LYSDERMATOSER

Brita Pukstad

Solstrand mai 2014

Overlege Hudavdelingen,

St.Olavs Hospital, Trondheim

Førsteamanuensis, IKM,

NTNU, Trondheim

LegemiddelreaksjonER

2

Sol

http://skincancer.dermis.net/content/e02factors/e142/index_eng.html

-UV-light is the cause of light dermatoses,

and can worsen certain skin conditions or

provoke some skin skin conditions.

3

Noen effekter av UV-lys

• Pigmentering

– Relokalisasjon og nydannelse av melanin.

• Epidermis hyperplasi

– Fortykket stratum corneum

• DNA-skader og mutasjoner

– DNA reparasjon (NER og BER) ikke tilstrekkelig

– Gjentatt eksponering: opphopning av mutasjoner. Konsekvens avhengig

av hvilke mutasjoner (~80% av genomet ikke-kodende . . )

• Vitamin D syntese (UVB !)

• Immunmodulering

– Inflammasjon: soleksem (PMLE), fototoksisitet, fotoallergi

– Immunsuppresjon: Behandling av eksem og psoriasis. Bidrar til hudcancer

• Aldring

– Nedsatt kollagen og elastin syntese. Teleangiectasier.

4

«Toxic effects of UVR

on the skin»

Ullrich, Byrne,

“The immunologic revolution:

Photoimmunology”,

J Invest Dermatol 2012;132(3): 896–905

Gibbs, Norval,

“Urocanic acid in the skin: A mixed blessing?”

Journal of Investigative

Dermatology 2011;131:14–17

5

http://www.photobiology.info/Photomed.html

6

Hudtyper Hudtype Solbrent? Brun? Hud, hår,

øyefarge

I Alltid Aldri Hvit hud, fregner,

blondt/rødt hår, blå/grønne

øyne

II Ofte Noen ganger Hvit hud, blondt hår,

blå/grønne øyne

III Sjelden Vanligvis Hvit hud, oftest mørkt hår,

brune øyne

IV-VI Aldri Alltid Brun/mørk hud, brunt/svart

hår, brune øyne

Fitzpatrick klassifikasjon 1975

7

Solskadet hud

NEJM 2004, 350(15):1526-1534

8

Melasma (Chloasma)

• Hyperpigmentering

• Oftest i ansikt

• Symmetri

• Kvinner > menn

• Disponerende faktorer:

– P-piller

– Graviditet

– Mørk hudtype

– Genetisk predisposisjon

• Behandling:

– Beskytte mot UV-stråler, høy SPF

– Lokale retinoider

– Hydrochinon

– Acelainsyre

– Laser, kjemisk peeling, vitC mm

http://dermnetnz.org/colour/melasma.html

9

Klassifikasjon av lysdermatoser • Idiopatiske

– PMLE/ Soleksem

– Juvenile spring eruption

– Aktinsk prurigo

– Hydroa vacciniforme

– Kronisk aktinsk dermatitt

– Solar urticaria

• Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer – Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner

– Porfyrier, pseudoporfyrier

• Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser – Porfyrier

– Xeroderma pigmentosum

• Fotoaggraverte dermatoser – Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt)

– Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon)

10

PMLE (”Soleksem”)

• Affiserer alle hudtyper!

• Prevalensen invers relatert til breddegrad

(22% i Skandinavia, 10-15 % i UK, 5% i Australia)

• Vanligst i alderen 10-30 år

• Utløses av UVR (UVradiation), (sjelden synlig lys)

• Vanligvis av doser lavere enn MED (Minimal ErytemDose)

• 25% UVB, 25%UVB+UVA, 50% UVA

• Vår-tidlig sommer.

• Ofte herdingseffekt utover sommeren.

• Minutter til timer etter UVR

• Bare soleksponerte lokalisasjoner med utsparing i ”solskyggen”

– øvre kinn, nese, hakespiss, rygg, hals, øvre bryst, underarmer, legger, hender, føtter (ofte verst på steder som dekkes til om vinteren som bryst, armer)

http://dermnetnz.org

11

Symptomer og funn:

– Kløe

– erytematøse papler/plakk

– vesikler, bullae

– Urticaria, ødem

Behandling

Solbeskyttelse

unngå solen kl 12-15, klær, solkrem med UVB/UVA-beskyttelse

Herding (UVB, TL01, PUVA) evt med «prednisolon-paraply»

Topikale/systemiske steroider ved utslett

Beta caroten?

Polypodium leucotomas (Heliocare™)?

http://dermnetnz.org/treatments/polypodium.html

12

Øvrige idiopatiske/immunologiske

fotodermatoser

• Juvenile spring eruption

• Barn

– Lokalisert form for PMLE?

