SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA - alims.gov.rs · Značajni faktori su faza bolesti, prognoza (rizične grupe), priroda i uspeh predhodne terapije osnovne bolesti, starost pacijenta,

Broj rešenja: 515-01-6642-11-001 od 28.05.2012. za lek Endoxan®; 500mg; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 500mgBroj rešenja: 515-01-6643-11-001 od 28.05.2012. za lek Endoxan®; 1g; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 1g

1 od 25

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Endoxan®, prašak za rastvor za injekciju, 500 mgPakovanje: bočica, 1 x 500mg

Endoxan®, prašak za rastvor za injekciju, 1gPakovanje: bočica, 1 x 1g

Ime leka, oblik, jačina i pakovanje

Proizvođač: Baxter Oncology GmbH

Adresa: Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Nemačka

Podnosilac zahteva: DiaCell D.o.o.

Adresa: Ilije Garašanina 23, 11000 Beograd, Srbija


2 od 25

1. IME LEKA

Endoxan®, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju Endoxan®, 1g, prašak za rastvor za injekciju

INN: ciklofosfamid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 bočica sadrži: 500 mg ciklofosfamida (u obliku ciklofosfamid monohidrata 534,5 mg)

1 bočica sadrži: 1g ciklofosfamida (u obliku ciklofosfamid monohidrata 1069,9 mg)

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za injekcijuPrašak za rastvor za injekciju je beo kristalan prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Endoxan je indikovan u kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima ili se upotrebljava u kombinovanim hemiotarapijskim režimima u zavisnosti od vrste karcinoma.

Endoxan, prašak za rastvor za injekciju:-Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfatične leukemije-Indukcija remisije Hodgkin-ove bolesti-Non-Hodgkin-ovi limfomi (kao monoterapija za sve histopatološke tipove i stadijume bolesti)-Hronična limfatična leukemija (CLL) nakon neuspeha standardne terapije (hlorambucil/prednizon)-Indukcija remisije plazmocitoma (ili u kombinaciji sa prednizonom)-Terapija karcinoma dojke nakon resekcije tumora ili mastektomije-Palijativna terapija karcinoma dojke,-Karcinom ovarijuma-Mikrocelulami karcinom pluća, -Ewing-ov sarkom,-Neuroblastom-Rabdomiosarkom kod dece, -Osteosarkom

Stanja koja predhode transplantaciji kostne srži:- Izrazita aplastična anemija kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitrombocitnim


3 od 25

globulinom- Akutna mijeloidna i akutna limfoblastna leukemija u kombinaciji sa zračenjem

ili busulfanom- Hronična mijeloidna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom

Napomene za stanja koja predhode transplantaciji kostne srži: Indikacija za upotrebu leka Endoxan kod trasplantacije kostne srži predhodi sprovođenje terapije koja je u zavisnosti od niza faktora i mora se sprovoditi na individualnoj osnovi.Značajni faktori su faza bolesti, prognoza (rizične grupe), priroda i uspeh predhodne terapije osnovne bolesti, starost pacijenta, opšte stanje kao i dostupnost odgovarajućeg donora kostne srži.-Tretiranje «autoimune bolesti»: ozbiljne, progresivne forme lupusnog nefritisa, Wegeners granulomatoza.Za terapiju lupusnog nefritisa i Wegeners granulomatoze, Endoxan treba da primenjuju lekari specijalisti koji imaju iskustvo u primeni ovog leka.

UpozorenjeAko se tokom terapije lekom Endoxan pojavi cistitis sa mikro-ili makrohematurijom, lečenje preparatom Endoxan treba prekinuti sve dok se stanje ne normalizuje.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje mora da se prilagodi svakom bolesniku pojedinačno. Osim ako se drugačije ne propiše, preporučuje se sledeće doziranje za odrasle i decu :-Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfatične leukemije (ALL):Ciklofosfamid primenjen kod odraslih i dece je u zavisnosti od kompeksne polihemoterapije i procene rizika primene. Uobičajeno doziranje za indukciju, postizanje remisije i konsolidovanje terapije kod odraslih 650 mg/m² telesne površine (BSA) intravenski ciklofosfamid kombinovan sa citarabinom i merkaptopurinom (Protokol multicentričnog kliničkog ispitivanja za terapiju ALL kod odraslih pacijenata sprovedenog u Nemačkoj u periodu od 1978-1983 u inervalima). Za preporuke za specifična doziranja i buduće detalje konsultujte stručnu literaturu.

Hronična limfatična leukemija:600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 6 dana u kombinaciji sa vinkristinom i prednizonom ili 400 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 do 5 dana, a u kombinaciji vinkristinom i prednizonom terapija se ponavlja svake 3 nedelje.

Hodgkin-ova bolest:650 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 i 8 dana u kombinaciji sa vinkristinom, prokarbazinom i prednizonom (“ COPP protokol”).

Non-Hodgkin-ovi limfomi:


4 od 25

Za terapiju non-Hodgkin-ovih limfoma (NHL) ciklofosfamid može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima, u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti. Standardna terapija se primenjuje za NHL kodsvih stadijuma bolesti.NHL početnog stadijuma maligniteta: 600-900 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno kao monoterapija ili u kombinaciji sa kortikosteroidima, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.NRL za intermedijalni ili visoki stepen maligniteta: 750 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (“CHOP protokol”), ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje. Plazmacitom:1000 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa prednizonom ponovljeno svake 3 nedelje. Hemoterapija pokazala se efikasna kod terapije plazmacitoma primenom “VBMCP protokola”. 400 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom u kombinaciji sa melfalanom, karmustinom, vinkristinom i prednizonom, ponovljeno svakih 5 nedelja.

Karcinom dojke:Ciklofosfamid primenjen kao adjuvantna i palijativna terapija kod karcinoma dojke kombinovana sa drugim citostaticima. Prikazana su dva protokola koja su pokazala efikasnost terapije: „CMF protokol“ 600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan i 8 dana u kombinaciji sa metotreksatom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje. „CAF protokol“ 500 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1dan ukombinaciji sa doksorubicinom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

Karcinom ovarijuma:750 mg/m² BSA intravenski ciklofosfami jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa cisplatinom, ponovljeno svakih 3 nedelje. 500-600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa karboplatinom, ponovljeno svake 4 nedelje.

Mikrocelularni karcinom pluća:Ciklofosfamid se upotrebljava sa ostalim citostatskim lekovima. Kao primer efikasnehemioterapije je prikazan “CAV protokol”. 1000 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamidjednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa doksorubicinom i vinkristinom, ponovljeno svake 3 nedelje.

Ewing-ov sarkom:Kao primer efikasne hemioterapije u lečenju Ewing-ovog sarkoma je prikazan “VACAprotokol”. 500 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan u kombinaciji savinkristinom, doksarubicinom i aktinomicinom D. Za sve detalje konsultovati stručnuliteraturu.


