Spinal osteoporosis: structural changes (diagram)legeforeningen.no/PageFiles/245555/OSTEOPOROSE for... · Arth Rheum 2003; 48: 3224-9 GC users n=56 Nonusers n=1,899 Femoral neck BMD

Siri Dyvik 10.2.16

Spinal osteoporosis: structural changes (diagram)

2

Osteoporotic fractures: Comparison with other diseases

1996 new cases, all ages 184 300

750 000 vertebr

al

250 000 other sites

250 000

forearm

250 000 hip

0

500

1000

1500

2000

Osteoporotic Fractures

Heart Attack

Stroke Breast Cancer

An

nu

al in

cid

ence

x 1

00

0

1 500 000

annual incidence all ages

513 000

annual estimate women 29+

228 000

annual estimate women 30+

American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996

Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S

3

Vertebrae

Hip

Wrist

50 60 70 80

40

30

20

10

Age (Years)

An

nu

al in

cid

ence

per

1

00

0 w

om

en

Incidence of osteoporotic fractures in women

Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72

4

Incidence of osteoporotic fractures in men

Age (Years)

Vertebrae

Hip

Wrist

50 60 70 80

An

nu

al in

cid

ence

p

er 1

00

,00

0 m

en

Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72

40

30

20

10

Siri Dyvik 10.2.16

Osteoporosis (microradiographs)

Osteoporose

Diagnose og behandling

Siri Dyvik 10.2.16 6


Osteoporose

• Pasientene faller mellom mange stoler :

• Går ikke til lege før bruddene gir symptomer

• Osteoporose mistenkes ikke som bakenforliggende årsak til plager

• De som behandler bruddene har ikke fokus på kartlegging av årsak og sekundærprofylakse, og følger ikke opp pas (ferdigbehandlet)

• Vi som behandler sykdommer/gir medikamenter som øker risiko for osteoporose, tar ikke godt nok ansvar for monitorering og profylakse for OP

• Pasienten: Dårlig kompliance for profylakse og behandling











18

Interpretation of bone mineral density (BMD)

Z score: -1.0 (age-dependent)

T score: -2.5 (age-independent)

BMD of patient A is 0.72 g/cm

0.72

T Z + 1SD

- 1SD

Age (yr)

A

BMD g/cm2

59

19

WHO criteria for osteoporosis in women

Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:1137-1141

T-Score

Normal -1 and above

Low bone mass -1 to -2.5

Osteoporosis < -2.5

Established

osteoporosis

< -2.5 and one or more

fractures


Siri Dyvik 10.2.16

Bone turnover in a remodeling unit in adults (diagram)

Bone remodeling is accelerated and bone balance is negative in osteoporosis


23

Osteoporosis affects the entire skeleton

NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

• Spine, hip, and wrist fractures are most common

Other Vertebral Hip Wrist

15 % 19 %

19 %

46 %

Siri Dyvik 10.2.16


Trabecular perforations




Siri Dyvik 10.2.16

Histologi: normalt and osteoporotisk bein

Redusert mineralisering og matrix

Siri Dyvik 10.2.16

Osteomalasi: Redusert beinmineralisering med normal eller økt matrix

(photomicrograph)

Siri Dyvik 10.2.16

Osteoporosis definition

• “A skeletal disorder characterized by

compromised bone strength predisposing to

an increased risk of fracture. Bone strength

reflects the integration of two main features:

bone density and bone quality.”

30

Shifting the Osteoporosis Paradigm

Bone Strength NIH Consensus Statement 2000

aBMD (areal) = g/cm2

vBMD (volumetric) = g/cm3

Bone

Quality

Bone Strength and

• Microarchitecture • Geometry • Turnover Rate • Damage Accumulation • Degree of Mineralization • Properties of the Collagen

/mineral Matrix

Bone Mineral Density

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285:785-95 Siri Dyvik 10.2.16 31

Bruddrisiko

• “The FRAX® algorithms give the 10-year probability of fracture.”

• Samlet effekt av BMD og fallrisiko

• Alder, gc


33

Hip

fra

ctu

re r

isk

(% p

er 1

0 Y

ears

)

-3

60

70

80 AGE

0

5

10

15

20

50

BMD T-score

-2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1

10-Year Fracture Risk: age and BMD

Kanis JA et al, Osteoporos Int, 2001;12:989-995 Siri Dyvik 10.2.16

Patients on glucocorticoids have a higher risk of fracture at the same BMD

van Staa. Arth Rheum 2003; 48: 3224-9

GC users n=56

Nonusers n=1,899

Femoral neck BMD

40

30

20

10

0

-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 One Y

ea

r V

ert

Fx I

ncid

ence %

-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5

Effect of Daily Glucocorticoid Dose on Non-Vertebral

Fractures

van Staa TP. Rheumatology 2000;39:1383-89

1.1

1.2 1.3

1.4 1.5

1.6 1.7

1.1 1.8

1.9 2.0

2.1 2.2

2.3 2.4

2.5

2.6 2.7

2.8

Adjusted Relative Rate

of Fracture (and 95% CIs)

Average Daily Corticosteroid dosage (mg)

