL 24 - Pasien Dengan Wajah Pucat Dan Kelelahan Dengan Splenomegali Serta Sklera Ikterik Dan...

SeadasdadasdfsdfPasien dengan Wajah Pucat dan Kelelahandengan Splenomegali sertaKonjungtiva Anemis dan Sklera Ikterik

Blok 24 Semester 6 Tahun Ajaran 2013/2014

Alfonso - 102011236/D1

AbstrakDestruksi prematur dari eritrosit akibat adanya antibodi patologis yang menempel pada eritrosit dan menyebabkan lisinya eritrosit disebut juga dengan anemia hemolitik autoimun. Anemia hemolitik autoimun dapat dikelompokkan berdasarkan jenis antibodi yang timbul dapat dikelompokkan kedalam autoantibodi, alloantibodi dan antibodi terkait dengan obat-obatan. Sekitar 20% dari kasus anemia hemolitik terjadi akibat adanya konsumsi obat-obatan. Kasus ini dapat timbul pada rentang umur yang luas, tetapi sering muncul pada individu pada usia pertengahan keatas.1-4Kata kunci: anemia, hemolitik, autoimun, autoantibodi, alloantibodi

AbstractPremature destruction of erythrocytes as the result of attachment of pathologic antibodies to erythrocytes that lead to hemolysis of red blood cell is called autoimmune hemolysis anemia. The immune hemolytic anemias can be grouped according to the presence of autoantibodies, alloantibodies or drug-related antibodies. Approximately 20% of acquired immune hemolytic anemias (AIHA) are related to drug therapy. These cases can occur in persons of any age, but more likely to occur in middle-aged and older individuals.1-4Keyword: anemia, hemolytic, autoimmune, autoantibodies, alloantibodies

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universtas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna Utara Nomor 6, Jakarta [email protected] prematur dari eritrosit akibat adanya antibodi patologis yang menempel pada eritrosit dan menyebabkan lisinya eritrosit disebut juga dengan anemia hemolitik autoimun. Anemia hemolitik autoimun dapat dikelompokkan berdasarkan jenis antibodi yang timbul dapat dikelompokkan kedalam autoantibodi, alloantibodi dan antibodi terkait dengan obat-obatan. Sekitar 20% dari kasus anemia hemolitik terjadi akibat adanya konsumsi obat-obatan. Kasus ini dapat timbul pada rentang umur yang luas, tetapi sering muncul pada individu pada usia pertengahan keatas.1-5Tujuan penulisan tinjauan pustaka ini adalah agar pembacanya dapat mengerti tentang Anemia Hemolitik Autoimun secara umum serta kaitan Anemia Hemolitik Autoimun dalam anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang, serta penegakkan working dan differential diagnosis dari Anemia Hemolitik Autoimun. Juga akan dibahas tentang etiologi, epidemiologi, patofisiologi, penatalaksanaan, prognosis serta komplikasi dari Anemia Hemolitik Autoimun.PEMBAHASAN ISISeorang wanita berusia 25 tahun datang dengan keluhan mudah lelah sejak 3 minggu yang lalu, dan wajahnya terlihat agak pucat. Pasien tidak merasakan demam, mual, muntah, serta tidak mengalami adanya gangguan miksi dan defekasi.AnamnesisAnamnesis pasien dilakukan secara auto-anamnesis kepada pasien itu sendiri. Hal-hal yang perlu ditanyakan saat anamnesis adalah keluhan utama pasien, keluhan penyerta, riwayat penyakit sekarang, riwayat penyakit dahulu dan riwayat penyakit keluarga. Diketahui pada skenario bahwa pasien mengeluh mudah lelah sejak 3 minggu belakangan. Gejala yang muncul pada anemia hemolitik memiliki rentang yang luas, akan tetapi merupakan gejala anemia pada umumnya. Gejala ini bervariasi tergantung dari mekanisme kompensasi yang terjadi pada anemia yang lama, pengobatan sebelumnya dan penyakit yang mendasari terjadinya anemia. Pasien dengan anemia ringan biasanya tidak memiliki keluhan dan adanya hemolisis diketahui saat pemeriksaan laboratorium secara tidak sengaja.4Takikardia, dispnea, angina dan lemas dapat muncul pada pasien dengan anemia yang merupakan suatu mekanisme kompensasi untuk meningkatkan kadar oksigen dalam darah, hal ini terjadi karena sensitivitas fungsi jantung pada anoxia. Sedangkan hemolisis yang terus-menerus dapat berujung pada pembentukan batu empedu bilirubin yang dapat bermanifestasi sebagai nyeri abdominal. Warna kulit kecoklatan dapat timbul akibat hematosiderosis yang terjadi akibat kelebihan zat besi pada pasien akibat transfusi yang berlebih. Sedangkan urin yang gelap dapat terjadi akibat hemoglobinuria.4Selain itu juga dapat ditanyakan penggunaan obat-obatan yang dapat menyebabkan hemolisis seperti penilisin, quinin, quinidin dan metildopa utnuk menyingkirkan diagnosis banding dengan drug-induced hemolytic anemia.4Pemeriksaan FisikPada hasil pemeriksaan fisik ditemukan pasien tampak pucat dengan konjungtiva anemis ODS, sklera ikterik ODS dan splenomegali Schuffner II.Pada pemeriksaan fisik pasien dengan anemia hemolitik dapat menimbulkan gejala dan tanda-tanda anemia, komplikasi dari hemolisis dan gejala-gejala lain yang merupakan bagian dari gejala penyakit dasar yang menyebabkan anemia itu sendiri. Pasien tampak pucat secara umum dengan konjungtiva dan kuku tangan yang pucat mengindikasikan anemia akan tetapi