5 od 25

OsteosarkomCiklofosfamid upotrebljen kao deo hemioterapije za preoperativno i postoperativno lečenje. Kao primer navodi se protokol Multicentrične osteosarkom studije (MIOS) za adjuvantnuterapiju 600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 2 dana svakih 2, 13, 26, 39 i 42 nedelje u kombinaciji sa bleomicinom, aktinomicinom D, doksarubicinom, cisplatinomi metotreksatom. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Neuroblastom:U zavisnosti od stepena oboljenja kao i starosti pacijenta postoje varijante hemoterapijskihprotokola. Kao primer u lečenju neuroblastoma navodi se “OPEC protocol” 600 mg/m² BSAintravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa vinkristinom, cisplatinom itenipozidom ponovljeno svake 3 nedelje. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Rabdomiosarkom kod dece :U zavisnosti od stadijuma i histopatološkog tipa oboljenja ciklofosfamid se upotrebljava kaovarijanta hemioterapijskih protokola. Uobičajeno doziranje kod pacijenata sa stadijumom III(postoperativni makroskopski rezidualni tumor) i IV (udaljene metastaze) je 10 mg/kg telesnetežine intravenski ciklofosfamid 3 dana uzastopno, ponovljeno u intervalima i u kombinaciji savinkristinom i aktinomicinom D (“VAC protocol” u okviru Rabdomiosarkom stadijum-II). Zasve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Stanja koja predhode transplantaciji kostne srži kod akutne mijeloidne i akutne limfoblastneleukemije:60 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 2 dana uzastopno u kombinaciji sazračenjem ili busulfanom.

Napomena:

Izbor odgovarajućih lekova da bi se kombinovalo sa ciklofosfamidom zahteva posebnu ekspertizu, tako da se terapija i kombinacije usklađuju u zavisnosti od osnovne bolesti i njenih faza

Stanja koja predhode transplantaciji kostne srži kod hroniče mijeloidne leukemije:60 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom.

Napomena:U slučaju hronične mijeloidne leukemije i moguće kombinacije sa ciklofosfamidom može dovesti do sličnih terapeutskih rezultata.Stanja koja predhode transplantaciji kostne srži kod izrazite aplastične leukemije:Preporučeno doziranje izrazite aplastične anemije mora da bude usklađeno sa stanjem pacijenata koji su predhodno zračeni. 50 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 4 dana uzastopno kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitimocid globulinom.


6 od 25

Prisustvo anemije Fanconi tretira se sa redukovanom dozom od 50 na 35 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamida 4 uzastopna dana.

Napomena: Preporučuje se redukovanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (vidi podatke iz literature)**Engelsman E et al., Eur J Cancer 1991, 27:966-970Bonadonna G et al., New Engl J Med 1995, 332:901-906Senn HJ et al., J Clin Oncol 1997, 15:2502-2509International Breast Cancer Study Group, J Clin Oncol 1997, 15:1385-1394Picart MJ et al., J Clin Oncol 2001, 19:3103-3110

-Teški progresivni oblik lupus nefritisa, Wegeners granulomatoza

Ako se primenjuje kao dnevna terapija, 1-2 mg / kg ТМ (2 mg/kg ТМ za Wegeners granulomatozu)

Doziranje u slučaju i.v. aplikacije

U početku 500-1000 mg/m² telesne površine i.v. Tokom terapije lekom Endoxan moraju se kontrolisati vrednosti eritrocita i trombocita. Naredne doze-povećanje ili smanjenje početne doze zavisiće od laboratorijskih rezultata. Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili funkcijom jetre doza leka Endoxan mora biti smanjena. Nisu dostupne informacije o primeni visokih doza kod pacijenata sa oštećenom renalnom i/ili funkcijom jetre. Preporučuje se primena standardnih doza ciklofosfamida.Poremećaji funkcije bubrega: Preporučuje se redukcija doze od 50% za glomerulsku filtraciju ispod 10 ml/min.Oštećena funkcija jetre: Preporučuje se redukcija doze od 25% u slučaju da je vrednost bilirubina u serumu između 3.1 i 5 mg/100 ml.Preporuke za smanjenje doze kod bolesnika sa mijelosupresijom

Broj leukocita (μl) Broj trombocita (μl) Doza>4000 >100000 100% planirane doze4000-2500 100 000 - 50 000 50% od planirane doze<2500 >50 000 Prilagoditi dok se

vrednosti ne normalizuju

Metod i trajanje primenePrimena leka Endoxan treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u onkologiji/reumatologiji. Endoxan prašak za rastvor za injekciju je za intravensku primenu.Lek može biti primenjen kao bolus injekcija ili kratkotrajna infuzija.Dovoljan unos tečnosti, pre, tokom ili nakon terapije omogućava redovno pražnjenje bešike. Lekar odlučuje o trajanju terapije.


7 od 25

Lečenje i trajanje, intervali između tretmana zavisi od indikacije, kombinovane hemoterapije, plana primene, laboratorijskih parametara pacijenta i oporavka krvne slike.

Uputstvo za pripremu i upotrebu rastvora

U principu citotoksične lekove treba koristiti u skladu sa važećim napomenama iz vodiča koji izdaje odgovarajuće profesionalno udruženje (M 620 Note for Guidance from the German Health Care & Welfare Services Professional Association [BGW]).

Za pripremu 2% izotoničnog ratsvora suvoj supstanciji se dodaje odgovarajuća količina fiziološkog rastvora:

Endoxanbočica

100 mg 200 mg 500 mg 1 g

Rasvarač 5 ml 10 ml 25 ml 50 ml

Prah se dobro rastvara ako se bočica snažno promućka posle dodavanja rastvarača. Ako se supstancija ne rastvori brzo i u potpunosti, preporučuje se da se bočica ostavi da stoji nekoliko minuta.Ratsvoreni lek je pogodan za primenu u obliku intravenske infuzije. Za kratkotrajne infuzije, pripremljen Endoxan se dodaje rastvoru Ringer-a, fiziološkom rastvoru ili rastvoru glukoze u zapremini od npr. 500 ml.

Dužina trajanja infuzije može iznositi od 30 minuta do 2 sata, u zavisnosti od zapremine.

Supstanca se brzo rastvara ako se bočica snažno protrese posle dodavanja rastvarača. Ako ne dođe do potpunog rastvaranja onda se bočica ostavi da stoji nekoliko minuta.

4.3. Kontraindikacije

Endoxan ne bi trebalo koristiti kod bolesnika sa: poznatom preosetljivošću na ciklofosfamid teškim ostećenjem funkcije kostne srži (posebno pacijenti koji su prethodno lečeni

hemioterapijom ili radioterapijom) upalom mokraćne bešike (cistitis) urinamom obstrukcijom aktivnom infekcijom za upotrebu u trudnoći i laktaciji videti 4.6.

Kao i sve citotoksične agense Endoxan treba primeniti s oprezom kod slabijih ili starijih


8 od 25

pacijenata, kao i kod pacijenata tretiranih terapijom zračenja. Posebna opreznost je potrebna kod pacijenata sa oslabljenim imunim sistemom, npr.diabetes melitus ili hronična oboljenja jetre i bubrega.

Napomena:

Pre započinjanja lečenja, potrebno je isključiti bilo kakvu obstrukciju urinarnih puteva, cistitis, infekciju i elektrolitni disbalans.Opšte je kontraindikovana transplantacija kostne srži, kao što je gornja granica 50-60 godina, kontaminacija kostne srži sa metastazom malignih (epitelnih) tumora, i nestala lična HLA sistema namenjenaog donatora u slučajevima mijeloidne leukemije mora biti procenjena pre početka terapije lekom Endoxan.Zbog efekta ciklofosfamida neophodan je oprez pri primeni kod bolesnika sa akutnom porfirijom.