5 10 15 20 25 0


36

Risk Factors for Osteoporotic Fracture

Brown JP & Josse RG, CMAJ, 2002;167(10 suppl):S1-S34

With Relative Risk ≥ 2 (Major)

• Age > 70 • Menopause < 45 • Hypogonadism • Fragility Fracture • Hip Fracture in Parents • Glucocorticoids • Malabsorption • High Bone Turnover • Anorexia Nervosa • BMI < 18 • Immobilisation • Chronic Renal Failure • Transplantation

• Estrogen Deficiency • Calcium Intake < 500 mg/d • Primary Hyperparathyroidism • Rheumatoid Arthritis • Bechterew Disease • Anticonvulsivants • Hyperthyroidism • Diabetes Mellitus • Smoking • Alcohol Excess

With Relative Risk 1 - 2 (Moderate)

37

Osteoclast

Inhibition of resorption

Osteoblast

Stimulation of formation

Treatment objectives

Osteocyttene

• Monitorerer stress i bein og styrer

remodellering

• Beskyttes av østrogen og bisfosfonat

• Gc doseavhengig negativ effekt

• Høge gc-doser gis osteocytt-død og i

verste fall aseptisk beinnekrose


Osteoporosebehandling

• 1. Eliminere risikofaktorer: alkohol, røyk, immobilitet, medik.

• 2. Nok calcium og D-vitamin

• 3. Østrogen/(testosteron)?

• 4. Antiresorptiv medikamentell beh?

• 5.Anabol medikamentell behandling?

• 6. Smertebehandling

• 7.Pasientopplæring


Prolia: pretreatment

• Patients who have hypocalcemia should not receive denosumab until hypocalcemia is corrected.

• Patients with vitamin D deficiency should be replaced with vitamin D prior to administering denosumab.

• In addition, all patients should be adequately supplemented with calcium and vitamin D.


http://www.uptodate.com/contents/denosumab-drug-information?source=see_link











Months

0 3 6 12 18 Endpoint

Perc

en

t C

han

ge in

BM

DM

ean

± S

E

0

2

4

6

8

10

Teriparatide

Alendronate

‡

‡

‡

‡

Lumbar Spine BMD

Alendronate N = 195 184 173 159 148 195

Teriparatide N = 198 183 178 170 156 198 ‡P<0.001

*Saag KG et al. N Eng J Med. Nov 15, 2007 Siri Dyvik 10.2.16 41

Osteoporosis Treatments Have Different Effects on the Bone Remodeling Cycle

ActiActi

Action Antiresorptive Agents1 Anabolic Agents2

Function Decrease bone resorption Increase new bone formation

Primary Effect Decrease osteoclast activity Increase osteoblast activity

Secondary

Effect

Decrease osteoblast activity Increase osteoclast activity

Bone turnover Decrease turnover Increase turnover

BMD effect Fill in the remodeling space;

Increase mineralization of

existing bone

Increase new bone formation

Bone volume No effect Increase bone volume

Siri Dyvik 10.2.16

Behandling (uptodate)

• “An optimal diet for treatment (or prevention) of osteoporosis includes an adequate intake of calories (to avoid malnutrition), calcium, and vitamin D.”

• Ca-tilskudd 500-1000mg daglig, delt dose, til måltid, dvs totalt 1200mg

• “Women should also ingest a total of 800 international units (=20 ug)of vitamin D daily. Higher doses are required if they have malabsorption or rapid metabolism of vitamin D due to concomitant anticonvulsant drug therapy.”


Får du i deg nok kalsium i løpet av dagen?

• 3 glass melk = 450 mg

• 4 skiver gulost = 300 mg

• 1 beger naturell yoghurt = 225 mg

• 1 dl mandler = 150 mg

• 3 skiver Gudbrandsdalsost = 85 mg

• 1 porsjon (125 mg) brokkoli = 60 mg

• 4 skiver brød = 50 mg

• 1 egg = 30 mg

• 1 glass appelsinjuice = 15 mg


Medikamentutgifter pr år 2016:

• Calcigran Forte 1000/800 kr 1160 • Calcigran Forte 500/400 x2 kr 1374 • Kalcipos 500mg/800mg kr 708 • Alendronate 70mg/uke kr 1824 • Alendronate 10mgx1 kr 3520 • Optinate 35mg/uke kr 3144 • Bonviva tbl 150mg hver mnd kr 3572 • Bonviva inf 3mg hver 3. mnd kr 4080 • Aclasta inf 5mg iv årlig kr 3019/(1572) • Prolia 60mg sc inj hver 6.mnd kr 4252 • Forsteo inj penn 20ugx1 kr 45540 • Miacalcic inj kr 80/dose 100ie


Wedge deformity Biconcave deformity Crush deformity

Normal (Grade 0) Normal

(Grade 0)

Mild deformity (Grade 1)

Moderate deformity (Grade 2)

Severe deformity (Grade 3)

Reproduced from Genant, et al., J Bone Miner Res 1993:8:1137-1148 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research

Fracture Grade

1 - Mild (20-25%)

2 - Moderate (26-40%)

3 - Severe (>40%)

0- Normal

Semiquantitative Visual Grading of Vertebral Deformities


Denosumab (PROLIA)

• Nytt behandlingsprinsipp ved osteoporose.