bukan merupakan gejala yang spesifik untuk anemia hemolitik. Terlebih anemia hemolitik autoimun. Jaundice dapat timbul akibat adanya peningkatan bilirubin indirek akibat hemolisis. Peningkatannya tidak spesifik untuk gangguan hemolisis karena juga dapat timbul pada penyakit hati dan obstruksi bilier. Biasanya pada anemia hemolitik, peningkatan bilirubin jarang melebihi 3 mg/dL, kecuali dengan adanya komplikasi penyakit hati atau kolelitiasis.4Splenomegali dapat muncul pada anemia hemolitik, akan tetapi juga dapat muncul pada sferositotis herediter, akan tetapi tidak muncul pada G6PD. Nyeri pada kuadran kanan atas pasien dapat timbul akibat adanya kolelitiasis akibat pemecahan eritrosit berlebih. Takikardia dan dispnea timbul pada anemia yang berat serta angina dan gagal jantung dapat timbul pada pasien yang telah memiliki penyakit jantung sebelumnya.4Pemeriksaan PenunjangPada pemeriksaan penunjang didapatkan kadar Hb 9.5 gr/dL, Ht 35%, MCH 30 pg/cell, MCV 82 fL, MCHC 34 g/dL, Leukosit 8900 sel/cc, Trombosit 230.000 per mikroliter dan Retikulosit 6%. Sedangkan nilai normalnya adalah Hb diatas 11 gr/dL, Ht 35-38%, MCH 25-35 pg/cell, MCV 78-101 fL, MCHC 31-35 g/dL, Leukosit 4500-10.000 sel/cc dan Trombosit 150.000-450.000 per mikroliter.5Complete Blood Count dan Peripheral Blood Smear. Dapat mendeteksi anemia, pansitopenia dan infeksi. Penurunan kadar hemoglobin dan hematokrit serta retikulositosis merupakan parameter yang ditemukan pada anemia. Disamping itu, RDW juga dapat dilakukan yang dapat menemukan anisositosis yang ditemukan pada anemia hemolitik. Retikulositosis terjadi akibat kompensasi peningkatan pembentukan eritrosit, yang merupakan salah satu indikator adanya anemia hemolitik, akan tetapi tidak spesifik untuk hemolisis. Pengambilan sampel dilakukan dan dijaga agar sampel tetap pada suhu 37 derajat Celcius yang dapat didapatkan dengan pengambilan darah vena dicampurkan dengan EDTA kemudian ditaruh didalam gelas beaker berisi air 37 derajat Celcius. Apabila sampel akan dikirimkan ke tempat lain, lebih baik sampel dikirim dalam bentuk terpisah yakni serum dan whole blood yang ditambahkan ACD atau CPD dikirim secara terpisah dalam suhu 37 derajat Celcius. Sedangkan apusan darah tepi dapat membantu untuk menentukan adanya hemolisis yang didasari oleh keganasan. Pada anemia hemolitik dapat ditemukan adanya sferosit. Pada defisiensi G6PD dapat ditemukan Heinz bodies. Dan pada sickle cell anemia dapat ditemukan gambaran sickle cell pada apusan darah tepi.1,4,5Serum Lactate Dehydrogenase dan Serum Haptoglobin. Kenaikan serum LDH merupakan suatu kriteria adanya hemolisis dan sensitif untuk hemolisis walaupun tidak spesifik karena juga dapat naik pada pasien dengan infark miokard. Penurunan serum haptoglobin dapat menjadi salah satu penanda adanya hemolisis. Akan tetapi, serum haptoglobin merupakan reaktan fase akut yang juga dapat meningkat pada penyakit-penyakit infeksi, yang juga kadarnya bergantung pada fungsi hepar dan stress sistemik.1,4Indirect Billirubin. Bilirubin yang tak terkonjugasi merupakan suatu kriteria adanya hemolisis, akan tetapi tidak spesifik karena juga dapat meningkat pada penyakit lain seperti Gilbert Disease. Pada anemia hemolisis biasanya peningkatan tidak melebihi dari 3 mg/dL. Apabila terdapat peningkatan melebihi angka diatas dapat diduga akibat adanya komplikasi penyerta seperti fungsi hepar dan kolelitiasis.4Direct Antiglobulin (Coombs) Test. Adanya tampilan sel darah merah dengan permukaan yang berikatan dengan immuno-globulin atau fiksasi komplemen dapat mendu-kung diagnosis anemia hemolitik autoimun. Dasar dari uji ini adalah adanya aglutinasi pada sel darah merah yang berlapis dengan immunoglobulin, komplemen atau keduanya. Antisera dengan immunoglobulin manusia reaktif dan/atau komplemen ditambahkan kedalam suspensi sel darah merah yang tidak diketahui ada-tidaknya ikatan dengan immunoglobulin. Untuk kasus ini, antiglobulin reagen spesifik untuk IgG, IgM, IgA, C3c dan C3d dapat digunakan. Sampel yang digunakan adalah darah EDTA dan sampel dicuci terlebih dahulu dengan air salin (9 g/L NaCl yang dibuffer hingga pH 7.0, dengan suhu 37 derajat Celcius) untuk menghilangkan antibodi yang tidak menempel pada eritrosit. Suspensi 2-5% sel darah merah yang telah dicuci 4 kali pada salin dibuat. Kemudian satu tetes dari suspensi ini ditambahkan dua tetes dari reagen antiglobulin. Kemudian disentrifugasi kembali selama 10-60 detik dengan kecepatan 1000 putaran per menit. Sentrifugasi dilakukan untuk mempercepat proses aglutinasi. Apabila positif, akan ditemukan gumpalan yang dapat dilihat pada latar terang atau pada mikroskop dengan tenaga yang lemah sehingga tidak terlalu terang.1,5 Hasil DAT dapat positif pada5:Gambar 1. Algoritma Interpretasi Uji CoombsSumber: Friedberg RC, Johari VP. Autoimmune hemolytic anemia. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber D, et al, editor. Wintrobes clinical hematology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.p.961.