– Mest gutter

– Oftest kombinasjon kaldt vær og sol

E. Dursun & B. Battal : Juvenile Spring Eruption .

The Internet Journal of Otorhinolaryngology. 2009 Volume 9 Number 1

13

Klassifikasjon av lysdermatoser • Idiopatiske

– PMLE

– Juvenile spring eruption

– Aktinsk prurigo

– Hydroa vacciniforme

– Kronisk aktinsk dermatitt

– Solar urticaria

• Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer – Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner

– Porfyrier, pseudoporfyrier

• Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser – Porfyrier

– Xeroderma pigmentosum

• Fotoaggraverte dermatoser – Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt)

– Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon)

– Ernærings-deficitt (f.eks pellagra)

14

Lysdermatoser utløst av eksogene

eller endogene faktorer

• FOTOTOKSISITET

– Direkte vevs-og celleskade som følge av UVR-indusert aktivering av et fototoksisk stoff

– Alle individer

– Vanlig

– Doseavhengig: Solforbrenning er en forventet fototoksisk reaksjon!

• FOTOALLERGI

– Sensibiliseringsfase/ inkubasjonsfase/ provokasjon

– Utslett bare hos tidligere sensibiliserte

– Solkremer vanligst, kjemiske filtre, ikke fysiske

– Sjelden

Srinivas, Sekar, Jayashree,

«Photodermatoses in India»,

IJDVL 2012;78:1-8

16

Klinikk

Fototoksisitet:

• ”Forsterket” solforbrenning

• Aksjonsspekteret i UVA-området

• Phytofotodermatitt (planter)

• Etterlater langvarig hyperpigmentering

Fotoallergi:

• Kløe og dermatitt

Foto: Colourbox.com

Johannesurt Foto: iStockphoto

Diagnostikk –fotoallergi: (fotoepicutantest)

19

Porfyrier • Enzymdefekter involvert i hemesyntesen

• 8 porfyrityper

• Kan klassifiseres i tre hovedgrupper:

– Akutte (nevropsykiatriske)

• Akutt intermitterende porpyri

• Plumboporfyri

– Kutane

• Porfyria Cutanea Tarda

• Hepatoerytropoietisk porfyri

• Kongenital erytropoietisk porfyri

• Erytropoietisk protoporfyri

– Blandede

• Hereditær koproporfyri

• Porfyria variegata

• www.napos.no

King George III (1738-1820) of England, who reigned

from 1760 to 1820, is thought to have had porphyria.

http://www.humanillnesses.com/original/Pan-Pre/Porphyria.html Brun A, «Legemidler og porfyri»,

Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:2889 – 90

20

Porfyria cutanea tarda (PCT)

• Akvirert sporadisk type

– Utløsende årsak: Jernbelastning, Virusinfeksjoner, Alkohol, Medikamenter(østrogener)

• Familiær type – Autosomal dominant med varierende penetrans

• Klinikk: – Blemmer på lyseksponert hud, typisk håndrygger, isse, ansikt

– Erosjoner, hudskjørhet

– Hypertrikose, hyperpigmentering, arrdannende

– Subepidermale bullae

• Behandling – Flebotomi

– Fjerne utløsende årsak (alkohol,medikament)

– Lavdose hydroxychloroquine (200 mg x 2 pr uke)

Mykletun m.fl, «Porfyrisykdommer i Norge»,

Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134:831 – 5

21

Pseudoporfyri

• Klinikk som Porphyria Cutanea Tarda (eller Erythropoietisk

protoporfyri), men ikke påvisning av porfyriner

• Oftest utløst av medikamenter, og da særlig NSAIDs

• Kan også utløses av solarium-bruk

http://emedicine.medscape.com/article/1049648-media

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Pseudoporphyria.JPG

22

Kutane

legemiddelreaksjoner

Hva er vanlig?

Hva er alvorlig?

I tillegg:

Litt om urticaria

- med et hjertesukk . . . .

Litt om pruritus

Bilde hentet fra: http://www.nyhetsspeilet.no/2010/07/du-er-syk/

23

• Symmetrisk utslett av

makulopapuløs type som

dukker opp hos ellers

hudfrisk person. Tenk på:

– Virus exanthem

– Legemiddelreaksjon

Både virus og legemiddel:

Ved inntak av aminopenicillin og samtidig

mononucleose 90% risiko for generalisert

makulopapuløst eksantem.

Ved HIV infeksjon

øker risiko for legemiddelreaksjon

på sulfonamider mer enn ti ganger

24

• Huden er organet som hyppigst rammes av legemiddelbivirkninger

– Omtrent 1% av legemidler kan gi kutane reaksjoner

– Heldigvis er de fleste bivirkninger lette, men ca 2% er alvorlige

– Omfatter omtrent 5% av alle innleggelser i hudavdeling

• Risikofaktorer:

– økende alder

– Immunsuppresjon

– polyfarmasi

• Hyppige legemidler:

– NSAID, betalaktamantibiotika

og antikonvulsiva

25

Utredning

• Anamnese:

– Tidligere hudsykdom?