• Fullhumant monoklonalt antistoff (mab) mot RANKL (reseptor activator of nuclear factor-KB ligand) som blokker binding til reseptoren RANK.

• Imiterer OPG

• =>hemmer utvikling og aktivering av osteoklaster , minsker benresporbsjon og øker beintetthet.


Osteoprotegrin (OPG) • Kroppens naturlige beskyttelse mot beinnedbrytning.

• RANKL/OPG: dominerende pathway i regulering av

osteoclastdannelse og remodellering

49 Siri Dyvik 10.2.16

Denosumab (Prolia)

• Gis s.c.60 mg hver 6 mnd

• Tilstrekkelig Ca. og vit D

• Cellulitt sett, men ikke signfikant økning.

• Blir ikke inkorporert i benvev.

• Ikke sett utvikling av nøytaliserende As.

• Dosereduksjon ikke nødvendig ved redusert nyrefunksjon.

• Bør ikke gis sammen med annen biologisk beh pga økt infeksjonsrisiko

• Obs hypocalcemi hos risikopas (nyresykd, malabs, hypoPTH)



Prolia

• Gir bein med normal kvalitet og arkitektur, dvs virker både på kortikalt og trabeculært bein

• Effekt opphører straks det seponeres.

• På blå resept ved M80, kvinner >75 år gml

• Menn med ca prost og økt bruddrisiko/M80

Søke individuell refusjon 3a og 5.14 da alt ref, evt 5.22 da 90% refunderes.


1 10

20

30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn

Leu

Gly

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu

Trp

Leu

Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val H

i

s

Asn Phe

50

40

60 70

80

-

COOH

H 2

N -

hPTH 1-84 (crystal structure)

Adapted from Niall, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:384

Adapted from Jin, et al. J Biol Chem 2000;35:27238

Human Parathyroid Hormone 1-34 [teriparatide] and 1-84

hPTH/PTHrP

Receptor

hPTH (1-34)


Intermittent Continuous

RANKL

OPG

Osteoclast number/function

bone resorption

serum Ca++

Osteoblast apoptosis

Bone lining

cells

Runx2

BMP

Wnt signal

IGF I,II

amphiregulin

Osteoblast differentiation/function

bone formation

bone mass/strength

RANKL

OPG

Sclerostin

PTH

Dobnig 1995; Hock 2001; Jilka , et al., 1999; Kalu, et al. 1970;

Ma et al. 2001; Neer et al. 2001; Podbesek et al. 1983; Tam et al. 1982


Increased Bone Remodeling (formation > resorption)

Renewed periosteal modeling

Positive remodeling

balance

Microstructural repair/ renewed trabecular

modeling

Bone Anabolic Therapy

Improved bone

geometry

Increase BMD Trabecular +++

Cortical ++

Improved microarchitecture

Decreased fractures

Riggs & Parfitt. J Bone Miner Res (2005);20:177-184 Siri Dyvik 10.2.16 55

Untreated Baseline After hPTH(1-34) Treatment

Slide Modified: on: 1/22/2002 9:14:44 AM SL36 Rev: 353 on: 7/23/2003 11:53:02 AM SL10 Rev: 596 on: 9/4/2003 8:11:16 AM SL18 Rev: 72 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128

Memo: modified text around photos; modified notes 23Jul03 - MR modified notes 07Aug03 - MR Reviewed - minor changes 21Sep04 - MR

Clinical Trial Milestones hPTH(1-34) Increases Trabecular Bone Volume

Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie) 090403 WPDF for update 2004: J.Alam #ja200411a

Reviewer Memo:

Source: see article referenced in speaker notes

70% increase

Reeve, Meunier, et al. BMJ 1980;280:1340-1344 (slides taken from patients enrolled in the study)

Effect of Teriparatide on Skeletal Architecture

Baseline Follow up: 21 Months Treatment *

Jiang et al., J Bone Miner Res 2003;18:1932-40 Eriksen, Drugs Today 2004;40:935-948

Patient treated with teriparatide 20µg Female, age 65

Duration of therapy: 637 days (approx. 21 months) BMD Change: Lumbar Spine: +7.4% (group mean = 9.7 ± 7.4%) Total Hip: +5.2% (group mean = 2.6 ± 4.9%)


PTH

• Teriparatide: Forsteo 20 mcg s.c. inj dgl i 24

mndr

• (Parathormon:Preotact,100mcg s.c. Kr 62.000 pr år,

UTGÅTT 2014))

• Ingen refusjon Blårespt

• Søke inividuell ref eller bidrag til med. på kvit resept

• Nyttig ved frakturtilheling, steroidbruk, menn med OP,

pasienter som får nye frakturer på tross av

resorpsjonshemmende beh.