1. Adanya autoantibodi pada eritrosit dengan atau tanpa anemia hemolitik2. Adanya alloantibodi pada permukaan sel darah merah seperti pada inkompatibilitas ABO dan haemolytic disease of newborn3. Antibodi yang muncul akibat obat-obatan4. Adanya globulin normal yang teradsorpsi oleh permukaan sel darah merah akibat konsumsi obat-obatan (terutama sefalosporin)5. Adanya komplemen pada permukaan sel darah merah6. Infus pasif alloantbodi di plasma donor atau derivatnya yang kemudian bereaksi dengan sel darah merah resipien7. Pemberian anti-D pada pasien dengan autoimun TTP8. Antibodi yang terbentuk dari limfosit penumpang pada transplantasi baik organ maupun sumsum tulang9. Reaksi silang antara antibodi antifosfolipid yang menempel pada membran sel darah merah yang kemudian berikatan dengan epitop fosfolipid dependen10. Positif palsu yang dapat terjadi apabila pemeriksaan dilakukan pada penggunaan bahan dasar gel silika untuk gelas dasar uji CoombsIndirect Antiglobulin Test (Indirect Coombs Test). Sekitar 80% dari pasien AIHA memiliki autoantibodi pada serum yang juga terdapat pada permukaan sel darah merah. Antibodi pada serum atau plasma dan antibodi yang terdapat pada plasma dapat dideteksi dengan uji Coombs indirek. Berbeda dengan uji Coombs direk yang menggunakan eritrosit pasien dengan serum reagen, uji Coombs indirek menguji serum pasien dengan reagen eritrosit.1Differential DiagnosisAnemia Defisiensi Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase. Merupakan suatu penyakit genetik dengan mutasi pada Xq28 yang bermanifestasi dengan adanya jaundice pada neonatus dengan riwayat dilakukannya transfusi tukar. Pada pemeriksaan fisik ditemukan anemia dan kadang (amat jarang) ditemukan splenomegali. Pemeriksaan penunjang yang merupakan baku emas untuk penyakit ini adalah aktivitas enzim G6PD (menurun). Selain itu juga dapat dilakukan CBC untuk melihat retikulosit (meningkat), bilirubin indirek (meningkat) dan serum haptoglobin (menurun). Selain itu pada apusan darah tepi dapat ditemukan Heinz bodies yang merupakan hemoglobin yang terdenaturisasi.6Sickle Cell Anemia. Dikarakteristikkan dengan pergantian satu asam amino pada beta globin (pergantian asam glutamat menjadi valin pada residu keenam) yang kemudian memproduksi suatu molekul dengan penurunan kelarutan oksigen dalam darah. Walau anemia dan hemolisis dapat muncul, akan tetapi gejala mayor yang dapat timbul adalah vasooklusi dari bentuk bulan sabit oleh eritrosit. Infark multi organ dapat terjadi terutama pada paru (hipertensi pulmonal), tulang (nekrosis avaskular terutama pada caput femoris dan caput humerus), limpa (pembesaran yang cepat dengan peningkatan angka retilukosit), retina (retinitis proliferatif), otak (stroke) dan organ-organ lain. Anemia dan hemolisis bukan merupakan gejala yang utama. Pemeriksaan yang menjadi baku emas adalah skrining HbS dan morfologi darah tepi yang dapat ditemukan adanya gambaran eritrosit menyerupai bulan sabit dan eritrosit normositik normokrom dengan leukositosis dan trombositosis.1,7,8Gambar 3. Sickle Cell pada apusan darah tepiSumber: Bain BJ. Blood cell morphology in health and disease. In: Bain BJ, Bates I, Laffan MA, Lewis SM, editor. Practical haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2013.p.77.

Drug-Induced Anemia. Akibat adanya hapten yang melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan kompleks ternary, induksi autoantibodi yang bereaksi terhadap eritrosit tanpa ada lagi obat pemicu serta oksidasi hemoblogin, akan menyebabkan uji Coombs positif tanpa adanya kerusakan eritrosit. Obat yang menginduksi pembentukan autoantibodi antara lain metildopa, kinin, kuinidin, sulfonilurea dan tiazid serta analog purin seperti fludarabine, cladribine dan pentostatin.Tanda hemolisis dapat dilihat terutama Heinz bodies, blister cell, bites cell dan eccentrocytes. Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan anemia, retikulosis, MCV tinggi, uji Coombs positif, leukopenia, trombositopenia, hemoglobinemia dan juga hemoglobinuria.1,9Hereditary Spherocytosis. Merupakan kelompok kelainan sel darah merah dengan gambaran eritrosit bulat seperti donat dengan fragilitas osmotik yang meningkat. Hal ini terjadi akibat defek protein pembentuk membran eritrosit, akibat defisiensi spectrin, ankryn, dan/atau protein pita 3 atau protein pita 4.2. Gejala klinis meliputi anemia, splenomegali dan ikterus. Pada pemeriksaan sumsum tulang dapat ditemukan hiperplasia sel eritroid sebagai kompensasi destruksi sel eritrosit terjadi melalui perluasan sumsum merah ke bagian tengah tulang panjang. Pada pemeriksaan mikroskopik dapat ditemukan sel eritrosit yang kecil berbentuk bulat dengan bagian sentral yang pucat dengan diameter yang lebih kecil dan adanya fragilitas osmotik. Hitung MCV yang normal atau sedikit menurun dan MCHC yang meningkat. Dapat juga ditemukan peningkatan katabolisme pigmen dan hiperplasia eritroid serta retikulositosis. Pada sferositosis herediter yang merupakan penyakit anemia hemolitik non-imun, didapatkan uji Coombs negatif.2,10Gambar 3. Sferositosis pada apusan darah tepiSumber: Bain BJ. Blood cell morphology in health and disease. In: Bain BJ, Bates I, Laffan MA, Lewis SM, editor. Practical haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2013.p.77.

