PRADAXA 75 mg, tvrde kapsulePRADAXA 110 mg, tvrde kapsuleINN: dabigatrane etexilate

2. KVALITATIVN I I KVANTITATIVNI SASTAVSvaka PRADAXA 75 mg tvrda kapsula sadrzi 75 mg baze dabigatran eteksilata (kao 86,48 mg dabigatraneteksilata u obliku mesilata)(=beta-a lanin, N-[[2-[[[4(heksi loksi)ka rboni I]ami no] iminometil]fenil]amino]metil]-1-metil-1 H-benzimidazol-5-il]karbonil]-N-2-piridinil-,etil ester, metan-sulfonat, u obliku solimetan sulfonske kiselinePotpun popis pomocnih sastojaka nalazi se pod tackom 6.1.Svaka PRADAXA 110 mg tvrda kapsula sadrzi 110 mg baze dabigatran eteksilata (kao 126,83 mgdabigatran eteksilata u obliku mesilata)(=beta-alanin, N-[[2-[[[4(heksiloksi)karbonil]amino]iminometil] fenil]amino]metil]-1-metil-1 H-benzimidazol-5-il]karbonil]-N-2-piridinil-,etil ester, metan-sulfonat, u boliku soli metan sulfonske kiselinePotpun popis pomocnih sastojaka nalazi se pod tackom 6

3.FARMACEUTSKI OBLIKTvrde kapsule.Opis kapsule: Hidroksipropilmetilcelulozne kapsule s utiskom, sa svijetlo plavim, neprozirnim zatvaracem ikremastim neprozirnim tijelom velicine 2, napunjenim zuckastim peletama. Zatvarac ima utisnut simbolkompanije Boehringer Ingelheim, a tijelo R75.Opis kapsule: Hidrokspropilmetillcelulozne kapsule s utiskom, sa svijetlo plavim, neprozirnim zatvaracem ikremastim neprozirnim tijelom velicine 1, napunjenim zuckastim peletama. Zatvarac ima utisnut simbolkompanije Boehringer Ingelheim, a tijelo R110.

4. KLiNICKE KARAKTERISTIKE4.1 Terapijske indikacijePrimarna prevencija venskih tromboembolijskih dogadaja (VTE) kod odraslih bolesnika koji su podvrgnutihirurskom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

4.2 DOZIRANJE I NACIN PRIMJENEPrevencija VTE-a nakon hiruskog zahvata ugradnje endoproteze koljena:Preporucena doza dabigatran eteksilata je 220 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 110 mg .Lijecenjedabigatran eteksilatom se pocinje oralno u roku 1-4 sata nakon zavrsetka hiruskog zahvata s jednomkapsulom (110 mg) te se nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno, ukupno 10 dana.Prevencija VTE-a nakon hiruskog zahvata ugradnje endoproteze kuka:Preporucena doza dabigatran eteksilata je 220 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 110 mg Lijecenjedabigatran eteksilatom se pocinje oralno u roku 1-4 sata nakon zavrsetka zahvata s jednom kapsulom(110 mg) te nastavlja s 2 kapsule jednaput dnevno, ukupno 28-35 dana.Ukoliko hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi pocetak Iijecanja. Ukoliko seIijecenje ne pocinje provoditi na dan zahvata, one zapocinje s 2 kapsule jedanput dnevno.Dabigatran eteksilat se uzima s vodom, sa ili bez hrane.Ostecenje jetre:Bolesnici s umjerenim do teskim ostecenjem jetre ("Child-Pugh" klasifikacija: B i C), ili bolescu jetre za kojuse ocekuje da moze imati utjecaja na prezivljenje, ili s povisenim jetrenim enzimima > 2 od gornje granicnenormale (ULN) iskljuceni su iz klinickih ispitivanja. Stoga se ne preporucuje primjena dabigatran eteksilata uovoj grupLOstecenje bubrega:Nakon Lv. primjene, 85 % dabig<:ltrana u plazmi se cisti putem bubrega [1]. Smatra se da su bolesnici sumjerenim ostecenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min) pod povecanim rizikom od krvarenja.Doziranje se mora sniziti na 150 mg dabigatran eteksilata dnevno u bolesnika s umjerenim ostecenjemburega. Klirens kreatinina se moze ocijeniti pomocu Cockroft-Gaultove formule na sljedeci nacin:

(140-godine) x teiina (kg}72xserum-kreatinin (mg/l00mL)

0,85 x (140-godine) x tezina (kg}72 x serum-kreatinin (mg/l OOmL)