Teriparatide Increases Lumbar Spine and Femoral Neck BMD

Fracture Prevention Trial Lumbar Spine BMD - GHAC

Months

0 3 6 12 18 24

% c

ha

ng

e (

me

an

+/-

SE

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Endpoint

BM

D %

ch

ange

± S

E

*

*

*

* *

*

Placebo

TPTD20

GHAC - Femoral Neck BMD

Months

0 12 24

% c

ha

ng

e +

/-S

E

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

Endpoint

Femoral Neck

*

*

Lumbar Spine

Sourced from Marcus, et al. J Bone Miner Res 2003;18:18-23 *P<0.001 vs. placebo

Months


Teriparatide Reduces Risk of Nonvertebral Fragility Fractures

Fracture Prevention Trial

†Percent of women who had one or more nonvertebral fragility fractures during the study

Time to First Fracture

*P<0.05 vs. placebo

Months since randomization

0

1

2 4 10 8 6 12 14 16 18 0

2

3

4

5

6

7

8

Placebo

TPTD20

*

20

Neer, et al. N Engl J Med 2001;344:1434-41 Siri Dyvik 10.2.16 60

Months

NTx = bone resorption PINP = bone formation

TPTD - Bone Formation Resorption Markers

Months

0 1 3 6 12

Mean %

change w

ith S

E

-100

-50

0

50

100

150

200

250

NTx

PINP

Teriparatide ALN - bone formation and resorption markers

Months

0 1 3 6 12

Me

an

% c

ha

ng

e w

ith

SE

-100

-50

0

50

100

150

200

250

NTx

PINP

*Alendronate

% Change from baseline (Mean SE)

FACT Study: Bone Formation and Resorption Markers

McClung M et al. Arch Int Med 2005; 165:1762-1768 Arlot M, Meunier P et al. JBMR, 2005;20:1244-53

P<0.001 between-group difference teriparatide vs. alendronate

2005

Teriparatide Reduces Risk of Moderate or Severe New Vertebral Fractures

Fracture Prevention Trial Moderate or Severe Fractures

% o

f w

om

en

with

>1

mo

de

rate

or

se

ve

re fra

ctu

re

0

2

4

6

8

10

Placebo(42 / 448)

TPTD20(4 / 444)

% o

f w

om

en w

ith

>1

mo

de

rate

or

seve

re f

ract

ure

RR 90%*

Placebo (42 / 448)

TPTD20 (4 / 444)

ARR = 8.47%

3

3

Severe fracture

Severe fracture

Moderate or Severe

RR = relative risk vs. placebo ARR = absolute risk reduction

*P<0.001 vs. placebo

Neer, et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41

Image permission of IOF and ESSR 2004 Siri Dyvik 10.2.16 62

Teriparatide Increases BMD in Men TPTD Trial in Men

Effects on Lumbar Spine BMD

Months

0 3 6 12

Me

an

% c

ha

ng

e fro

m b

ase

line

0

1

2

3

4

5

6

7

*

*

*

Placebo

TPTD20

*P<0.001 vs placebo

Mean %

change

from

baselin

e ±

SE

Femoral Neck - BMD - GHAJ

Mea

n %

ch

an

ge

fro

m b

aselin

e ±

SE

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0 1.53

0.31

*P<0.001

P=0.029

Placebo TPTD20

Lumbar Spine Femoral Neck

† P=0.029 vs. placebo

†

Orwoll, et al. J Bone Miner Res 2003;18:9-17 Siri Dyvik 10.2.16 63

Alendronate in postmenopausal osteoporosis

Black, et al. Lancet 1996; 348:1535-1541

• 2027

postmenopausal

women

• 55 - 80 years old

• osteoporosis

• vertebral fracture

• Treatment for 3 years

• Fosamax 10 mg

daily

• placebo

• 500 mg calcium +

250 IU vitamin D

Fractures

0

1

2

3

4

5

6

placebo pl

a

c

e

b

o

Clinical

vertebral fractures

Fosamax

51% reduction

p<0.01

Fosamax

55% reduction

p<0.001

Perc

etn

age o

f patients

with n

ew

fra

ctu

res

Hip fractures


Bisfosfonater

• Cave infusjonene ved GFR<35

• Infusjon: ikke dehydrert, eldre væske i.v.

• Dårlig absorpsjon po: 0,6%

• Øvre GI-irritasjon, iv?

• Bygges inn i beinvev, lang T1/2

• Iv: Øker inflammasjon

• VitD >75 nmol/l , måle


Alendronate (FK)

• Hypokalsemi må korrigeres før behandlingsstart. Andre sykdommer som påvirker mineralmetabolismen (f.eks. D-vitaminmangel og hypoparatyreoidisme) bør også bli effektivt behandlet. Hos disse pasientene bør serumkalsium og symptomer på hypokalsemi følges nøye under behandlingen


Alendronate 70mg

• M05B A04_1 Alendronsyre - 70 mg • Refusjonsberettiget bruk: • Behandling av postmenopausal osteoporose. Behandling av etablert

osteoporose hos menn. • - • ICD Vilkår nr • M80 Osteoporose med patologisk brudd - • M81 Osteoporose uten patologisk brudd - • Z94 Status etter transplantert organ og vev 136 • Vilkår: • 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre

måneder.


Alendronate 10mg

• Refusjonsberettiget bruk: • Behandling av postmenopausal osteoporose. Behandling av etablert

osteoporose hos menn. Forebygging og behandling av kortikosteroidindusert osteoporose.