Napomena:

Lečenje ciklofosfamidom ima genotoksične efekte kod muškaraca. Dakle, muškarci ne bi trebali da planiraju decu u toku terapije i 6 meseci nakon prestanka terapija, i treba da traže savetovanje kod genetičara. Muškarci koji trebaju da upotrebljavaju Endoxan treba da budu informisani o očuvanju sperme pre tretmana. Muškarci i žene u reproduktivnom dobu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Toksičnost ciklofosfamida i faktori rizika primene opisani su u drugim delovima i mogu predstavljati kontraindikacije, a ako se ne primeni terapija ciklofosfamidom može se ugroziti život pacijenta . U takvim situacijama treba individualno proceniti rizik i očekivanu korist.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Lečenje ciklofosfamidom može izazvati mijelosupresiju i značajnu imunosupresijuIndukovana mijelosupresija dovodi do pojave leukopenije, neutropenije, trombocitopenije (veći rizik od krvarenja) i anemije. Оzbiljna imunosupresija ponekad dovodi do fatalne infekcije. Prijavljeni su sepsa i septički šok. Pri upotrebi ciklofosfamida prijavljena je i pneumonija. Latentne infekcije se mogu ponovo aktivirati. Prijavljene su različite vrste infekcija: bakterijske, gljivične,virusne infekcije, infekcije izazvane protozoama i parazitima.


9 od 25

Infekcije se moraju adekvatno lečiti. Izbor antimikrobne terapije u pojedinim slučajevima zbog postojeće neutropenije je odluka ordinirajućeg lekara. U slučaju neutropenijske groznice moraju se primeniti antibiotici i /ili antimikotici.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Ciklofosfamid je neophodno koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne srži i teškom imunosupresijom. Ciklofosfamid ne treba primenjivati kod pacijenta sa brojem leukocita ispod 2500/mm³ i / ili broj trombocita ispod 50.000/mm³.Primenu ciklofosfamida treba obustavti ili smanjiti dozu kod pacijenata koji imaju ili koji razvijaju ozbiljnu infekciju.U principu, pad vrednosti krvnih ćelija u perifernoj krvi i trombocita i vreme oporavka može povećati sa rastućim dozama ciklofosfamida.Smanjenje broja leukocita i trombocita obično nastane u 1 i 2 nedelji terapije. Kostna srž se oporavlja relativno brzo, a nivo perifernih krvnih ćelija se normalizuje, po pravilu nakon 20 dana.Tešku mijelosupresiju treba očekivati naročito kod pacijenata koji su predhodno i/ ili istovremeno primali hemoterapiju i / ili terapiju zračenjem.Broj leukocita mora se redovno pratiti tokom lečenja (u intervalima od 5 do 7 dana na početku lečenja te svaka 2 dana ukoliko njihov broj padne ispod 3000/mm³ .Treba kontrolisati vrednosti trombocita i hemoglobina pre primene i izvršiti kontrolu u odgovarajućim intervalima nakon primene.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistemaPri primeni ciklofosfamida mogu se javiti hemoragični cistitis, pijelitis. Može doći do krvarenja ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture i pojave sekundarnih karcinoma.Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije.Cistektomija može biti neophodna zbog pojave fibroze, krvarenja i sekundarnih karcinoma.Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.Urotoksičnost se može javiti pri primeni kratkoročnoj ili dugoročnoj primeni ciklofosfamida. Hemoragijski cistitis je prijavljen nakon primene pojedinačne doze.Pre ili istovremena primena zračne terapije ili primena bisulfana može da poveća rizik za nastanak ciklofosfamid-indukovanog hemoragičnog cistitisa.U početku je cistitis je antibakterijski. Može biti praćen sekundarnom bakterijskom kolonizacijom. Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta. Vidi deo 4.3.U sedimentu urina treba redovno kontrolisati prisustvo eritrocita i ostalih znaka uro/nefrotoksičnosti.Ciklofosfamid treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa aktivnom infekcijom urinarnogtrakta.Adekvatna terapija mesnom (INN:Mesna) i/ili jakom hidratacijom za forsiranu diurezu može značajno smanjiti učestalost ili ozbiljnost toksičnog uticaja na bešiku. Važno je da se pacijentu


10 od 25

obezbedi u redovnim interavalima pražnjenje bešike.Hematurija se sanira nakon nekoliko dana od primene ciklofosfamida, ali može i duže da bude prisutna.Neophodno je prekinuti terapiju ciklofosfamidom u slučaju pojave teškog hemoragičnog cistitisa.Ciklofosfamid je takođe povezan sa nefrotoksičnošću uključujući i renalnu tubularnu nekrozu.Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, intoksikacijom vodom i sindromom koji podseća na SIADH (sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona) prijavljeni su pri uporebi ciklofodfamida. Prijavljen je i fatalni ishod.

Kardiološki poremećajiMiokarditis i miokardiopatija, koji mogu biti praćeni perikardijalnim izlivom i kardijalnom tamponadom prijavljeni su pri upotrebi ciklofosfamida i mogu dovesti do ozbiljnog, ponekad fatalnog ishoda. Histopatološki nalaz je pokazao hemoragični miokarditis. Hemoperikardijum je doveo do sekundarnog hemoragičnog miokarditisa i nekroze miokarda.Akutna kardijalna toksičnost je prijavljena pri upotrebi pojedinačne doze 20 mg/kg ciklofosfamida.Pri upotrebi ciklofosfamida mogu se javiti supraventrikularne aritmije (uključujući atrijalnufibrilaciju i flater), kао i ventrikularne aritmije (uključujući produženje QT sa ventrikularnom tahiaritmijom) i prijavljeni su kod pacijenata bez drugih znakova kardiotoksičnosti.Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećana pri primeni visokih doza ciklofosfamida kod pacijenata starije životne dobi, i kod pacijenta koji su predhodno zračeni u kardijalnoj regiji. i/ili istovremeno ili predhodno lečeni drugim citotoksičnim agensima. Videti odeljak 4.5.Posebna opreznost pri primeni ciklofosfamida je potrebna kod pacijenata sa faktorima rizika kardiotoksičnosti i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPri primeni ciklofosfamida mogu se javiti pneumonitis i pulmonalna fibroza. Prijavljena su pulmonalna veno-okluzivna oboljenja i ostali oblici pulmonalne toksičnosti. Pulmonalna toksičnost dovodi do respiratorne insuficijencije koja je, takođe, prijavljena. Učestalost ciklofosfamid-indukovane plućne toksičnosti je nizak, ali je prognoza za pogođene pacijenteloša.Kasni početak pneumonitisa (već od 6 meseci nakon početka terapije ciklofosfamidom) može da bude povezan sa visokim mortalitetom. Pneumonitis se može razviti i nekoliko godina nakon terapije ciklofosfamidom. Akutna pulmonalna toksičnost je prijavljena i posle jedne doze ciklofosfamida.

Sekundarni malignitet Kao i kod svih citotoksičnih terapija primena ciklofosfamida podrazumeva rizik pojave sekundarnih tumora, opasnost od mijelodisplastičnih promena, koje napreduju do akutne


11 od 25

leukemije. Prijavljeni su nakon upotrebe ciklofosfamida: limfomi, karcinom tiroidne žlezde i sarkom. Sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od hemoterapije sa prekidima. Rizik od pojave karcinoma mokraćne bešike može se znatno smanjiti sprečavanjem hemoragičnog cistitisa.

