Upload
vudiep
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Seponering - er ikke det farlig da?
Jan Schjøtt
overlege, dr.med.
Seksjon for klinisk farmakologi
Haukeland universitetssykehus
”Den onde sirkel”
Tilbakeholdenhet:
•Respekt for behandling
iverksatt av kolleger
•Frykt for forverring av grunnsykdom
•Bekymring for forhold til pasient og pårørende
Seponeringsreaksjoner
reintroduksjon
Seponeringsreaksjoner I
• Hvilke legemidler?
hjerte-kar, sentralnervesystemet
• Mekanismer?
endret signalformidling (desensitivisering/toleranse), forstyrret homøostase
• Symptomer?
autonome, sentralnervøse; kan forveksles med forverring av grunnsykdom
• Dokumentasjon?
observasjonelle studier, anbefalinger fra eksperter
Seponeringsreaksjoner II
• Rebound-effekter (physiological withdrawal)
symptomer vender tilbake i mer uttalt grad (forbigående)
• Seponeringssyndrom
”nye” symptomer (reintroduksjon av legemiddel bedrer tilstanden)
• Opphevet interaksjonseffekt
bivirkninger eller manglende effekt av gjenværende legemiddel
• Opphevet profylakse
risiko for sykdom
• Sykdom kommer tilbake
Merk at symptomer som feiltolkes som seponeringsreaksjon kan
skyldes kun kumulativ effekt av inntatt av legemiddel på det tidspunktet du
velger å seponere det
Generell råd for trygg seponering
• Mistanke om forgiftning – seponer akutt!
• Flere legemidler - seponer ett av gangen (effekt- og bivirkningsdiagnostikk)
• Langsom nedtrapping og overgang til legemiddelalternativer med lang
halveringstid (evt med aktiv metabolitt)
• Informasjon til og medvirkning fra pasienten (pårørende)
oppfølging fra fastlege med ikke-medikamentelle tiltak
med vekt på støtte og motivasjon er effektivt og et lite
ressurskrevende tiltak som øker sjansen for å lykkes
Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping av benzodiazepiner.
Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 2394-5.
Tilbakeholdenhet med å starte med
nye legemidler (viktigst!!)
• Er indikasjonen i orden? Tilstrekkelig gevinst ved
behandlingen?
• Tåler pasienten behandlingen?
• Er det risiko for interaksjoner?
• Kan og vil pasienten ta flere legemidler?
• Kan andre legemidler seponeres når ny behandling
startes?
Tilbakeholdenhet utfordres av retningslinjer for
behandling av hjertesvikt og hypertensjon hvor kombinasjoner av legemidler
anbefales
Eldre
• Heterogen populasjon
• Redusert homøostatisk kontroll
• Redusert organfunksjon (nyre)
• Polyfarmasi
• Høy prevalens hjerte-kar, psykiske lidelser, og
organisk hjernelidelse
• Få medisiner er undersøkt på pasienter over 80
år med mange diagnoser
Litt farmakokinetikk
To grunnleggende parametre:
• Clearance og distribusjonsvolum
• Grunnleggende fordi de beskriver hvordan legemidler
interagerer med fysiologiske prosesser
• En tredje parameter er halveringstid som utledes fra de
to andre
Alle tre brukes som hjelpemiddel ved
dosering (få effekt - unngå bivirkninger), men også
for å vurdere tiltak ved seponering
Distribusjonsvolumet
Et legemiddels distribusjonsvolum er definert som det forholdstallet (tilsynelatende
distribusjonsvolum) som multiplisert med legemiddelkonsentrasjonen
gir den totale mengden legemiddel i kroppen.
”Et stort distribusjonsvolum forteller oss at legemiddelet befinner seg utenfor blodbanen”
Eldre:
Relativ fettmengde øker
Nedsatt muskelmasse
Nedsatt kroppsvann
Økt distribusjonsvolum
for fettløslige legemidler
Nedsatt distribusjonsvolum
for vannløslige legemidler
Poeng med å vite halveringstid?
• Hvor lenge effekt/bivirkninger varer etter
en enkelt dose • Tid det tar før man når likevekt ved gjentatt doser
• Hvor ofte doser kan gis (tau)
t1/2 = 0,693 x Vd
CL
Litt vanskelig å forstå:
Hvorfor øker
halveringstid når
distribusjonsvolumet
øker???