• ICD Vilkår nr • -62 Forebygging av kortikosteroidindusert osteoporose -

• M80 Osteoporose med patologisk brudd - • M81 Osteoporose uten patologisk brudd - • Z94 Status etter transplantert organ og vev 136 • Vilkår: • 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre

måneder.


Aclasta (Zolendronsyre) FK • Kontraindisert ved kreatininclearance <35 ml/minutt. Dosejustering er ikke

nødvendig ved kreatininclearance ≥35 ml/minutt. • Pasienten må være godt hydrert før administrering, spesielt gjelder dette eldre

og pasienter behandlet med diuretika. Gis i.v. • Serumkalsiummåling anbefales før infusjon. • Pasienter med hypokalsemi må behandles med tilstrekkelig tilskudd av kalsium

og vitamin D før behandling igangsettes.

• Hos pasienter med en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales en

startdose på 50 000-125 000 IE vitamin D (peroralt eller i.m.) i forkant av første infusjon.

• Etter en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales det at infusjonen gis 2 eller flere uker etter hofteoperasjonen.

• Nadir v 10dg


Bonviva inf

• ICD Vilkår nr • M80 Osteoporose med patologisk brudd 56,

128 • Vilkår: • 56 - Benmasse (BMD/BMC) 2,5 standardavvik eller

mer under gjennomsnittet til friske, unge voksne kvinner/menn (T-score < -2,5) og - ett eller flere lavenergibrudd (osteoporosebrudd). Hvis benmassemåling av medisinske grunner ikke kan gjennomføres eller det er forhold som gjør tolkningen av undersøkelsen vanskelig, må årsaken journalføres.

• Tabl : ikke ref, evt søke



Bivirkninger av resorpsjonshemmere

• Osteonekrose i kjeven (cancerpas)

• Patologisk fremurfraktur

• Bisfosfonater:

• Kvalme, oppkast

• Øvre GI-ubehag

• Økt inflammasjon

1-3 pr 100 OP-frakturer som forebygges


Osteonekrose i kjeven

• OP-pas: 1: 20-30.000

• Cancerpas: 2-5: 100

• i.v.beh, høge doser, komedik.

• Kartlegge tannstatus og evt behandle tilstander som krever kirurgi i kjeven før beh.

• Unngå kirurgi i kjeven under beh med resorpsjonshemmere

• God munnhygiene

• Actinomyces: antiseptikk/antibiotika v/inngrep


Calcitonin

• Ikke registrert som osteoporosebeh. nå i

Norge

• Analgetisk effekt

• Miacalcic 100ie x1 eller 50ie x 2 sc/im

• Indik: Langvarig immobilisering f.eks ved

fraktur (profylakse),osteoporotiske

frakturer, Paget, hypercalcemi ved cancer


Trening

• Trening øker BMD (liten effekt!) i columna og lårhals (kvinner, pre-og postmenopausale)

• Reduserer bruddforekomst i lårhals (RR 0,49)

• Vekttrening mest effektiv for lårhals, blandet trening best for rygg (økt D-vitaminutnytting)

• Hard trening best effekt

• Sanns. størst effekt på nevromuskulære forhold/ redusert fallrisiko


Bone

GCs

Osteoblasts Osteocytes Osteoclasts

↓ osteoblastogenesis

↑ apoptosis

↓ synthetic function (continual)

↓ osteoclastogenesis

↓ apoptosis

↑ survival (early, transient)

↑ apoptosis

↓ canalicular circulation

↓ function

FRACTURE

↓ bone quality

1. Weinstein RS. In Rosen CJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. Washington, DC:ASBMR. 2008;267-272.

76

Effects of GCs on Bone Cells1

↓ bone formation

(continual) ↑ bone resorption

(early, transient)


Glucocorticosteroider (gc)

• Vanligste årsak til sekundær osteoporose • Som en ekstrem postmenopausal OP • Hemmer proteinsyntese i osteoblasten • Aktiverer RANK-ligand-systemet • Hemmer Ca-opptak i tarmen • Demper/hemmer prod. av kjønnshormoner • Akselerert beintap , mest første 3-6 mndr • Størst effekt på trabekulært bein, som har høyest

beinomsetning • Dvs primært columnafrakturer


Gc-beh

• 30-50% av Gc-beh pas får brudd.

• Predn. 10 mg pr dg > 90 dg.=> hoftebrudd øker x7,

• Ingen trygg dose. (Unntak: Inhalasjonsmed.lokalbeh,

interemitterende) Hvert mg en reduserer dosen, reduserer

risiko for brudd. • BMD stiger etter sep.


GIO

• Gc: Ingen trygg dose, laveste effektive

• Svekket muskelkraft (steroidmyopati)

• Økt frakturrisiko allerede ved BMD <-1,0; starte med bisfosfonat

• Hvis T-score <-2,5 ved oppstart gc-beh: starte osteoporosebeh

• Bisfosfonater ikke effektive nok. Gå rett på PTH. Refunderes etter §5.22-(pas.leverer kvitt)


Vi?