– Tidligere legemiddel-utslett?

– Medikamenter

– Allergier

• Klinisk undersøkelse

– Allmentilstand

– Type hudutslett,- symmetri?

– Andre organer involvert

• Supplerende undersøkelser

– Hudbiopsi ?

– Generell blodprøvestatus

– Infeksjoner: B+R, virus-prøver, serologi

– Billeddiagnostikk?

-faste, sporadiske

-naturpreparater

-når oppstart

-tidligere bruk

-dose

-tidligere reaksjoner

-sannsynlighet for reaksjon

-kausalitet

OBS: Differensial-diagnoser!!!

26

• Hva er vanligst?

• Eksantematisk legemiddelutslett

– Morbilliformt/makulopapuløst

– 70-95% av tilfellene

• Urticaria

– <10% av tilfellene

• Andre < 10%

– Vaskulitt

– Erythema multiforme (EM)

– SJS/TEN

– AGEP

– DRESS

– med flere

http://www.langetextbooks.com/_levinson/d-e.html

27

Legemiddel-

Reaksjoner

Immunologiske

20%

Ikke-

Immunologiske

80%

Idiosynkrasier

Svært få

•IgE-avhengige

•Cytotoksiske

•Immun-kompleks-medierte

•Celle-medierte

•Exanthematisk

legemiddelutslett

•Fixed Drug Eruption

•Pustuløse (AGEP)

•Overdose

•Farmakologisk bivirkning

•Kummulativ toksisitet

•Forsinket toksisitet

•Interaksjoner

•Metabolske endringer

•Forverring av sykdom

•Fototoksisk reaksjon

•DRESS

(Drug Rash with Eosinophilia

and Systemic Symptoms)

•EM og TEN/SJS

•Medikament-reaksjoner

relatert til annen sykdom

(HIV, lupus m.fl)

Ikke-forutsigbar Forutsigbar Ikke-forutsigbar

28

Legemiddel-

reaksjoner

Immunologiske

20%

Ikke-

Immunologiske

80%

Idiosynkrasier

Svært få

-De fleste er type IV-reaksjoner

-Disse responderer gjerne på lokale eller systemiske steroider

29

Legemiddel-

reaksjoner

Immunologiske

20%

Ikke-

Immunologiske

80%

Idiosynkrasier

Svært få

30

Type I hypersensitivitetsreaksjon

31

Type I hypersensitivitetsreaksjon

• Må sensibiliseres først

• Kan i noen tilfeller testes

– (Spesifikk IgE)

• Klinisk bilde:

– Urtikaria

– Angioødem

– Anafylaxi • Oftere ved parenteral adm.

• Få minutter etter eksponering

• Røntgen kontrastvæske, nevromuskulære

blokkere (obs Tuxi hostesaft tidl)

http://www.langetextbooks.com/_levinson/u-z.html

Guttormsen m.fl

Anafylaxi under anestesi

Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:503 – 6

32

Urtikaria

• Nest hyppigste legemiddelreaksjon

• 6–25 % av alle

generaliserte legemiddelreaksjoner

• Medikamenter er årsak til <10% av alle tilfeller av urticaria

• Flyktige lesjoner

• Mange urtikarielle reaksjoner er ikke-allergiske!!

Angioødem Med eller uten samtidig urtikaria Sitter dypere dermalt/subkutant Oftest ikke-kløende Tryptase? Tester for hovedallergenet fra ampicillin og amoksicillin er tilgjengelige.

33

Urtikaria

• Akutt

– Affiserer inntil 25% av

befolkninger en eller annen

gang i livet

– Ofte infeksjonsutløst!

– Kan skyldes medikament eller

allergi

– Kan være idiopatisk

• Kronisk

– Varighet > 6 uker (på/av)

– Utredes for å finne

bakenforliggende årsak, men

oftest idiopatisk !!

• Infeksjoner

• Autoimmune sykdommer

• Fysikalsk urticaria

• Medikament

• Cancer?

• (allergi)

• Annen sykdom

– Viktig med god informasjon til

pasienten før+etter utredning !!

OBS:

Noen legemidler samt fødemidler kan være

direkte histamin-frigjørende:

-jordbær, tomat, skalldyr, sitrusfrukter mm

-NSAIDs, opiater mm

34

Behandling av urticaria og angioødem

Fjerne/ behandle evt trigger

Antihistaminer

– Vi dobler og tre-dobler ofte dosen

– 1-2 uker initialt, så forsøke seponering

Systemiske steroider

– Om uttalte symptomer, i en begrenset periode

Kronisk urticaria

- Kombinasjon av ulike typer antihistaminer

- Immunmodulerende behandling (spesialist-oppgave): leukotrienantagonister, Dapson, cyclosporin, omalizumab m.fl

Anafylaxi

- Adrenalin og øvrig anafylaxi-behandling:

- http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/metodebok/akuttmedisin/anafylaksi

35

Type IV hypersensitivitetsreaksjon

• Sensibiliseres først!