Lett å forstå:
Når clearance øker
reduseres halveringstid
Css = (F x D)/Tau x 1/Cldrug
Doktor
Doktor
Pasient
Pasient Førsteordenskinetikk for eliminasjons
prosessen: gjennomsnittlige
likevektsnivået i plasma er proporsjonalt
med døgndosen
Du bruker måleresultatet til å
justere dose!!!!
1/2D 1/2 Css
Hvordan redusere dosen?
De fleste legemidler har:
Forenklet doseendring*
DN = Do x CN
Co
DN = ny dose
Do = gammel dose
CN = ønsket serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state
Co = aktuell serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state
* Forutsetter lineær farmakokinetikk og uendret doseringsintervall
”Senere i livet er leverens metabolismekapasitet
ofte godt bevart, slik at det ut fra
leverfunksjonen ofte ikke er nødvendig å redusere
legemiddeldosen til eldre mye”
CLEAREANCE = CLEARANCE LEVER + CLEARANCE NYRE
Praktiske konsekvenser
• Legemidler som metaboliseres i lever
reduseres noe
• Legemidler som utskilles umetabolisert
via nyrer må reduseres mye
Men eldre har økt bivirkningsfølsomhet:
-kognisjon
-balanse
-salt-/-væskebalanse
-blodtrykksregulering
-motorisk funksjon
-mageslimhinne
NSAIDs
CNS-midler
-Benzodiazepiner
-Opioider
-Antipsykotika
Antikolinerge midler
Effekt av dose-endring eller seponering
Vente 5 halveringstider før ny vurdering av effekt, eller forvent legemiddel ”ute av kroppen”
Essensen!
Clearance: Fjerne legemiddel fra kroppen
-Legemidler som utskilles umetabolisert via nyrer må reduseres mye
Distribusjonsvolum: Hvor er legemiddelet i kroppen?
-Fettløslige legemidler får økt distribusjonsvolum hos eldre
-Vannløslige legemidler får redusert distribusjonsvolum hos eldre
Halveringstid: Avhenger av clearance og distribusjonsvolum
-Når forventer jeg at bivirkningen opphører?
Begrepene brukes som hjelpemiddel i legemiddelterapi,
men også ved seponering
Legemidler involvert i
interaksjoner
• Warfarin
• Metotreksat
• Cyklosporin
• Antiarytmika
• Digitalis
• Teofyllin
• Litium
• Antiepileptika
• NSAID
• SSRI
• ”Konazoler”
• Makrolider
• Anti-HIV-midler
• Antiepileptika
Midler som påvirkes Midler som påvirker
Husk at (eldre) pasienter kan
ha bivirkninger selv om serumkonsentrasjon
er innenfor referanse- eller terapiområdet!!
Hemming = redusert mengde
legemiddelmetaboliserende enzym
Tid
Mengde
hemmet
enzym
Start hemmende
substans
Stopp hemmende
substans
behov
endret dose av påvirket
legemiddel?
behov
endret dose av påvirket
legemiddel?
paralgin forte – fluoksetin/paroksetin – smertegjennombrudd!
simvastatin – erytromycin - muskelskade
Induksjon = økt mengde
legemiddelmetaboliserende enzym
Tid
Mengde
enzym
Start induserende
substans
Stopp induserende
substans
Uke(r)
behov
endret dose av påvirket
legemiddel?
behov
endret dose av påvirket
legemiddel?
kvetiapin - karbamazepin –psykose!