• Ortopedene

• Radiologene

• Indremedisin

• Endokrinologene

• Hematologene

• Gastroenterologene

• Geriaterne

• Revmatologene

• Gynekologene

• Kirurgene

• Intensivmedisin

• Nevrologene

• Psykiaterne

• Hudlegene

• Almenpraktikerne/almenhelsetjenesten


Spesialisthelsetjenesten, ansvar for hva?

• Behandle sykdommen ”vår”

• Forebygge/behandle komplikasjoner til sykdommen, også OP

• Forbygge bivirkninger av medikamentene/behandlingene vi forordner

• Identifisere komorbiditet OP?

• informere pas, plassere ansvar for behandlingen

• obs eldre, fremmedspråklige


TAKK FOR MEG!



PTH

• Parathyroid hormone levels are dramatically suppressed when VTD levels are maintained at >50 nmol/L67;

• levels begin to rise when 25-hydroxyvitamin D levels fall <78 nmol/L


Ulike enhetsangivelser VitD:

• VitD 10 mikrogram = 400 i.e

• Serumnivå 40 mikrog/ml = 100nM/l

Bisphosphonates

• Inhibits osteoclasts

• Alendronat 70 (10)mg and Risedronat (Optinate) 35 mg

• 1 tablet weekly with water 30 minutes before breakfast

• Ibandronat (Bonviva) 150 mg

• 1 tablet monthly with water 60 minutes before breakfast

kr 3600/år

• Ibandronat (Bonviva) 3 mg

• Intravenous injection every third month Kr 4080 kr/år

• Zoledronic acid (Aclasta) 5 mg

• Intravenous infusion yearly



Endogent VitD

• Skrivemåter:

• 25(OH) D3 = 25hydroxyvitamin D= 25D = VTD = calcidiol

• 1.25(OH)2D3 (mest)aktiv form =1.25dihydroxyvitaminD =1.25D= VTD= calcitriol

Postmenopausal osteporose

• redusert Østrogen => økning i RANK –

ligand

økt osteoklastdannelse, -funksjon og levetid

• =>

– økt beinresorpsjon

– redusert beintetthet og styrke

– økt risk for frakturer i hele skjelettet.


Indikasjon for profylakse ved

• gc-beh menn+ premenopausal kvinne: Calcigran Forte (CF) 1000mg/800i.e. kvit resept

• Postmenopause: CF,østrogen?, bisfosfonat

• Malabsorpsjon: CF, solarium?, glutenfri kost?

• Postmenopause, osteopeni, gc-steroider: CF og Alendronate 10mgx1/70mg/uke

• Menn med OP: (testosteron?) CF,bisfosfonat, PTH

• Osteoporose med og uten brudd


• Parathyreoideahormon (PTH)

• Vedvarende forhøyet PTH vs puls

• Eneste beinanabole, stimulerer osteoblastene

• Indik: postmenopausal osteoporose med høy bruddrisiko

• Teriparatide: Forsteo 20 mcg s.c. inj dgl i 24 mndr kr 60.000

• Parathormon:Preotact,100mcg s.c dgl i max 24mndr. Kr 62.000

• Søke inividuell ref §3a eller bidrag til med.på kvit resept


Cortical Bone

• Dense outer shell of compact bone; defines bone shape

• 80% of skeletal mass

• Essential functions – Provides biomechanical strength

– Attachment site for tendon and muscle

– Protection against excess trauma

• Turnover rate of 2–3% per year

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11. Siri Dyvik 10.2.16 90

• Osteoporose kan ofte forebygges!

• Progresjon kan bremses

• Vår felles oppgave: Forebygge og behandle

brudd, smerter og redusert livskvalitet


Anabol behandling: PTH

• stimulerer osteoblastene

• Nedregulerer sclerostin (SOST), som hemmer

osteoblastproliferasjon

Vedvarende forhøyet PTH vs puls: ulik effekt

• Øker BMD i lårhals og col., red.fracturrisiko i col.

• Nyttig ved frakturtilheling, steroidbruk, menn

med OP


Trabecular Bone

• A sponge-like network of delicate plates of bone known as trabeculae

• 20% of skeletal mass

• Essential functions

– Mineral metabolism

– Strength and elasticity

• Higher turnover rate compared to cortical bone

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11. Image courtesy of A. Boyde Siri Dyvik 10.2.16 93

Siri Dyvik 10.2.16

Spinal osteoporose: klinikk

• Ingen tidlige varselsignaler

• Mer plager jo flere/mer alvorlige frakturer, bare 25% gir sympt

• Høydetap

• Dorsal kyfose/utrettet lumbal lordose

• Paraspinal musklesmerte, kissing spine, costa/crista

• Restriktiv lungesykdom

• Prominerende abdomen,tidlig metthetsfølelse, luftplager og

obstipasjon, kvalme

94

Baseline After 18 mos of TPTD20

Teriparatide Improves Skeletal Architecture

Slide Modified:

on: 5/21/2003 1:16:56 PM SL15 Rev: 168

on: 6/16/2003 10:28:54 AM SL24 Rev: 181

on: 2/10/2006 9:52:30 AM SL25 Rev: 192

Review: K. Engstrom 030503

JAHANGIR ALAM 062303

Reviewer Memo:

Source:

RMP.B3DSGHAC.SASPGM(BDL001KE) and

the CT-Rom location of this data is

GHAC/SUBMISS/BMD/BDL01.