Hemorrhagic-Induced Anemia. Merupakan anemia akibat kehilangan darah dari sirkulasi baik eksternal maupun internal menuju ke ruang-ruang tubuh seperti peritoneum. Individu sehat dapat mengkompensasi kehilangan darah hingga 20% dari seluruh total darah yang beredar. Dan gejala yang timbul adalah akibat hipovolemia. Setelah beberapa hari darah dapat kembali ke sirkulasi akibat infusi cairan ke dalam tubuh dan anemia dapat menjadi gejala yang timbul. Awalnya adalah peningkatan kadar trombosit yang timbul pada jam pertama, dan kemudian timbul leukositosis neutrofilik dengan shifting to the left yang timbul menjadi maksimal pada 2-5 jam. Hb dan Ht turun 2 hingga 3 hari kemudian. Anemia yang timbul adalah anemia normokromik normositik dengan MCV dan MCHC normal disertai dengan anisositosis dan poikilositosis. Akan tetapi kemudian dapat meningkatkan sekresi eritropoetin yang kemudian menstimulasi proliferasi eritroid pada sumsum tulang dan retikulosit mencapai darah dalam 3-5 hari (meningkat). Pada periode ini akan terdapat makrositosis transien yang ditandai dengan peningkatan MCV, polikromasia dan normoblas. Leukosit kembali normal dalam 2-4 hari dan eritrosit lebih lambat lagi. Akan tetapi pada Anemia Hemorragic Chronic kadar retikulosit dapat normal atau meningkat sedikit dan menjadi gejala anemia defisiensi besi. Perdarahan merupakan suatu penyebab anemia yang kemudian dapat bermanifestasi sebagai Anemia Defisiensi Besi. Gejala klinis yang dapat timbul adalah spoon nail, atrofi papil lidah, stomatitis angularis, disfagia, atrofi mukosa gaster dan keinginan untuk menelan benda-benda yang tidak lazim merupakan gejala khas defisiensi besi. Ditambah dengan gejala anemia umum seperti lemas, lesu, tinnitus dan berkunang-kunang. Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan penurunan kadar Hb dan Ht dengan gambaran apusan darah tepi berupa hipokromik mikrositer anisositosis dan poikilositosis. Serum besi akan menurun dibawah 50 mikrogram/dL, TIBC meningkat diatas 350 mikrogram/dL dan saturasi transferin menurun dibawah 15% dengan feritin serum dibawah 20 mg/dL. Pada pemeriksaan sumsum tulang dapat ditemukan hiperplasia normoblastik ringan sampai sedang dengan normoblas kecil-kecil.2,11Working DiagnosisPada kasus didapatkan seorang wanita berusia 25 tahun datang dengan keluhan mudah lelah sejak 3 minggu yang lalu, dan wajahnya terlihat agak pucat. Pasien tidak merasakan demam, mual, muntah, serta tidak mengalami adanya gangguan miksi dan defekasi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan pasien tampak pucat dengan konjungtiva anemis ODS, sklera ikterik ODS dan splenomegali Schuffner II. Pada pemeriksaan penunjang didapatkan kadar Hb 9.5 gr/dL, Ht 35%, MCH 30 pg/cell, MCV 82 fL, MCHC 34 g/dL, Leukosit 8900 sel/cc, Trombosit 230.000 per mikroliter dan Retikulosit 6%. Sedangkan pemeriksaan penunjang diagnostik seperti Coombs Test dan bilirubin indirek belum dilakukan. Dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang, dapat disimpulkan bahwa pasien mengalami Anemia Hemolitik Autoimun.Gambaran Umum Anemia Hemolitik Autoimun Tipe HangatAnemia hemolitik auto-imun merupakan suatu kelainan dimana terdapat antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit menjadi memendek. Maka, dari definisi tersebut, baik antibodi patologis dan eritrosit yang lisis harus ada di setiap kasusnya. Kondisi ini dapat dibedakan berdasarkan karakteristik aktivitas antibodi ini pada temperatur yang berbeda. Antibodi yang aktif pada suasana dingin hanya memiliki sedikit aktivitas pada suhu tubuh, akan tetapi afinitas akan meningkat apabila suhu tubuh menjadi semakin mendekat 0 derajat Celcius. Berkebalikan pada tipe hangat yang memiliki afinitas paling baik pada suhu tubuh (sekitar 37 derajat Celcius).1,9Gambar 5. Anemia hemolitik pada apusan darah tepiSumber: Bain BJ. Blood cell morphology in health and disease. In: Bain BJ, Bates I, Laffan MA, Lewis SM, editor. Practical haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2013.p.77.

Antibodi tipe dingin biasanya adalah IgM, yang merupakan fixed complement dan berujung pada destruksi eritrosit intravaskular dengan segera. Berkebalikan dengan IgG yang meurpakan IgG, yang bisa jadi bukan merupakan fixed complement dan berujung pada kehilangan eritrosit akibat destruksi oleh limpa atau sensitisasi sel. Biasanya satu pasien dapat memiliki baik antibodi tipe dingin maupun tipe hangat.1Anemia hemolitik autoimun dapat diklasifikasikan sebagai berikut9:1. Anemia Hemolitik Autoimuna. Anemia Hemolitik Autoimun tipe Hangati. Idiopatikii. Sekunder (karena CLL, Limfoma, SLE)b. Anemia Hemolitik Autoimun tipe Dingini. Idiopatikii. Sekunder (karena infeksi Mycoplasma sp., Mononucleosis, virus, keganasan limforetikular)c. Paroxysmal Cold Hemoglobinurii. Idiopatikii. Sekunder (karena virus dan sifilis)d. Anemia Hemolitik Autoimun tipe atipiki. Anemia Hemolitik Autoimun tes antiglobulin negatifii. Anemia Hemolitik Autoimun tipe hangat dan dingin2. Anemia Hemolitik Autoimun diinduksi obat3. Anemia Hemolitik Autoimun diinduksi alloantibodia. Reaksi Hemolitik Transfusib. Penyakit Hemolitik pada Bayi Baru LahirEtiologi Anemia Hemolitik AutoimunEtiologi pasti dari penyakit autoimun memang belum jelas, kemungkinan terjadi karena gangguan central tolerance, dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreaktif residual. Fenomena central tolerance merujuk pada delesi limfosit T dan B yang self reactive ketika maturasi di organ limfoid sentral seperti timus untuk