Kombinasjonsbehandling:
økt frekvens av klinisk vurdering og målinger
ved oppstart og stopp av
Legemiddel A (tenk warfarin)
Legemiddel/naturmiddel B
Røykestopp
Legemiddel A
En studie viste at dosering av klozapin bør
reduseres med 10 % hver dag i 4 dager etter
røykeslutt for å kompensere for tap av induksjon
(CYP1A2)
Egnede legemidler ved seponering
og adjuvant behandling • Fluoksetin ved nedtrapping av SSRI-preparater
Halveringstid: 4-6 døgn for fluoksetin og 4-16 døgn for norfluoksetin (aktiv
metabolitt)
• Diazepam ved nedtrapping av benzodiazepiner
Halveringstid: 20-70 timer for diazepam, 50-120 timer for desmetyldiazepam,
aktiv metabolitt • Adjuvans: klonidin ved opioidnedtrapping, og karbamazepin og
antidepressiver ved seponering av benzodiazepiner
Depresjonsvurdering og behandling er svært sentralt i geriatrien
Forekomst av depresjon hos eldre i Karlebo
i København (prosent)
65 - 79 år >79 år
(n= 544) (n = 120)
Alvorlig depresjon 1,7 4,9
Langvarig depresjon 4,2 7,3
Mild depresjon 5,7 10,8
I alt 11,0 23,3
SSRI (es)citalopram, sertralin
Tetracyclisk mianserin
Tricycliske nortriptylin
”Bredspektrede” mirtazapin,venlafaxin
Litium (ved bipolare lidelser)
Stabiliserende (epilepsimedisiner)
Tilleggseffekter
Generell angst mirtazapin, mianserin
Panikkangst/tvangslidelse SSRI
Søvn/apetitt mirtazapin, mianserin
MEDIKAMENTBEHANDLING II
• Ved oppstart med antidepressiva viktig med god informasjon: forventet effekt, dosering, bivirkninger
• Terapeutisk dose i 4-6 uker før vurdering av effekt
• Ved manglende effekt: Vurder doseøkning. Endelig effektvurdering etter 10 uker
• Ved terapisvikt: vurder bytte av preparat evt kombinasjonsbehandling
• Obs økt selvmordsfare i første fase av behandlingen
• Ved effekt: minimum 1 års behandling
• Ved residiv: livslang behandling(?)
Antidepressiva, serumkonsentrasjoner og eldre
4922 målinger av pasienter over 65 år hadde 1,5 – 2 ganger høyere
eksponering av 12-14 antidepressiva sammenlignet med de under 40 år når
samme dose var gitt.
Ikke kompensasjon for endret farmakokinetikk med reduksjon av dose??
Ragnhild Birkeland Waade 2011, Senter for psykofarmakologi,
Diakonhjemmet Sykehus
Antidepressiva og seponering Seponering av antidepressiva:
Svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, hodepine, irritabilitet, kvalme,
parestesier (”elektriske støt”), kortvarig desorientering, angst,
depresjon, konsentrasjonsproblemer, irritabilitet, rastløshet,
manioforme symptomer, impulsadferd, forvirring, hallusinasjoner og i
sjeldne tilfeller mord- og selvmordstanker
Debut (timer-1 uke) Varighet (dager-uker-mnd etter seponering)
Behandling:
• Ingen eller symptomatisk
• Fluoksetin (lang halveringstid), klomipramin
• Gradvis nedtrapping over uker - mnd
Utvasking
Antidepressiva
Halveringstid (+ aktive metabolitter) til opprinnelig legemiddel (risiko for
seponeringssyndrom)
Interaksjoner mellom legemidlene
Spesielle farmakogenetiske forhold
Forslag:
• Lang utvasking (fluoksetin) 14 dager
• Intermediær (SSRI, mianserin, mirtazapin) 2-4 dager
• Kort (moklobemid, venlafaksin, reboksetin) 1-2 dager
• Studier har imidlertid vist at direkte bytte har vært godt tolerert.
Statiner - seponeres? Primærprofylakse
Oppstart primærforebygging etter 70-75 år er neppe riktig…
”Alle” mennesker over 70 år har aterosklerose hvis man leter…
Sekundærprofylakse
Nyttig hos eldre, og dette er dokumentert i flere studier
Seponering
Avslutning av behandling på grunn av alder et ømtålig tema
Den absolutte nytten av behandling med statiner er lav for mange
pasienter med lav utgangsrisiko eller høy aldersavhengig risiko
(trolig overbehandling av eldre?)
Det finnes foreløpig få absolutte grenser for alder eller behandlingsvarighet mht statiner i profylakse, og individuell vurdering basert på klinisk skjønn
anbefales.
Hva er greit med statiner?
• De er forebyggende legemidler og egner
seg for prøveseponering
• …erytromycin…. ikke kan unngås, må
simvastatin seponeres mens behandlingen
med disse legemidlene pågår
Preparatomtale Zocor
(www.felleskatalogen.no)
Risiko ved akutt seponering?