WPDF #DWD200305d (David W. Donley)

Memo: Patient #1237

New Slide from John Krege added January 2006.

Jiang UCSF

Female, age 63

Duration of therapy: 356 days

BMD Change:

Lumbar Spine: +3.5% (group mean = 9.7 ± 7.4%)

Femoral Neck: +1.5% (group mean = 2.6 ± 4.9%)


• NATIONAL VARIATION IN HIP FRACTURE RATE IN SWEDEN DEPENDS ON LATITUDE AND SEASON - A COHORT STUDY OF 26 MILLION OBSERVATION YEARS</h4><h5>Johnell J1, Odén A2, Rosengren B1, Mellström D3, Kanis J4; 1Dept of Orthopaedics, Malmö University Hospital, Malmö, Sweden,<SUP


• We studied the entire Swedish population aged 50 years or more between 1987 and 1996. In men 36,800 hip fractures occurred in 12 million years of observation and in women 98,000 hip fractures arose in 14 million observation years


• The effect of latitude was highly significant and a 10-degree increase in latitude (more northern) was associated with a 46% (95% CI = 39-52%) increased risk for men and a 27% (23-30%) risk in women. There was also a marked seasonal variation.

• The pathophysiology of the effect of season and latitude is unknown, but may be related to differences in vitamin D status.


Siri Dyvik 10.2.16

Calcium metabolism (diagram)

Siri Dyvik 10.2.16

Bone architecture

Siri Dyvik 10.2.16

Bone mass in normal, castrated and amenorrheal women with age

(diagram)

Approaches for Treatment of Osteoporosis: Bone Forming Therapy

Teriparatide, PTH(1-84)

Targets osteoblasts

Increases bone formation

Increases bone volume

Restores cancellous microarchitecture

Increases cortical thickness and improves cortical bone geometry

Reduces fracture risk Siri Dyvik 10.2.16 102

Therapeutic Management of Postmenopausal

Osteoporosis

Osteoporosis prevention

T-score >–2.5

Osteoporosis treatment with

or without

previous fracture

Osteoporosis treatment

with multiple fractures and at risk

for hip fracture

50 55 60 65 70 75 80 85 90

Age (years)

HRT=hormone replacement therapy

HRT?

PTH

Bisphosphonates

Treatment time ?

Raloxifene


15R18: Osteopenia, compression fractures: lumbar vertebrae (radiograph)


15R18.1: Compression fracture: lumbar spine (radiograph)


15R18.2: Compression fracture: thoracic spine (radiograph)


15R19: Compression fracture: lumbar spine (MRI)


Patologisk fraktur


Osteoporoserisikofaktorer

• Alder

• Hypogonadisme (50-30)

• Malabsorpsjon/malnutrisjon

• Røyking, alkoholisme

• Fysisk inaktiv/hyperaktiv

• Hormonforstyrrelser: hyperPTH, hyperthyreose, Cushing,D-vitaminmangel

• Autoimmune inflamm. sykd

• Medikamenter:

• Glukokortikoider

• Marevan, heparin

• Antiepileptika


Antiresorptiv

• SERM: Raloxifen (Evista) Raloxifen 60 mg

• 1 tablet daily UTGÅTT 2014

• ø-reseptor agonist/antagonist

• Agonist på beinmetabol. Øker beinmasse, reduserer columnafrakturer

• Antagonist på mamma, endometrium,ovarier

• Bivrikninger: Genital slimhinneatrofi,hetetokter, venøs trombose


Bruddrisiko

Grad av osteoporose, alder, medikamenter (Gc)

Atferd

Økt falltendens:

• Nevromuskulære problemer: svimmelhet, demens, muskelsvakhet, medikamentbivirkninger


• Bruddforekomst øker lineært med breddegrad (Sverige)

• Miljøfaktor


Behandling/forebygging av osteoporose

• Livsstilstiltak

• Medikamenter


Revmatologi

• Inflammatoriske immunologiske

sykdommer

• Corticosteroidbruk

• Inaktivitet

• Alder


Osteomalasi

• Vit D-mangel, rakitt

• Skjelettsmerter, beinsmerter

• Barn med beinbrudd


Antiresorptive (hemmer osteoclastene)

Bisfosfonater:

Alendronat (Fosamax) 70mg/uke

Ibandronat (Bonviva)po 150mg/mnd eller

3mg i.v./3.mnd

Zoledronsyre (Aclasta)5mg i.v./år (GFR>35ml/min)


Pamidronat iv:

• tumorindusert hypercalcemi,

skjelettmetastaser,

• multippelt myelom, RES-sykdom

• osteogenesis imperfekta


• Østrogen: Ikke anbefalt som 1.valg, men

nyttig hvis ellers indisert

• Ø-reseptor alfa er nødvendig for at

vektbelastning skal gi sterkere bein

• Tibolon (Livial) –østr/gest/andr, indik

osteoporose

• SERM: Raloxifen (Evista) ø-reseptor

agonist/antagonist


Bisfosfonater, dokumentasjon gr A

• Postmenopausale kvinner m/ T-score

=<2,5 u/ tidl fract=> red risk for klinisk fract

med 50% (alendronat/risedronate)

• Postmenopausale kvinner m/ col fract +

BMD<- 1,6 => red på 50% både

vert./nonvert. fract.