limfosit T dan limpa untuk limfosit B. Toleransi sentral mencegah penyebaran autoimun secara luas dengan memilih sel T nonautoreaktif untuk diteruskan ke perifer. Pada anemia hemolitik autoimun, fenomena toleransi sentral tidak terjadi secara komplit yang menyebabkan adanya sel T autoreaktif yang masuk kedalam sirkulasi. Pada beberapa kondisi, sel ini dapat menjadi aktif dan menyebabkan penyakit autoimun baik spesifik organ maupun sistemik.1,9Apabila ada sel T reaktif yang masuk ke sirkulasi yang kemudian dihancurkan di perifer merupakan fenomena peripheral tolerance. Mekanisme toleransi perifer terdiri dari anergi, surpresi dari sel T regulatori dan delesi dengan apoptosis induksi. Anergi merupakan fungsi sel limfosit yang mengalami inaktivasi ireversibel. Aktivasi sel T antigen-spesifik memerlukan dua sinyal yakni pengenalan antigen peptida oleh molekul self-MHC pada permukaan APC dan ko-stimulasi sinyal yang diciptakan oleh APC. Apabila salah satu dari kedua mekanisme diatas absen, maka anergi akan terjadi. Regulasi sel T adalah sel CD4 yang mengekspresikan CD25 yang merupakan rantai alfa dari IL-2, apabila CD4 tidak mengekspresikan CD25, maka surpresi dapat terjadi yang juga merupakan salah satu fenomena toleransi perifer.1Delesi klonal akibat aktivasi kematian sel terinduksi mengarah pada proses dimana sel T CD 4 yang diaktivasi oleh self-antigen mendapat sinyal yang menyebabkan apoptosis. Limfosit mengekspresikan Fas (CD95) yang merupakan salah satu anggota famili reseptor TNF, dan mengaktivasi FasL yang merupakan protein membran yang secara struktur mirip dengan TNF sitokin. Pertemuan antara Fas dan FasL akan menginduksi apoptosis. Self-antigen yang berada pada jaringan perifer menyebabkan stimulasi persisten dan berulang dari sel T spesifik self-antigen, yang kemudian menyebabkan eliminasi mereka melalui apoptosis melalui Fas. Sedangkan FasL pada sel T akan berikatan dengan Fas pada sel B yang juga menyebabkan penghapusan sel B self-reactive.1Epidemiologi Anemia Hemolitik AutoimunAnemia hemolitik terjadi pada sekitar 5% dari semua kasus anemia. Dan anemia hemolitik autoimun hanya terjadi 1-3 kasus dari 100.000 populasi per tahunnya. Penyakit ini tidak spesifik ras dan kelamin. Tetapi kadang lebih sering timbul pada wanita daripada pria. Juga tidak spesifik umur, akan tetapi biasanya lebih sering timbul pada usia pertengahan keatas. Jarang mengenai usia anak dan remaja.4Patofisiologi Anemia Hemolitik Autoimun Tipe HangatIgM-Mediated Red Blood Cell Destruction. Destruksi eritrosit yang telah tersensititasi dengan mediasi melalui antibodi IgM dengan sistem komplemen. Terjadi karena adanya sitolisis atau secara tidak langsung interaksi antara aktivasi RBC dan degradasi fragmen C3 dengan reseptor spesifik pada sel retikuloendotelial, terutama sel makrofag pada liver (sel Kupffer). Titer IgM yang tinggi dapat menyebabkan hemolisis intravaskular secara langsung dengan mekanisme sitolitik MAC komplemen pada permukaan RBC. Dengan densitas antibodi yang cukup, aktivasi komplemen dapat cukup kuat untuk menghambat aktivitas inhibitor dari protein regulasi komplemen DAF (CD55) dan MIRL (CD59) pada permukaan sel darah merah yang kemudian berujung pada hemolisis. Akan tetapi biasanya antibodi terhadap sel darah merah biasanya hanya terdiri dari kuantitas yang sedikit yang menyebabkan DAF (CD55) dan MIRL (CD59) dapat mencegah lisisnya sel darah merah (eritrosit).1Akan tetapi, beberapa C3b terdeposisi pada permukaan sel darah merah sebagai konsekuensi dari aktivasi komplemen terinduksi-IgM, dan interaksi dari C3b dengan iC3b (ligan) dengan reseptor komplemen spesifik (CR) pada sel Kupffer dapat menyebabkan destruksi eritrosit imun pada kondisi sublitik.1Aktivasi sistem komplemen secara kese-luruhan akan meng-hancurkan membran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskular yang ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuria. Terda-pat dua macam sistem komplemen yakni jalur klasik dan jalur alternatif. Pada jalur klasik reaksi diawali dengan aktivasi C1 suatu protein yang dikenal sebagai recog-nition unit. C1 akan beri-katan dengan kompleks imun antigen antibodi dan menjadi aktif serta mampu mengkatalisis reaksi-reaksi pada jalur klasik. Fragmen C1 akan mengaktifkan C4 dan C2 menjadi suatu kompleks C4b,2b yang dikenal sebagai C3-convertase. C4b,2b akan memecah C3 menjadi fragmen C3b dan C3a. C3b akan mengalami perubahan konformational sehingga mampu berikatan secara kovalen dengan partikel yang mengaktifkan komplemen (sel darah merah berlabel antibodi). C3 juga akan membelah menjadi C3d,g dan C3c. C3d dan C3g akan tetap berikatan dengan membran sel darah merah dan merupakan produk final aktivasi C3. C3b akan membentuk kompleks dengan C4b2b menjadi C4b2b3b (C5-convertase) yang akan memecah C5 menjadi C5a (anafilatoksin) dan C5b yang berperan dalam kompleks penghancur membran. Kompleks penghancur membran terdiri dari molekul C5b,C6,C7,C8 dan beberapa molekul C9. Kompleks ini akan menyisip ke dalam membran sel sebagai suatu aluran transmembran sehingga permeabilitas membran normal akan terganggu. Air dan ion akan masuk ke dalam sel sehingga sel membengkak dan ruptur.9Gambar 6. Ilustrasi skematik tentang mekanisme fenomena toleransi sentral dan toleransi periferSumber: Friedberg RC, Johari VP. Autoimmune hemolytic anemia. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber D, et al, editor. Wintrobes clinical hematology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.p.961.