Veno-okluzivna bolesti jetreVeno-okluzivna bolest jetre (VOLD) je prijavljena kod pacijenata koji primaju ciklofosfamid.Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju kostne srži se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji sa zračenje, busulfanom, ili drugih agensima (videti deo 4.5) i glavni faktor rizika za razvoj VOLD. Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom se obično razvija 1 do 2 nedelje nakon transplantacije i karakteriše ga bolna hepatomegalija, ascit i hiperbilirubinemija /žutica. Međutim, VOLD je takođe prijavljen kod pacijenata koji su duži vremenski period lečeni malim dozama imunosupresiva i ciklofosfamida. Kao komplikacija VOLD-a mogu se razvitii hepatorenalni sindrom i multiorganska oboljenja, a prijavljen je i fatalni ishod.Faktori rizika za razvoj VOLD-a sa visokim dozama citoreduktive terapije su:- postojeći poremećaji funkcije jetre,- prethodna terapija zračenjem abdomena, i- niska ocena performansi.

GenotoksičnostCiklofosfamid je genotoksičan i mutagen. Žene ne bi trebalo da zatrudne, a muškarci ne bi trebalo da imaju decu tokom terapije sa ciklofosfamidom. Muškarci ne bi trebalo da imaju decu do 6 meseci nakon završetka terapije.Studije na životinjama ukazuju da izlaganje jajnih ćelija tokom folikularnog razvoja mogu da dovedu do smanjenja stope implantacije i održavanja trudnoće, a povećani je rizik odmalformacija. Ovaj efekt treba razmotriti posle prekida terapije ciklofosfamidom. Tačna dužina folikularnog razvoja kod ljudi nije poznata, ali može biti duža od 12 meseci.Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efikasne metode kontracepcija tokomterapije. Vidi takođe odeljak 4.6.

Efekti na plodnostCiklofosfamid remeti oogenezu i spermatogenezu. To može izazvati sterilitet kod oba pola.Razvoj steriliteta izgleda da zavisi od doze ciklofosfamida, trajanja terapije, kao i funkcije gonada za vreme terapije. Indukovana sterilnost može biti nepovratna kod nekih pacijenata.U značajnom procentu kod žena lečenih ciklofosfamidom razvija se amenoreja, prolazna ili trajna i povezana je sa smanjenim estrogenom i povećanom sekrecijom gonadotropina.Kod žena starije životne dobi starije žene amenoreja može biti trajna. Može se javiti ioligomenoreja kod primene ciklofosfamida.Ženska deca lečena ciklofosfamidom tokom prepuberteta mogu da razviju sekundarne polne karakteristike normalno i imaju redovni menstrualni ciklus.Povećan rizik za razvoj prevremene menopauze (prestanak menstruacija pre starosti od 40


12 od 25

godina) uočen je kod žena lečenih ciklofosfamidom kod kojih postoji funkcija jajnika nakonzavršetka lečenjaMuškarci lečeni ciklofosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azospermiju koja se povezuje sa povećanim vrednostima gonadotropina uz normalno lučenje testosterona.. Seksualne funkcije i libido su očuvani, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razvitinormalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azospermija. Može se javiti određeni stepen atrofije testisa. Azospermija može biti reverzibilna, ali može se javiti inakon prestanka terapije nekoliko godina kasnije. Muškarci koji su upotrebljavali ciklofosfamid kasnije mogu imati dece.

Anafilaktičke / Аnafilaktoidne reakcije, unakrsna-osetljivost:Prijavljene su: anafilaktičke reakcije uključujući i one sa smrtnim ishodom, a povezane sa upotrebom ciklofosfamida kao i unakrsna osetljivost sa drugim agensima.

Zarastanja ranaUpotreba ciklofosfamida može poremetiti zarastanje rana.

Mere predostrožnosti:- Alopecija je uobičajena i dozno je zavisna. Alopecija može napredovati do pojave ćelavosti. Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.- Primena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje. Trenutni smernice o upotrebi antiemetika za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja treba razmotriti. Konzumiranje alkohola sa ciklofosfamidom može da poveća povraćanje i mučninu.- Primena ciklofosfamida može prouzrokovati stomatitis (mukozitis). Trenutne smernice o merama za sprečavanje i ublažavanje stomatitisa treba razmotriti.

Paravenozna primenaCitostatički efekat ciklofosfamida se javlja nakon njegovog aktiviranja, koja se odvija uglavnom u jetri. Rizik postoji od povrede tkiva pri slučajnoj paravenoznoj primeni. U slučaju slučajne paravenozne primene ciklofosfamida, infuzija treba odmah zaustaviti a rastvor ciklofosfamida treba odstraniti usisavanjem kanilom sa mesta primene, i preduzeti i druge mere.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubregaKod pacijenata, posebno sa teško oštećenom funkcijom bubrega, smanjeno izlučivanjebubrega može dovesti do povećanja nivoa ciklofosfamida i metabolita u plazmi, koji mogu dovesti do povećanja toksičnosti. Ovaj podatak treba uzeti u obzir prilikom određivanja doze. Vidi takođe poglavlje 4.2.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetreOzbiljno oštećenje jetre može biti povezano sa smanjenom aktivnošću ciklofosfamida. Ovo može da promeni efikasnost lečenja ciklofosfamidom i to treba uzeti u obzir prilikom


13 od 25

određivanja doze i tumačenju odgovora izabrane doze.

Upotreba kod pacijenata sa adrenalektomijomKod pacijenata sa insuficijencijom nadbubrega, može biti potrebno povećanje doze hormonske supstitucione terapije prilikom izloženosti stresu, zbog primene citostatika, uključujući ciklofosfamid.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Planirana ili povremena primena drugih lekova ili terapije može povećati verovatnoću ili ozbiljnost toksičnih efekata (putem farmakodinamskih ili farmakokinetičkih interakcija) i zahteva pažljivu procenu očekivane koristi i rizika. Pacijente koji primaju takve kombinacije treba pažljivo pratiti zbog pojave znaka toksičnosti i blagovremeno intervenisati. Pacijenti koji se leče ciklofosfamidom i agensima koji smanjuju njegovo aktiviranje treba pratiti zbog potencijalnog smanjenja terapijske efektivnost i potreba za prilagođavanje doze. Smanjenje aktivnosti ciprofloksamida može izmeniti efikasnost terapije.Lekovi koji usporavaju aktivaciju ciklofosfamida su:-Aprepitant-Bupropion-Busulfan: Prijavljen je smanjen klirens ciklofosfamida i produženo poluvreme eliminacije kod pacijenata koji primaju visoke doze ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primene visokih doza busulfana. Kod pacijenata s hroničnom mijeloidnom leukemijom koji su bili na terapiji busulfanom smanjuju se šanse uspeha terapije ciprofloksacinom pre transplantacije kostne srži.-Ciprofloksacin: Kada se primeni pre terapije ciklofosfamida (posebno kod stanja koja predhode transplantaciji kostne srži) može doći do aktiviranja osnovnog oboljenja.- Hloramfenikol: Istovremena primena hloramfenikola može produžiti poluvreme eliminacije ciklofosfamida i odložiti njegov metabolizam.

-Flukonazol- Itrakonazol- Prasugrel- Sulfonamidi-Thiotepa: Snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida od strane thiotepa kod primene visokih doza hemoterapije prijavljena je kada je thiotepa primenjena 1 sat pre ciklofosfamida.