• GC indusert OP: hindrer bentap v/ Gcbeh>

3mndr. Ikke konklusiv ang fract.


Zoledronate, Aclasta • Gis i.v. 1 g årlig, a 5mg.

• Får raskere effekt på benresorbsjonsmarkører enn po/uke hos kv med med lav BMD

• Forsiktighet ved red nyrefunksjon og hypocalcemi.

• Sett redusert mortalitet etter lårhalsbrudd

• Red. mortalitet på 28% (alle årsaker!?)

• Nå evaluert bruk i opptil 5 år


Bisfosfonater og brudd

• ” there was also no difference in nonunion rates between zoledronic acid and placebo when zoledronic was administered early (within two weeks), between two and four weeks, four and six weeks, or six weeks after hip fracture repair [16) “ uptodate


http://www.uptodate.com/contents/the-use-of-bisphosphonates-in-postmenopausal-women-with-osteoporosis/abstract/16

Denosumab (PROLIA)

• Nytt behandlingsprinsipp ved osteoporose.

• Fullhumant monoklonalt antistoff mot RANKL (reseptor activator of nuclear factor-KB ligand) som blokker binding til reseptoren RANK.

• Imiterer OPG

• =>hemmer utvikling og aktivering av osteoklaster , minsker benresporbsjon og øker bentetthet.

• Gir ben med normal kvalitet og arkitektur, dvs virker både på kortikalt og trabeculært ben.


Denosumab

• Effekt på bentetthet

– Virker raskt, signifikant allerede etter første

mnd.

– Sett vedvarende økning av bentethet i 6 år,

tils. 13,4% økn fra baseline.

• Bivirkn.: Ingen forskj. mel beh.gr og

placebo ang infeksjon, malignitet, forsinket

tilheling


Osteoporose(OP) og Cardiovaskulær

sykdom (CVD) Prof. Erik Fink Eriksen, Oslo Univ.sh. HF Aker, 030910

• Mange av benmatrixproteinene finnes også i blodkar.

• OP kv. 3,9x økt risk for CV hendelser enn de med osteopeni. ( dvs på linje med Diab.mell.!)

• Risk for slag øker for hvert SD fall i BMD

• OPG finnes i karveggen. RANKL er bare uttrykt i de arteriosclerotiske kar. Finner osteoclaster i art.scl. plaques. Pos korrelasjon mel OPG og overlev.v/MSTEMI

• Mange proinflammatorisk cytokiner felles ben og kar.

• Lipider påvirker begge systemer.

• Høyere mortalitet ved høy OPG.

• Zoledronsyre 5mg => red mort.risk på 28% (alle årsaker)

• Lav vit K=> økt benturnover(inflammasjon) fra ben til karvegg.


Cøliaki

• Glutenfri kost gir økt beinmasse



Gc-indusert OP (GIO)

• En ekstremvariant av postmenopausal

osteoporose

• Transplantasjonsosteoporose

• Størst beinomsetning i trabekulært bein ->

columnafrakturer

• BMD ved beh.start


Glucocorticosteroider (Gc)

• Stimulerer osteoclastene,

• Hemmer osteoblastene

• Hemmer Ca-opptak i tarm

• Hemmer prod. av kjønnshormoner


Denosumab

• Effekt på beintetthet

– Virker raskt, signifikant allerede etter første

mnd.

– Sett vedvarende økning av bentethet i 6 år,

tils. 13,4% økn fra baseline.

• Bivirkn.: Ingen forskj. mel beh.gr og

placebo ang infeksjon, malignitet, forsinket

tilheling


Denosumab (Prolia)

• Gis s.c. hver 6 mnd a 60 mg.

• Tilstrekkelig Ca. og vit D til alle.

• Cellulitt sett, men ikke signf. økn.

• Blir ikke inkorporert i benvev.

• Ikke sett antistoff utvikl.

• Dosered. ikke nødvendig ved red nyrefunksjon.

• Effekt opphører straks det sep.

• Er registrert. Søke individuell refusjon 3a og 5.14 da alt ref, evt 5.22 da 90% refunderes.


Bisfosfonater, dokumentasjon gr A

• Postmenopausale kvinner m/ T-score

=<2,5 u/ tidl fract=> red risk for klinisk fract

med 50% (alendronat/risedronate)

• Postmenopausale kvinner m/ col fract +

BMD<- 1,6 => red på 50% både

vert./nonvert. fract.

• GC indusert OP: hindrer bentap v/ Gcbeh>

3mndr. Ikke konklusiv ang fract.


Siri Dyvik 10.2.16

Hormonal regulation of calcium metabolism (diagram)

OPG og Denosumab hemmer

osteoclastene ved å blokkere

RANK L

Documents

Spinal osteoporosis: structural changes (diagram)legeforeningen.no/PageFiles/245555/OSTEOPOROSE for... · Arth Rheum 2003; 48: 3224-9 GC users n=56 Nonusers n=1,899 Femoral neck BMD