Sedangkan aktivasi komplemen jalur alternatif akan mengaktifkan C3 dan C3b yang terjadi akan berikatan dengan membran sel darah merah. Faktor B kemudian melekat pada C3b, dan oleh D faktor B dipecah menjadi Ba dan Bb. Bb merupakan suatu protease serin, dan tetap melekat pada C3b. Ikatan C3bBb selanjutnya akan memecah molekul C3a menjadi C3a dan C3b. C5 akan berikatan dengan C3b dan oleh Bb dipecah menjadi C5a dan C5b. Selanjutnya C5b berperan dalam penghancuran membran.9IgG-Mediated Red Blood Cell Destruction. IgG merupakan salah satu inisiator jalur komplemen klasik inefektif, maka sitolisis akibat IgG biasanya jarang terjadi. Tidak adanya aktivasi komplemen menyebabkan eritrosit tersensitisisasi IgG dihancurkan oleh limpa. Terdiri dari dua proses yakni pengikatan reseptor Fc yang diekspresikan oleh jaringan makrofag pada pulpa merah di limpa dapat menyebabkan fagositosis direk dan komplit. Kedua, fagositosis parsial, dimana fagosit menghilangkan sebagian porsi membrannya, menyebabkan penurunan rasio area dibandingkan volume. Proses ini yang menyebabkan munculnya gambaran sferosit pada kasus ini. Hal ini akan menyebabkan penyerapan dari sel darah merah abnormal pada pulpa merah akibat sel-sel ini terlalu kaku untuk melintasi tali limpa menuju sinus. Sferosit yang terperangkap ini lebih mudah untuk difagositosis oleh makrofag yang ditemukan lumayan melimpah pada tali limpa. Sehingga, waktu hidup sel darah merah yang terperangkap menjadi lebih pendek, hanya beberapa menit setelah terperangkap. Sedangkan peranan hati dalam eliminasi sel darah merah yang terlapisi IgG kurang efisien dibandingkan dengan limpa.1Penatalaksanaan Anemia Hemolitik AutoimunKortikosteroid 1-1.5 mg/kgBB/hari dapat memperbaiki respon klinis dalam 2 minggu (Ht meningkat, retikulosit meningkat, Coombs test positif lemah dan Coombs test indirek negatif). Nilai normal dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sampai hari ke-90. Bila ada tanda respons terhadap steroid, dapat diturunkan tiap minggu sampai mencapai dosis 10-20 mg/hari. Terapi steroid dosis dibawah 30 mg/hari dapat diberikan secara selang sehari. Beberapa pasien akan memerlukan tearpi rumatan dengan steroid dosis rendah, namun bila dosis perhari melebihi 15 mg/hari untuk mempertahankan kadar Ht, maka perlu segera dipertimbangkan modalitas lain.9Efek samping dari penggunaan steroid dapat timbul akibat dua penyebab, yakni penghentian pemberian secara mendadak atau pemberian terus-menerus dengan dosis besar. Efek samping utama adalah insufisiensi adrenal dengan gejala demam, mialgia, artralgia dan malaise yang terjadi akibat kurang berfungsinya kelenjar adrenal yang telah lama tidak memproduksi steroid endogen karena rendahnya mekanisme umpan balik oleh kortikosteroid eksogen. Selain itu dapat timbul gangguan cairan dan elektrolit, hiperglikemia dan glikosuria, rentan terkena infeksi, perdarahan pada pasien tukak peptik, osteoporosis, miopati karakteristik, psikosis, dan reaksi Cushingoid. Sampai sekarang tidak ada kontraindikasi absolut untuk kortikosteroid. Pemberian kortikosteroid harus diawasi dengan ketat (kontraindikasi relatif) pada pasien diabetes mellitus, tukak peptik/duodenum, infeksi berat, hiperteni atau gangguan sistem kardiovaskular lain.12Splenektomi dapat dilakukan bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak bisa dilakukan tapering dosis selama 3 bulan, maka perlu dipertimbangkan splenektomi. Splenektomi akan menghilangkan tempat utama penghancuran sel darah merah. Hemolisis masih bisa terus berlangsung setelah splenektomi, namun akan dibutuhkan jumlah sel eritrosit terikat antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar untuk menimbulkan kerusakan eritrosit yang sama. Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%. Namun tidak bersifat permanen.9Efek samping dari splenektomi adalah pasien post-op splenektomi akan mengalami waktu yang lebih panjang dalam penyembuhan penyakit-penyakit infeksi seperti pneumonia, meningitis, infuenza e.c. Human Influenza Virus B, sepsis, infeksi nosokomial, malaria, dan penyakit lainnya dan penyakit gram negatif dari gigitan binatang. Pasien-pasien ini juga memiliki mikropartikel di darah yang menyebabkan naiknya angka resiko demesia dan penyakit jantung dari gumpalan darah. Juga penyakit-penyakit pembuluh darah lain.13-19Danazol 600-800 mg/hari biasanya digunakan bersama steroid. Apabila terjadi perbaikan dapat diturunkan atau dhentikan. Danazol merupakan suatu sediaan androgen dengan gugus 17-alkil yang diberikan per-oral dengan pemakaian klinis terutama untuk endometriosis, mammae fibrositik dan edema angioneurotik herediter. Preparat ini dapat merangsang pembentukan eritropoietin, karena itu dapat digunakan untuk kasus yang refrakter. Danazol dikombinasikan bersama steroid untuk anemia hemolitik dan trombotik trombositopenik purpura yang resisten terhadap pengobatan primer. Efek sampingnya adalah maskulinisasi, feminisasi, penghambatan spermatogenesis, hiperplasia prostat, gangguan pertumbuhan, edema, ikterus dan hiperkalesmia.9,20Mycophenolate mofetil 500-1000 mg per hari dilaporkan memberikan hasil yang baik pada AIHA refrakter. Rituximab dan alemtuzumab pada beberapa laporan memperlihatkan respon yang cukup baik sebagai salvage therapy. Dosis Rituximab 100 mg per minggu selama 4 minggu tanpa memperhitungkan luas permukaan tubuh. Rituximab merupakan suatu antibodi monoklonal, demikian pula dengan alemtuzumab yang digunakan untuk CLL, limfoma sel B (Rituximab) dan limfoma sel T (Alemtuzumab). Rituximab merupakan antigen CD20 dan alemtuzumab memiliki target CD52. Pasien dengan terapi rituximab, walau hanya sementara dapat mengalami deplesi sel B. Pada pasien dengan AIHA tipe dingin, mengalami penurunan serum aglutinin dan deplesi muncul pada infusi ketiga rituximab dengan durasi 96 minggu. Sedangkan sekitar 13-18 minggu pada pasien dengan ITP. Terapi transfusi bukan kontraindikasi mutlak, pada kondisi dimana Hb dibawah 3 g/dL dapat digunakan sembari menunggu steroid dan immunoglobulin intravena berefek. Immunoglobulin intravena menujukkan perbaikan pada 40% pasien dan hanya sementara.9,21,22Prognosis Anemia Hemolitik AutoimunDubia. Prognosis tergantung dari kausa dan tipe anemia hemolitik