• Asymptomatiske
pasienter - ingen økt
risiko for
kardiovaskulære
hendelser
• Pasienter med nylig
kardiovaskulær
hendelse – risiko for
nye hendelser
Bisfosfonater - seponeres?
Kvinner eldre enn 75 år
• Begrenset dokumentasjon på bisfosfonater og effekten på ikke-vertebrale
frakturer og hoftefrakturer hos denne pasientgruppen
• Patofysiologien hos disse kvinner er sannsynligvis forskjellig fra yngre
postmenopausale kvinner og det er derfor viktig med en individuell vurdering
av behandlingstiden
• En studie viste at seponering av bisfosfonater etter 5 års behandling gav
ytterligere 5 års beskyttelse mot fraktur
Referanser:
a) Inderjeeth CA, Foo ACH et al. Efficacy and safety of pharmacological
agents in managing osteoporosis in the old old: Review of the
evidence. Bone 2009; 44: 744-51.
b) Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate
after 5 years of treatment: The Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): A
randomized trial. JAMA 2006; 296: 2927–38.
Smerter – bedring ved seponering?
FDA har oppsummert 118 amerikanske bivirkningsmeldinger på alvorlige ben-,
muskel og leddsmerter assosiert med bruk av alendronat i perioden 1995-2002.
Meldingene gjaldt både daglig og ukentlig dosering og reaksjonene oppsto alt
fra samme dag til år etter behandlingsstart. Bedring etter seponering kom raskt
for noen, men mer gradvis for de fleste og noen pasienter fikk tilbake smertene
ved ny behandling med alendronat.
Muskel-skjelettreaksjoner anses som doseavhengige og et forslag er oppstart
med daglig behandling i to uker før overgang til ukentlig behandling med
bisfosfonater.
Disposisjon for atypiske (subtrochantære) frakturer?
Overvekt beskyttende på grunn av depot av østrogener.
Demensmidler-seponeres?
Sykehjemslege i Stavanger:
”Demensmidler seponeres når pasienten har
behov for sykehjemsplass”
Seponeringsstrategi Demensmidler: acetylkolinesterasehemmerne donepezil, rivastigmin og galantamin, samt
NMDA-antagonisten memantin.
Motvirke kolinerg defekt eller motvirke glutamat overstimulering
5,5 pasienter må behandles for å få maksimal bedring hos 1 pasient
Hvem skal seponere?
-bivirkninger
-interaksjoner
-manglende effekt
Effekten er hos noen pasienter tydelig, hos andre beskjeden og hos noen ikke til stede i det hele tatt.
I gjennomsnitt forskjell på 1,5 poeng på MMS
Dokumentasjonsgrunnlaget svakt ved alvorlig demens.
Behandling med kolinesterasehemmere kan avsluttes direkte uten
nedtrapping?
Behandling med NMDA-antagonist trappes ned?
Isolerte rapporter om seponeringssyndrom for begge
grupper
Spesielle utfordringer
• Mangelfull dokumentasjon for effekt av
farmakologisk behandling av eldre > 80 år
• Retningslinje ofte utarbeidet for én sykdom
i ett organ
• Pasienter med kognitiv svikt og
manglende samtykkekompetanse
Vurdering av forventet levetid > 5 år
- profylakse som for yngre eldre?
2-5 år
- vanskelig individualisering
< 2 år
- reduksjon av antall legemidler
- symptomkontroll
- langsom nedtrapping
Terminal pasient
- vekt på symptomkontroll
”seponering er ofte
mindre problematisk
enn forventet og kan
være assosiert med
en helsegevinst”
Schjøtt J, Raknes G.
Håndtering av seponerings
reaksjoner.
Tidsskr Nor Legeforen
2010, 130: 37-8.
STOPP
Screening Tool of Older
People`s Potentially
Inappropriate Prescriptions
START
Screening Tool to Alert doctors to
Right Treatment
Hjelpemidler
www.relis.no
Behov for forskning
• Systematiske seponeringsstudier
- samme krav til godkjenning
som ved klinisk utprøving av nye
legemidler
• ”Ikke - systematisk seponering”
av sykehjemslegen eller
individuell seponering av
fastlegen??
• Psykotrop legemiddelbruk - små
doser og nødvendig polyfarmasi?