Povećanje koncentracije citotoksičnih metabolita može nastati prilikom primene sledećih lekova:- alopurinol, hloral hidrat, cimetidin, disulfiram, gliceraldehid;- Induktori jetre i ekstrahepatični mikrozomalni enzimi (npr. citohrom P450 enzim): Indukcija mikrozomalnih enzima se mora uzeti u obzir u slučaju prethodne ili istovremene primene


14 od 25

lekova za koje se zna da izazivaju povećanu aktivnost enzima kao što su rifampin,fenobarbiton, karbamazepin, fenitoin, kantarion i kortikosteroidi.Predhodno ili istovremeno lečenje fenobarbitonom, fenitoinom, benzodiazepinom, hloralhidratom ili deksametazonom, povećava mogućnost postojanja rizika od indukcije mikrozomalnih enzima u jetri, poboljšava efekt ciklofosfamida povećanim formiranjem aktivnog alkilirajućeg metabolita ciklofosfamida.- Inhibiitori proteaze: Istovremena primena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Utvrđeno je da je primena inhibitora proteaze povezana sa većom učestalošću infekcija i neutropenijom kod pacijenata koji primaju ciklofosfamid, doksorubicin, i etoposid (CDE) od upotrebe NNRTI-terapije.

OndasetronPrijavljene su farmakokinetičke interakcije između ondasetrona i visokih doza ciklofosfamida,a kao rezultat nastaje smanjenje PIK-a ciklofosfamida

Farmakodinamske interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje se odnose na primenu ciklofosfamidaKombinovania ili povremena upotreba ciklofosfamida i drugih agenasa sa sličnim toksičnošću može izazvati povećanje toksičnih efekata.

Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija može nastati kada se primeni ciklofosfamid i:- ACE inhibitori (ACE inhibitori mogu da izazovu leukopeniju)- Natalizumab- Paclitaxel: povećana hematotoksičnost je prijavljena kada se ciklofosfamid primeni posle infuzije paclitaxela.- Tiazidni diuretici- ZidovudinPrimena antraciklina, citarabina, pentostatina i trastuzumaba može pojačati potencijalnu kardiotoksičnost ciklofosfamida. Intenziviranje kardiotoksičnog efekta može se javiti nakon predhodne radioterapije u predelu srčanog regiona.

Povećana pulmonalna toksičnost može rezultirati iz kombinovanog efekta ciklofosfamida i:- Amiodarona- G-CSF, GM-CSF :Izveštaji sugerišu veći rizik od pulmonalne toksičnosti kod pacijenata lečenih citotoksičnom hemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GMCSF.

Povećana nefrotoksičnost može nastati zbogi kombinovanog efekta ciklofosfamida i npr.:- Amfotericin B- Indometacin: akutna intoksikacija vode je prijavljena kod istovremene primene indometacina i ciklofosfamida.

Povećanje ostalih toksičnosti:


15 od 25

- Azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre)- Busulfan: prijavljena je povećana učestalost veno-okluzivne bolesti jetre i mukozitisa.- Inhibitori proteaze: povećana učestalost mukozitisa.

Ostale interakcijeAlkohol: Ispitivanja na životinjama su pokazala smanjenu antitumorsku aktivnost tokomprimene etanola (alkohola) i malih doza ciklofosfamida. Kod nekih pacijenata, alkohol u kombinaciji sa ciklofosfamidom povećava povraćanje i mučninu. Etanercept: Kod pacijenata sa Wegeners granulomatozom, dodavanje etanercept standardnoj terapiji, uključujući ciklofosfamid, bio je povezan sa većom učestalošću ne-solidnih malignih tumoria kože.Metronidazol: Akutna encefalopatija je prijavljena kod pacijenta koji su primali ciklofosfamid i metronidazol. Sprovedene studije na životinjama pokazale su da, kombinacija ciklofosfamida sa metronidazolom povećava toksičnost ciklofosfamida.Tamoksifen: Istovremena primena tamokifena i hemoterapije može da poveća rizik od tromboembolijskih komplikacija.

Interakcije koje utiču na farmakokinetiku i/ili dejstvo drugih lekovaBupropion: Ciklofosfamid može preko CYP2B6 inhibirati metabolizam bupropionaKumarin: Prijavljeni su povećan i smanjen efekat varfarina kod pacijenata koji su primaliistovremeno varfarin i ciklofosfamid.Ciklosporin: Niže serumske koncentracije ciklosporina su zabeležene kod pacijenata koji primaju kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina nego kod pacijenata koji primaju samo ciklosporin.Depolarizujući mišićni relaksanti: Primena ciklofosfamida izaziva značajanu inhibiciju aktivnosti holinesteraze. Produžena apnea može se javiti istovremeno sa depolarizujućim opuštanjem mišića (npr. sukcinilholin). Ako je pacijent tretiran sa ciklofosfamidaom u roku od 10 dana od dana primene opšte anestezije, anesteziolog treba da bude obavešten.Digoksin, beta-acetil-digokin: citotoksična terapija narušava crevnu apsorpciju digoksina i beta-acetildigoksin tablete.Vakcine: Imunosupresivni efekat ciklofosfamida može da smanji odgovor na vakcinaciju.Korišćenje živih vakcina može dovesti do infekcija izazvanih vakcinom..Verapamil: Citotoksična terapija narušava crevnu apsorpciju oralno primenjenog verapamila.Pri primeni leka Endoxan treba izbegavati konzumiranje alkohola.Kako grejpfrut sadrži supstancu koja utiče na aktivaciju ciklofosfamida a time i njegovuefikasnost, bolesnicima se ne savetuje uzimanje grejpfruta niti njegovog soka.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Ciklofosfamid prelazi placentnu barijeru. Lečenje ciklofosfamidom ima genotoksični efekat i može izazvati oštećenje fetusa ako se daje trudnicama. Kod žena koje su primale tokom prvog trimestra ciklofosfamid prijavljene su malformacije


16 od 25

kod dece. Međutim, postoje izveštaji o rađanju dece bez malformacija kod žena koje su primala ciklofosfamid tokom prvog trimestra trudnoće. Izlaganje ciklofosfamidom in uterimože izazvati pobačaj, retardaciju rasta fetusa, a efekti fetotoksičnosti manifestuju se kod novorođenčadi uključujući leukopeniju, anemiju, pancitopeniju, hipoplaziju kostne srži i gastroenteritis.Ispitivanja na životinjama ukazuju da povećan rizik od neuspele trudnoće i malformacija može trajati i nakon prestanka terapije ciklofosfamidom, dokle god postoje oociti/folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu tokom bilo koje faze zrelosti. Vidi deo 4.4 Genotoksičnost.Ako se ciklofosfamid koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja ili nakon lečenja (vidi deo 4.4 Genotoksičnost), pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus i uputiti da obavi savetovanje sa genetičarem.Ciklofosfamid prelazi u majčino mleko. Neutropenija, trombocitopenija, nizak hemoglobin, su prijavljeni kod dece čije su majke bile lečene ciklofosfamidom. Žene ne smeju da doje tokom lečenja ciklofosfamidom.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Zbog mogućíh neželjenih dejstava, kao što su: mučnina i povraćanje, sa posledičnim problemima u cirkulaciji, vrtoglavica, zamagljen vid, oštećenje vida lekar treba da odluči pojedinačno za svakog pacijenata lečenog lekom Endoxan, da li je u stanju da učestvuje u saobraćaju ili da rukuje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Opšta napomena o neželjenim dejstvima pri upotrebi visokih doza (100-200 mg/kg telesne težine u razmacima od 2 do 4 dana) leka Endoxan za stanja koja predhode transplantacijikostne srži.Nakon primene visokih doza leka Endoxan može doći do povećane učestalosti i ozbiljnosti uglavnom opisanih neželjenih dejstva koja prate i standardne doze leka Endoxan.Pored toga, i pored intenzivnog praćenja lečenja ceo postupak transplantacije kostne srži i danas nastavlja da bude povezan sa smrtnim ishodom određenog tretmana. U pogledu frekvencije, najčešći kao važan uzročnik smrti je registrovana intersticijalna pneumonija, VOD (vidi deo koji je označen pod „Jetra“) infekcije i krvarenje.