• Reaksjonen mediert av

antigenspesifikke T-celler!

• Som regel lettere og ufarlige

reaksjoner, men kan også gi

livstruende sykdom

Aktuelle medikamenter:

– NSAIDs

– Sulfonamider

– Penicillin

– Antikonvulsiva

– Allopurinol

m.fl.

Chemokiner/ interferoner/cytokiner: Rekruttering av PMN og makrofager

Økt uttrykk av adhesjonsmolekyler på endotel

Økt permeabilitet av blodkar

Ødem

Ytterligere produksjon av cytokiner og chemokiner

Lokal vevsdestruksjon

Ag

36

• Desidert vanligste

medikamentutløste kutane

manifestasjon

• Morbiliformt/Makulopapuløst

• SYMMETRI

• Som regel alltid debut på trunkus

og overekstremiteter, mindre

involvering av underekstremiteter

• Kløe

• Spontan tilbakegang innen et par

uker, som regel.

Behandling: seponere medikament + evt topicale/systemiske steroider

37

Erythrodermi : Red man syndrome

Generalisert exfoliativ dermatit

• Legemiddelreaksjon

• Psoriasis

• Generalisert eksem

• CTCL

• Andre

• Allmensymptomer, feber,

lymfadenopati

• Innleggelse hudavdeling Gruber/Hansch: Die interaktive Blickdiagnostik

in der Inneren Medizin. Urban & Fischer, 2000

38

Sjeldnere former for legemiddelreaksjoner

• Pustuløse reaksjoner – AGEP

(akutt generalisert

eksantematøs

pustulose)

• Erythema multiforme (EM) – Uten eller med beskjeden mucosa-affeksjon (EM minor)

– Med større mucosa-affeksjon (EM major) = Bulløs EM

• Stevens Johnson Syndrom (SJS) – Av noen også kalt EM major, av andre ansett som egen entitet)

• Toksisk Epidermal Nekrolyse (TEN)

• Fotoallergiske reaksjoner

Alvorlig !

Differensialdiagnoser:

Pustuløs psoriasis (von Zumbuch)

Subcorneal pustuløs dermatose

(Sneddon Wilkinson)

39

Erytema multiforme • En god del forvirring vedrørende inndeling

• EM minor: lite slimhinneaffeksjon

– God prognose!

• EM major: mer uttalt slimhinneaffeksjon

– Hudløsning < 10%

• Oftest utløst av virus-infeksjoner (HSV),

noen ganger bakterielt (mycoplasma pneumonia)

• Av og til medikament-utløst

• Klinikk:

– Symmetri, oftest på ekstremiteter, acralt

– Multiforme, karakteristisk kokarde elementer

– Evt bulløse elementer

– Lesjoner utvikles ila få dager med maks utbrudd etter en uke

– Kan ha lettere allmensymtomer med feber

http://dermnetnz.org/reactions/erythema-multiforme.html

http://emedicine.medscape.com/article/762333-overview

40

Differensialdiagnoser til erythema

multiforme:

• Allergisk hypersensitivitetsreaksjon etter insektstikk

• Granuloma annulare

• Rosen (erysipelas)

* Erythema nodosum →

• Fixed drug eruption

• Dermatofytt infeksjon

• Kontaktdermatitt

• Erythema migrans

• m.fl

SJS/TEN – alvorlige legemiddelreaksjoner 1-3 pr million pr år: sjelden!

Kilde: Bologna

42

Hovedbudskap

kutane legemiddelreaksjoner

■ Legemiddelutslett oppstår oftest innen

1–3 ukers legemiddelbruk, raskere

ved reeksponering

■ De fleste legemiddelutslett er eksantematiske

(morbilliforme, makulopapuløse)

eller urtikarielle

■ Blemmer, erosjoner, redusert allmenntilstand

og slimhinneaffeksjon er tegn

på utvikling av en alvorlig legemiddelreaksjon

■ Rask seponering av mistenkt legemiddel,

når dette er medisinsk forsvarlig.

Tidsskr Nor Lægeforen nr. 18, 2005; 125: 2483–7

43

PRURITUS

Berger, Shive, Harper

Pruritus in the older patient: a review

JAMA, 2013 Dec 11;310(22):2443-50

Ofte tørr hud!

Utelukke primær hudsykdom

Utelukke intern sykdom

Utelukke skabb!

Legemiddelreaksjon?

Bilde:

http://www.medicalnewstoday.com/articles/267606.php

Moses, «Pruritus», Am Fam Physician.

2003 Sep 15;68(6):1135-1142