yang diderita pasien. Kematian biasanya jarang terjadi akan tetapi akan meningkat pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, paru, dan penyakit cerebrovaskular. Anemia dapat memperburuk penyakit-penyakit diatas.4,23Komplikasi Anemia Hemolitik AutoimunKomplikasi dari anemia hemolitik dapat bermanifestasi sebagai komplikasi trombotik termasuk tromboembolisme vena, trombosis pulmonal in situ dan stroke. Dan gejala-gejala lain yang mengikuti splenektomi seperti yang telah dibahas sebelumnya.24PENUTUPSeorang wanita berusia 25 tahun datang dengan keluhan mudah lelah sejak 3 minggu yang lalu, dan wajahnya terlihat agak pucat. Pasien tidak merasakan demam, mual, muntah, serta tidak mengalami adanya gangguan miksi dan defekasi. Pada anamnesis dapat ditanyakan tentang takikardia, dispnea, angina dan lemas dapat muncul pada pasien dengan anemia yang merupakan suatu mekanisme kompensasi untuk meningkatkan kadar oksigen dalam darah, hal ini terjadi karena sensitivitas fungsi jantung pada anoxia. Pembentukan batu empedu bilirubin yang dapat bermanifestasi sebagai nyeri abdominal. Warna kulit kecoklatan dapat timbul akibat hematosiderosis yang terjadi akibat kelebihan zat besi pada pasien akibat transfusi yang berlebih. Sedangkan urin yang gelap dapat terjadi akibat hemoglobinuria. Selain itu juga dapat ditanyakan penggunaan obat-obatan yang dapat menyebabkan hemolisis seperti penilisin, quinin, quinidin dan metildopa utnuk menyingkirkan diagnosis banding dengan drug-induced hemolytic anemia.Pasien dengan anemia hemolitik dapat menimbulkan gejala dan tanda-tanda anemia, komplikasi dari hemolisis. Jaundice dapat timbul akibat adanya peningkatan bilirubin indirek akibat hemolisis. Peningkatannya tidak spesifik untuk gangguan hemolisis karena juga dapat timbul pada penyakit hati dan obstruksi bilier. Biasanya pada anemia hemolitik, peningkatan bilirubin jarang melebihi 3 mg/dL, kecuali dengan adanya komplikasi penyakit hati atau kolelitiasis. Splenomegali dapat muncul pada anemia hemolitik.Complete Blood Count dan Peripheral Blood Smear. Dapat mendeteksi anemia, pansitopenia dan infeksi. Penurunan kadar hemoglobin dan hematokrit serta retikulositosis yang merupakan parameter yang biasanya ditemukan pada anemia. Disamping itu, RDW juga dapat dilakukan yang dapat menemukan anisositosis yang ditemukan pada anemia hemolitik. Retikulositosis terjadi akibat kompensasi peningkatan pembentukan eritrosit, yang merupakan salah satu indikator adanya anemia hemolitik, akan tetapi tidak spesifik untuk hemolisis. Direct Antiglobulin (Coombs) Test. Adanya tampilan sel darah merah dengan permukaan yang berikatan dengan immunoglobulin atau fiksasi komplemen dapat mendukung diagnosis anemia hemolitik autoimun. Dasar dari uji ini adalah adanya aglutinasi pada sel darah merah yang berlapis dengan immunoglobulin, komplemen atau keduanya. Antisera dengan immunoglobulin manusia reaktif dan/atau komplemen ditambahkan kedalam suspensi sel darah merah yang tidak diketahui ada-tidaknya ikatan dengan immunoglobulin. Pada kasus didapatkan seorang wanita berusia 25 tahun datang dengan keluhan mudah lelah sejak 3 minggu yang lalu, dan wajahnya terlihat agak pucat. Pasien tidak merasakan demam, mual, muntah, serta tidak mengalami adanya gangguan miksi dan defekasi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan pasien tampak pucat dengan konjungtiva anemis ODS, sklera ikterik ODS dan splenomegali Schuffner II. Pada pemeriksaan penunjang didapatkan kadar Hb 9.5 gr/dL, Ht 35%, MCH 30 pg/cell, MCV 82 fL, MCHC 34 g/dL, Leukosit 8900 sel/cc, Trombosit 230.000 per mikroliter dan Retikulosit 6%. Sedangkan pemeriksaan penunjang diagnostik seperti Coombs Test dan bilirubin indirek belum dilakukan. Dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang, dapat disimpulkan bahwa pasien mengalami Anemia Hemolitik Autoimun.Anemia hemolitik autoimun merupakan suatu kelainan dimana terdapat antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit menjadi memendek. Kondisi ini dapat dibedakan berdasarkan karakteristik aktivitas antibodi ini pada temperatur yang berbeda. Antibodi yang aktif pada suasana dingin hanya memiliki sedikit aktivitas pada suhu tubuh, akan tetapi afinitas akan meningkat apabila suhu tubuh menjadi semakin mendekat 0 derajat Celcius. Berkebalikan pada tipe hangat yang memiliki afinitas paling baik pada suhu tubuh (sekitar 37 derajat Celcius. Antibodi tipe dingin biasanya adalah IgM, yang merupakan fixed complement dan berujung pada destruksi eritrosit intravaskular dengan segera. Berkebalikan dengan IgG yang meurpakan IgG, yang bisa jadi bukan merupakan fixed complement dan berujung pada kehilangan eritrosit akibat destruksi oleh limpa atau sensitisasi sel. Biasanya satu pasien dapat memiliki baik antibodi tipe dingin maupun tipe hangat.Etiologi pasti dari penyakit autoimun memang belum jelas, kemungkinan terjadi karena gangguan central tolerance, dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreaktif residual. Fenomena central tolerance merujuk pada delesi limfosit T dan B yang self reactive ketika maturasi di organ limfoid sentral seperti timus untuk limfosit T dan limpa untuk limfosit B. Apabila ada sel T reaktif yang masuk ke sirkulasi yang kemudian dihancurkan di perifer merupakan fenomena peripheral tolerance. Mekanisme toleransi perifer terdiri dari anergi, surpresi dari sel T regulatori dan delesi dengan apoptosis induksi. Anemia hemolitik terjadi pada sekitar 5% dari semua kasus anemia. Dan anemia hemolitik autoimun hanya terjadi 1-3 kasus dari 100.000 populasi per tahunnya. Penyakit ini tidak spesifik ras dan kelamin. Tetapi kadang lebih sering timbuk pada wanita daripada pria. Juga tidak spesifik umur, akan tetapi biasanya lebih sering timbul pada usia pertengahan keatas. Jarang mengenai usia anak dan remaja.IgM-Mediated Red Blood Cell Destruction. Destruksi eritrosit yang telah tersensititasi dengan mediasi melalui antibodi IgM dengan sistem komplemen. Terjadi karena adanya sitolisis atau secara tidak langsung interaksi antara aktivasi RBC dan degradasi fragmen C3 dengan reseptor spesifik pada sel retikuloendotelial, terutama sel makrofag pada liver (sel Kupffer). Aktivasi sistem komplemen secara keseluruhan kana