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Infekcije i infestacije :Sledeći manifestacije su povezane sa mijelosupresijom i imunosupresijaom izazvanom ciklofosfamidom: povećan rizik pojave pneumonije (uključujući i fatalni ishod), druge infekcije: bakterijske, gljivične, virusne, infekcije protozoama i parazitima; reaktiviranje latentnih infekcija, uključujući i virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom


17 od 25

multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući fatalni ishod), pneumocistis jiroveci, herpes zoster, strongiloides, sepsu i septički šok (uključujući i fatalni ishod).

Neoplazme, benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe): akutna leukemija (akutna mijeloidna leukemija, akutna promijelocitička leukemija), mijelodisplastični sindrom, limfom (Non-Hodgkin limfom), sarkom, karcinom bubrega, karcinom bubrežne karlice, karcinom mokraćne bešike, karcinom uterusa, karcinom štitaste žlezde povezan sa tretmanom sekundarnog maligniteta, karcinogeni efekt kod potomaka, tumor lizis sindrom. Postoje izveštaji o napredovanju osnovnog maligniteta, uključujući i fatalni ishod.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaU zavisnosti od doze koja se primenjuje mogu se javiti različiti stepeni mijelosupresije sa leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom. Leukopenija sa ili bez groznice i opasnost od sekundarne (ponekad opasne po život) infekcije, kao trombocitopenija i povećan rizik od krvarenja su zajednička neželjena dejstva. Najniže vrednosti leukocita i trombocita se javljaju prve i druge nedelje lečenja i reverzibilne su u roku od 3 ili 4 nedelje nakon početka terapije. Anemija se obično javlja tek nakon nekoliko ciklusa tretmana. Prilično ozbiljno treba tretirati mijelosupresiju kod pacijenata koji su tretirani hemioterapijom i/ili radioterapijom ili kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Mogu se javiti pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza, granulocitopenija, trombocitopenija (komplikacija krvarenje), leukopenija,febrilna neutropenija, limfopenija, diseminovana intravaskularna koagulacija, hemolitički uremički sindrom (sa trombotskim mikroangiopatijom), smanjene vrednosti hemoglobina.Podešavanje doze može se označiti tokom kombinovane terapije sa drugim mijelosupresivnim lekovima. Molimo vas da pogledate relevantne tabele na podešavanje doze citotoksičnih agenasa na krvne ćelije na početku ciklusa i prilagođeno doziranje citotoksičnih agenasa.

Imunološki poremećajiPoremećaji imunog sistema : imunosupresija, anafilaktički šok, anafilaktički / anafilaktoidna reakcija (uključujući i fatalni ishod), hipersenzitivna reakcija (reakcija preosetljivosti).

Endokrinološki poremećaji: intoksikacija vodom, sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona.

Poremećaji metabolizma i ishrane: hiponatrijemija, zadržavanje tečnosti, anoreksija, povećan nivo glukoze u krvi, smanjen nivo glukoze u krvi.Posebno kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom ili leukemijom nivo vrednosti mokraćne kiseline može biti povećan zbog brzog sindroma lize tumora. Međutim, efekti hiperurikemije mogu se kontrolisati primenom alopurinola.

Psihijatrijski poremećaji: konfuzija


18 od 25

Poremećaji nervnog sistema: encefalopatija, konvulzije, vrtoglavica, neurotoksičnost je prijavljena i manifestuje se kao reverzibilni posterior sindrom leukoencefalopatije, mijelopatija, periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgije, dizestezija, hipoesteszija, parestezija, tremor, dizgeuzija, hipogeuzija, parosmija.

Poremećaji na nivou oka: poremećaj vida, zamagljen vid, konjuktivitis, povećana lakrimacija

Poremećaji na nivo uha i centra za ravnotežu: gluvoća, oslabljen sluh, tinitus

Kardiološki poremećajiPojava sekundarne kardiomiopatije izazvana citotoksičnim agensima manifestuje se kao aritmija, EKG promene i LVEF ( napr. Infarkt miokarda) је prijavljena posebno nakon primene visokih doza ciklofosfamida (120-240 mg/kg telesne težine). Bile su prijave miokarditisa, perikarditisa i ponekad čak i hemoragičnog. Postoje dokazi da je kardiotoksičnost ciklofosfamida veća kod bolesnika koji su prethodno zračeni u predelu sredogruđa i koji su lečeni antraciklinima ili pentostatinom. U tom kontekstu veoma je važno redovno kontrolisati elektrolite, a posebno kod pacijenata koji su predhodno imali kardiološke poremećaje.Od kardioloških poremećaja prijavljeni su: srčani zastoj, ventrikularne fibrilacije,ventrikularne tahikardiju, kardiogeni šok, perikardni izliv (tamponada srca), miokardijalno krvarenje, infarkt miokarda, srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija (uključujući i fatalni ishod), slabost leve komore, disfunkcija leve komore, kardiomiopatija, atrijalna fibrilacija, supraventrikularna aritmija, ventrikularne aritmije, bradikardija, tahikardija, lupanje srca, na elektrokardiogramu produžen QT interval, smanjena ejekciona frakcija.

Vaskularni poremećaji: plućna embolija, venska tromboza, vaskulitis, periferna ishemija, hipertenzija, hipotenzija, smanjen krvni pritisak

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiU retkim slučajevima pneumonitis ili tranzitivne upale pluća širi na hronične intersticijske plućne fibroze mogu se razviti na konvencionalnim dozama ciklofosfamida.Nasuprot tome, simptomi plućne toksičnosti vide se kod 40-60% pacijenata koji primaju visoke doze ciklofosfamida u kombinaciji sa busolfanom ili zračeni pre transplntacije kostne srži. Prolazne pojave su smanjenje plućnog volumena i (posebno kod pušača) i smanjen protok gasova. Idiopatski intersticijalni pneumonitis karakteriše otežano disanje, temperatura i hipokapnija sa ili bez intersticijalne infiltracije i javlja se kod 10-25% pacijenata pri primeneni visokih doza oko 40-75 dana posle transplantacije kostne srži.Prijavljeni su : plućna veno-okluzivna bolest, akutni respiratorni distres sindrom, plućna fibroza, respiratorna insuficijencija (uključujući fatalni ishod), bronhiolitis, pneumonije,alergični alveolitis, plućna hipertenzija, plućni edem, pleuralni izliv, bronhospazam, dispneja, hipoksija, kašalj, zapušen nos, nelagodnost u nosu, orofaringealni bol, rinorea, kijanje.


19 od 25

Gastrointestinalni poremećaji: hemoragijski enterokolitis, gastrointestinalne hemoragije, akutni pankreatitis, kolitis, enteritis, cecitis, ulceracije sluzokože, stomatitis, dijareja, povraćanje, opstipacija, mučnina, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku, zapaljenje parotidne žlezde.

Hepatobilijarni poremećaji: veno-okluzivna bolest jetre, holestatski i drugi hepatitis, holestaza, hepatotoksičnost sa hepatičkom insuficijencijom, hepatična encefalopatija, ascites, hepatomegalija, žutica, povećan bilirubin u krvi, poremećena funkcija jetre, povećani enzimi jetre (povećana aspartat aminotransferaza, povećana alanin aminotransferaza, povećana alkalna fosfataza i gama-glutamiltransferaza).

Retki slučajevi disfunkcije jetre ogleda se u povećanju odgovarajućih laboratorijskih vrednosti (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalina fosfataza, bilirubin).Veno okluzivne bolesti (VOD) primećene su kod 15-50% pacijenata koji premaju visoke doze ciklofosfamida u kombinaciji sa busulfanom ili zračenje u toku stanja koja predhode transplantaciji kostne srži. Nasuprot tome VOD je retko primećen kod pacijenata sa aplastičnom anemijom koji primaju samo ciklofosfamid.Sindrom se obično razvije. 1-3 nedelje nakon transplantacije i karakteriše nagli porast, hepatomegalija, ascit i hiperbilirubinemiju. Takođe, se može razviti hepatična encefalopatija. Poznati faktori rizika kod pacijenta mogu da predisponiraju razvoj VOD kod postojećih disfunkcija jetre, terapija hepatotoksičnih lekovima primenom visokih doza, i posebno kad je alkilirajući agens busulfan kao element uspostavljanja terapije.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva : toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnson sindrom, eritema multiforme, sindrom eritrodizestezije na dlanovima-tabanima, dermatitis izazvan radijacijom, toksična erupcija na koži, urtikarija, dermatitis, osip, blister, pruritus, eritem, prebojenost kože, prebojenost noktiju, alopecija, oticanje lica, hiperhidroza.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva: rabdomioliza, sklerodermija, grčevi mišića, mialgija, artralgija.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema: renalna insuficijencija, renalna tubularna nekroza, poremećena bubrežna funkcija, toksična nefropatija, hemoragički cistitis, hemoragički ureteritis, nekroza bešike, ulcerativni cistitis, fibroza i kontraktura bešike, hematurija, nefrogeni diabetes insipidus, cistitis, atipične epitelne ćelije bešike, povećan kreatinin i urea.

Nakon njihovog izlučivanja u urinu, metaboliti ciklofosfmida izazivaju promene u eferentnim delovima urinarnog trakta, a posebno u bešici. Hemoragijski cistitis a posebno mikrohematurija i makrohematurija su uobičajene komplikacije terapije i u zavisnosti su od primenjene doze leka Endoxan i prekida lečenja. Inicijalno cistitis je nebakterijski, i ako ga mogu pratiti sekundarne bakterijske kolonizacije. Postoje izolovani izveštaji hemoragičkog


20 od 25

cistitisa sa smrtnim ishodom. Edem zida mokraćne bešike, suburetralno krvarenje, intersticijalno zapaljenje sa fibrozom i potencijalnom sklerozom zida bešike takođe su bila uočena.Lezije bubrega (posebno sa istorijom bolesti oštećene bubrežne funkcije) su retka neželjena dejstva pri primeni ciklofosfamida

Napomena:

Primena leka Uromitexan (mesna) ili izrazita hidratacija i akalizacija urina može da značajno smanji učestalost i ozbiljnost ovih urotoksičnih neželjenih dejstava. Izveštaji o reakcijama preosetljivosti (hipersenzitivne reakcije) nakon primene leka Uromitexan (mesna) češći su kod pacijenata sa autoimunim oboljenjima nego kod pacijenata sa tumorima. Iz ovih razloga, kao zaštita urinarnog trakta upotrebljava se Uromiteksan (mesna) i kod takvih pacijenata treba pažljivo razmotriti rizik/korist primene pod nadzorom lekara (takođe videti , Posebna upozorenja).

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja: prevremeni porođaj.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki: neplodnost, oboljenje jajnika, poremećaj ovulacije, amenoreja, oligomenoreja, atrofija testisa, azospermija, oligospermija, smanjen estrogen u krvi povećanje gonadotrofina. Zbog alkilirajućeg mehanizma delovanja leka koji može ponekad da izazove-ireverzibilnu spermatogenezu-azospermiju i/ili oligospermiju. Prijavljeno je ponekad nepovratan poremećaj ovulacije do amenoreje i smanjenja nivoa ženskih polnih hormona

Kongenitalni i nasledni/genetički poremećaji : intrauterina smrt, fetalna malformacija, retardacija rasta fetusa, fetalna toksičnost (uključujući mijelosupresiju, gastroenteritis)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: multiorganski poremećaji, generalno fizičko propadanje, influenca- nalik gripu, reakcije na mestu davanja injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, upala vena, zapaljenje, bol, oticanje, eritem), pireksija, edem, bol u grudima, zapaljenje sluzokože, astenija, bol, drhtavica, umor, malaksalost, glavobolja.

Laboratorijska ispitvanja: Povećane vrednosti u krvi laktat dehidrogenaze, povećan C-reaktivni protein

Ostale komplikacije:Alopecija je česta komplikacija, obično reverzibilna. Prijavljeni su slučajevi promena pigmenta na prstima, noktima, dlanovima i tabanima, kao i dermatitis i mukozitis. U veoma retkim slučajevima (<0.01%) prijavljena je i ozbiljna reakcija na koži kao što je Stevens Johnson Syndrom i toksična epidermalna nekroliza.


21 od 25

Pored toga prijavljena su i sledeća neželjena dejstva:

- SIADH (sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona; Schwartz-Bartter sindrom) sa hiponatremijom i retencijom vode- Reakcije preosetljivosti sa temperaturom, u pojedinim slučajevima do šoka- Prolazno zamućenje vida i vrtoglavica- Pojedinačni slučajevi akutnog pankreatitsaNapomene:Određene komplikacije kao što su tromboembolija, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK) ili hemolitički uremijski sindrom (HUS) koji može indukovati osnovno oboljenje, ali koji takođe može nastati tokom hemoterapije sa ENDOXAN-om. Pri upotrebi pažnju treba obratiti na higijenu usta i upotrebljavati antiemetike. Redovno kontrolisati krvnu sliku: u određenim intervalima od 5-7 dana na početku terapije, u razmacima od 2 dana kada se leukociti smanje na ispod 3000 po mm³, možda dnevno.U slučaju dugotrajne terapije kontrola je dovoljna svake 2 nedelje. Redovno proveravati i urinarni sediment kao i eritrocite.

4.9. Predoziranje

Ozbiljne posledice predoziranja obuhvataju manifestaciju dozno zavisnih toksičnih efekata kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući i srčanu insuficijenciju), veno-okluzivnu bolest jetre, i stomatitis.vidi odeljak 4.4.Pacijente koji su primili prekomernu dozu treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti i posebno hematotoksičnosti.Nije poznat specifični antidot za ciklofosfamid.Ciklofosfamid i njegovi metaboliti su dijalizabilni. Prema tome, hemodijaliza je indikovana uvek kada dođe do pokušaja samoubistva ili slučajnog predoziranja ili intoksikacije.U slučaju predoziranja, treba primeniti suporativnu terapiju, uključujući odgovarajuću terapiju za prateće infekcije, mijelosupresiju ili druge vrste toksičnosti. Profilaksa cistitisa intravenskom primenom Uromitexan-a (INN:Mesna ) može pomoći u sprečavanju i ublažavanju urotoksičnih efekata prilikom predoziranja ciklifosfamidom.Napomena:U slučaju primene rastvora ciklofosfamida paravenski, obično ne postoji opasnost za nekrozu tkiva jer se ona može očekivati tek posle aktivacije leka u jetri. U slučaju paravenske primene, infuziju treba odmah prekinuti i aspitirati paravazat iz kanile, isprati tkivo fiziološkim ratsvorom i imobilisati ekstremitet.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici. Azotni plikavci