menghancurkan membran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskular y ang ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuria. Terdapat dua macam sistem komplemen yakni jalur klasik dan jalur alternatif. Kortikosteroid 1-1.5 mg/kgBB/hari dapat memperbaiki respon klinis dalam 2 minggu (Ht meningkat, retikulosit meningkat, Coombs test positif lemah dan Coombs test indirek negatif). Nilai normal dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sampai hari ke-90. Splenektomi dapat dilakukan bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak bisa dilakukan tapering dosis selama 3 bulan, maka perlu dipertimbangkan splenektomi. Splenektomi akan menghilangkan tempat utama penghancuran sel darah merah. Hemolisis masih bisa terus berlangsung setelah splenektomi, namun akan dibutuhkan jumlah sel eritrosit terikat antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar untuk menimbulkan kerusakan eritrosit yang sama. Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%. Namun tidak bersifat permanen.Prognosis tergantung dari kausa dan tipe anemia hemolitik yang diderita pasien. Kematian biasanya jarang terjadi akan tetapi akan meningkat pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, paru, dan penyakit cerebrovaskular. Anemia dapat memperburuk penyakit-penyakit diatas.Komplikasi dari anemia hemolitik dapat bermanifestasi sebagai komplikasi trombotik termasuk tromboembolisme vena, trombosis pulmonal in situ dan stroke. Dan gejala-gejala lain yang mengikuti splenektomi seperti yang telah dibahas sebelumnya.DAFTAR PUSTAKA1. Friedberg RC, Johari VP. Autoimmune hemolytic anemia. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber D, et al, editor. Wintrobes clinical hematology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.p.956-62.2. McPherson RA, Pincus MR, editor. Henrys clinical diagnosis and management by laboratory methods. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011.p.571-3,93-6.3. Wallach J, editor. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.p.426-8.4. Schick P, Talavera F, Sacher RA, Besa EC. Hemolytic anemia. Diunduh dari Medscape for iPad. 11 April 2014.5. Bain BJ, Win N. Acquired heamolytic anemias. In: Bain BJ, Bates I, Laffan MA, Lewis SM, editor. Practical haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2013.p.274-82.6. Raghavan VA, Corenblum B, Kline GA, Ziel FH, Talavera F, Schalch DS, et al. Glucose-6-Phosphate deficiency. Diunduh dari Medscape for iPad. 11 April 2014.7. Maakaron JE, Taher AT, Besa EC, Alson R, Arnold JL, Arceci RJ, et al. Sickle cell anemia. Diunduh dari Medscape for iPad. 11 April 2014.8. Longo, Fauci, Kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. Harrisons manual of medicine. 18th ed. United States of America: McGrawHill; 2013.p.381.9. Parjono E, Taroeno-Hariadi KW. Anemia hemolitik autoimun. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata MK, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.1152-5.10. Rinaldi I, Sudoyo AW. Anemia hemolitik non imun. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata MK, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.1157-60.11. Bakta IM, Suega K, Dharmayuda TG. Anemia defisiensi besi. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata MK, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.1131-3.12. Suherman SK, Ascobat P. Adrenokortikotropin, adrenokortikosteroid, analog-sintetik dan antagonisnya. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, editor. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-5. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012.h.513-4.13. Provan A, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 14 January 2010, Vol. 115, No. 2, p.168-86. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/2/168#B110/.14. Ahn YS, et al. Vascular dementia in patients with immune thrombocytopenic purpura. J Clin Lab Med 119:334, 1992; Throm Res 107:337, 2002. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/12565721. Diunduh 11 April 2014.15.15. Chotivanich K, et al. Central role of the spleen in malaria parasite clearance. J Infect Dis. 2002 May15: 185(10):1538-41. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11992295. Diunduh 11 April 2014.16. Fontana V, et al. Increased procoagulant cell-derived microparticles (C-MP) in splenectomized patients with ITP. Thromb Res. 2008: 122(5):599-603. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18334267. Diunduh 11 April 2014.17. Thomsen RW et al. Risk for hospital contact with infection in patients with splenectomy: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2009, Oct 20; 151(8): 546-55. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841456. Diunduh 11 April 2014.18. Crary SE, et al. Vascular complications after splenectomy for hematologic disorders. Blood. 2009 Oct 1: 114 (14):2861-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19636061. Diunduh 11 April 2014.19. Sarangi J, et al. Prevention of post splenectomy sepsis: a population based approach. J PublicHealthMed.1997 Jun: 19 (2):208-12.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9243438. Diunduh 11 April 2014.20. Ascobat P. Androgen, antiandrogen dan anabolik steroid Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, editor. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-5. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012.h.474-6.21. Nafrialdi, Gan S. Antikanker Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, editor. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-5. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012h.754-5.22. Zaja F1, Iacona I, Masolini P, Russo D, Sperotto A, Prosdocimo S, et al. B-cell depletion with rituximab as treatment for immune hemolytic anemia and chronic thrombocytopenia. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11836170. Diunduh 11 April 2014.23. Chen Y, Zieve D. Hemolytic anemia. Edisi Februari 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmedhealth/PMH0001597/. Diunduh 11 April 2014.24. Ataga KI. Hypercoagulability and thrombotic complications in hemolytic anemias. Haematologica. Nov 2009; 94(11): 14814. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2770956/. Diunduh 11 April 2014.20