22 od 25

ATC kod: L01AA01

Ciklofosfamid je citostatik iz grupe oksazofosforina i hemijski je sličan azotnom plikavcu. Neaktivan je in vitro i aktivira se u mikrozomalnom enzimskom sistemu jetre u aktivno 4-hidroksiciklofosfamid, koji je u ekvilibrijumu sa svojim tautomerom aldoifosfamidom.Aldoifosfamid se spontano dezintegriše u akrolein i u alkilirajući metabolit (fosforamid mustard i akrolein). Citotoksično delovanje ciklofosfamida zasniva se na interakciji alkilirajućeg metabolita i DNK. Posledica alkilacije su prekidi i veze između lanaca DNK i proteina i DNK. Ćelije zaustavljaju deobu u G2 fazi ćelijskog ciklusa. Citotoksičnost ciklofosfamida nije specifična za pojedinu fazu ćelijskog ciklusa ali je specifična za samu ćelijsku deobu.Akrolein nema antineoplastičnu aktivnost ali je odgovoran za urotoksično neželjeno dejstvo. O imunosupresivnim efektima ciklofosfamida se može diskutovati.Unakrsna rezistencija, posebno sa hemijski sličnim ifosfamidom kao i drugim alkilirajućim agensima, ne može da se isključi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Doze ciklofosfamida posle i.v. i peroralne primene su bioekvivalentne.Ciklofosfamid se u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta. Kod ljudi, posle jedne injekcije radioaktivno obeleženog leka, dolazi da naglog pada koncentracije leka i njegovih metabolita u plazmi tokom 24h, mada se male koncentracije mogu naći i 72 h posle injekcije. Ciklofosfamid je neaktivan in vitro i mora biti aktiviran in vivo.Srednje poluvreme eliminacije iz seruma je 7 h kod odraslih a 4 h kod dece. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se uglavnom eliminišu bubrezima.Za razliku od njegovih metabolite, 50% koji su vezani za protein plazme, ciklofosfamid nema većih obvezujućih proteinskih aktivnosti.Ciklofosfamid i njegovi metaboliti izlučuju se bubrezima, i potrebna je modifikacija doze uslučaju renalne insuficijencije. Preporučuje se redukcija doze od 50%, zа glomerularne filtracije ispod 10 ml/min.Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre biotransformacija ciklofosfamida je usporena. U slučajevima patološkog smanjenja aktivnosti holinesteraze dolazi do povećanja poluživota u serumu. Redukcija doze za 25% preporučuje se u prisustvu serumskih vrednosti bilirubina između 3.1 i 5 mg/100 ml. Ciklofosfamid je otkriven u cerebrospinalnoj tečnosti i majčinom mleku.Ciklofosfamid i njegovi metabolite prolaze kroz placentnu barijeru. Nakon intravenske primene visokih doza u toku alogene transplantacije kostne srži slediplazma koncentracija ciklofosfamida linearne kinetike.Intraindividualna doza eskalacije sa faktorom od 8 ne menja farmakokinetičke promenljiveciklofosfamida. Manje od 15% оd primenjene doze eliminiše se u nepromenjenom obliku


23 od 25

urinom. Međutim, sa konvencionalnom terapijom ciklofosfamidom postoji povećanjeneaktivnih metabolita, što pokazuje zasićenje aktiviranja sistema enzima, ali ne i korakametabolizma koji dovode do neaktivnih metabolita. Tokom nekoliko dana terapije visokimdozama ciklofosfamida koncentracije u plazmi/vreme smanjuje se verovatno zbogautoindukovanja mikrozomalnih metabolizacionih aktivnosti.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Akutna toksičnostU poređenju sa drugim citostaticima, akutna toksičnost ciklofosfamida je mala. To je pokazano na miševima, zamorcima, zečevima i psima. Posle jedne i.v. injekcije, LD50 kod pacova iznosi oko 160 mg/kg, kod miša i zamorca 400 mg/kg, kod zeca 130 mg/kg i kod pasa 40 mg/kg.Hronična toksičnostHronična primena toksičnih doza uzrokuje oštećenje jetre sa masnom degeneracijom praćeno nekrozom. Intestinalna mukoza ostala je netaknuta. Minimalne hepatotoksične doze iznose kod zeca 100 mg/kg i 10 mg/kg kod pasa.U eksperimentima na životinjama, ciklofosfamid i njegovi metabiliti delovali su mutageno, kancerogeno i teratogeno.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Nema

6.2. Inkompatibilnost

Rastvori koji sadrže benzil alkohol mogu da smanje stabilnost ciklofosfamida

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperature do 25°C.Sa mikrobiološkog stanovištva rekonstituisani rastvor se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).Tokom transporta ili skladištenja leka Endoxan, prašak za rastvor za injekcije, temperatura


24 od 25

može uticati na topljenje aktivnie supstance, ciklofosfamida.Bočica sa istopljenom supstancom može se razlikovati vizuelno od onih koji sadrže netaknut aktivni sastojak: istopljeni ciklofosfamid je čista ili žućkasta tečnost i može se naći u pogođenim bočicama. Ne koristite bočice za injektiranje sa istopljenim sadržajem.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Endoxan 500 mg/l g bočice za iniekciiu:Bočice od bezbojnog stakla tipa III (alternativno tip I) zapremine 50 ml, zatvorene zatvaračem od bromobutil gume sive boje i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem crvene boje.

Veličina pakovanjaKartonska kutija sa 1 bočicom od 500 mg praška za rastvor za injekciju.Kartonska kutija sa 1 bočicom od 1 g praška za rastvor za injekciju.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Kada se pripremaju rastvori preparata Endoxan moraju se poštovati pravila bezbednosti koja se odnose na rukovanje citostatskim agensima.Neupotrebljen rastvor, prazne bočice, kao i drugi otpadni materijal treba uništiti na propisan način.

7. NOSILAC DOZVOLE

DiaCell D.o.o.Ilije Garašanina 2311000 BeogradSrbija8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Broj rešenja za lek Endoxan®; 500mg; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 500mg: 515-01-6642-11-001 Broj rešenja za lek Endoxan®; 1g; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 1g: 515-01-6643-11-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Broj rešenja za lek Endoxan®; 500mg; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 500mg: 28.05.2012.Broj rešenja za lek Endoxan®; 1g; prašak za rastvor za injekciju; bočica, 1 x 1g: 28.05.2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA


25 od 25

Mart, 2012.

NAPOMENA

Muškarci ne bi trebali da planiraju decu tokom terapije i 6 meseci nakon prestanka terapija, i treba da budu informisani o očuvanju sperme pre tretmana.Muškarci i žene u reproduktivnom dobu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.Preporuke za redukciju doze u slučaju mijelosupresijeRedovno kontrolisati krvnu sliku: u određenim intervalima od 5-7 dana na početku terapije, u razmacima od 2 dana kada se leukociti smanje na ispod 3000 po mm³, možda dnevno.U slučaju dugotrajne terapije kontrola je dovoljna svake 2 nedelje.Ako znaci mijelupresije postanu evidentni, preporučuje se provera i eritrocita i trombocita (vidi doziranje). Redovno proveravati i urinarni sediment kao i eritrocite.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA - alims.gov.rs · Značajni faktori su faza bolesti, prognoza (rizične grupe), priroda i uspeh predhodne terapije osnovne bolesti, starost pacijenta,