Ne postoje podaci koji idu u prilog njegovoj primjeni u bolesnika s teskim bubreznim ostecenjem u klirensukretinina « 30 mL/min); ne preporucuje se lijecenje dabigatran eteksilatom u ovoj grupi.Dabigatran se moze dijalizirati; ne postoje klinicki iskustvo koje pokazuje iskoristenost ovakvog pristupa uklinickim studijama.Starije osobe:Klinicke studije su izvedene na grupi bolesnika s prosjecnom dobi od > 65 godina. Opcenito, bolesnici semoraju lijeciti s 220 mg dabigatran eteksilata dnevno. Farmakokineticke studije na starijim subjektimapokazuju povecanje u izlaganju lijeku kod bolesnika s padom bubrezne funckije povezanim sa starenjem(vidi tocku 4.2 ostecenje bubrega I tacku 5.2).Djeca:Dabigatran eteksilat nije proucavan na bolesnicma < 18 godina starosti. Ne preporucuje se lijecenje djecedabigatran eteksilatom.TeZina:Populacija PK modela pokazuje da bolesnici s tjelesnom tezinom od 120 kg imaju oko 20 % manje izlaganjelijeku, a bolesnici s tjelesnom tezinom od 48 kg imaju oko 25 % vece izlaganje lijeku u usporedbi sbolesnicima s prosjecnom tezinom (BISTRO II) . S obzirom da nije bilo razlike u efektu i stepenu krvarenja,nije potrebno podesavanje doze.Prijelaz s lijecenja dabigatran eteksilatom na parenteralni antikoagulans:Potrebno je cekati 24 sata nakon posljednje doze prije prijelaza s dabigatran eteksilata na parenteralniantikoagulans.Istodobna primjena dabigatran eteksilata s amiodaronom ili verapamilom:Doziranje se mora sniziti na 150 mg dabigatran eteksilata dnevno u bolesnika koji istodobno primjenjujudabigatran eteksilat i amiodaron ili verapamil .Prijelaz s lijecenja parenteralnim antikoagulansima na dabigatran eteksilat:Nema dostupnih podataka, stoga se ne preporucuje poceti s primjenom dabigatran eteksilata prije vremenapredvidenog prema rezimu doziranja sljedece doze parenteralnog antikoagulansa (vdi tacku 4.5).

4.3.KONTRAINDIKACIJEPoznata preosjetljivost na dabigatran ili dabigatran eteksilat ili neku od pomocnih tvari proizvodaBolesnici s teskim ostecenjem bubrega (CrCI < 30ml/min)Manifestacije hemoragije, bolesnici s hemoragijskom dijatezom, ili bolesnici sa spontanim ilifarmakoloskim ostecenjem hemostaze

• Organske lezije pod rizikom od klinicki znacajnog krvarenja, ukljucujuci hemoragijski mozdani udar uproteklih 6 mjeseciBolesnici s ugradenim spinalnim ili epiduralnim kateterom te tokom prvog sata nakon njegova uklanjanja(vidi tacku 4.4)

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebiOstecenje jetre:Bolesnici s umjerenim i teskim ostecenjem jetre ("Child-Pugh" klasifikacija: B i C), ili bolescu jetre za koju sesmatra da ima utjecaja na prezivljenje, ili s povisenim jetrenim enzimima > 2 ULN bili su iskljuceni iz kinickihispitivanja. Stoga se ne preporucuje primjena dabigatran eteksilata u ovoj grupi.Rizik od krvarenja:Ne smiju se primjenjivati sljedeca lijecenja istodobno s dabigatran eteksilatom: nefrakcionirani heparini iderivati heparina, heparini niske molekularne tezine (LMWH), fondaparinuks, desirudin, tromboliticki agensi,antagonisti GPllblllla receptora, klopidogrel, tiklopidin, dekstran, sulfinpirazon i antagonisti vitamina K.Potrebno je napomenuti da se nefrakcionirani heparin moze primjenjivati pri dozama potrebnima zaodrzavanje bolesnikova centralnog venskog ili arterijskog katetera.Pokazalo se da acetilsalicilna kiselina, pri dozama od 75 do 325 mg, povecava rizik od krvarenja kada se

daje istodobno s dabigatran eteksilatom pri dozama iznad preporueenih za prevenciju VTE-a. Pripreporueenim dozama dabigatran eteksilata nije bilo dokaza pretjeranog rizika od krvarenja koji se mozepripisati dabigatranu u bolesnika koji primaju niske doze acetilsalicilne kiseline za prevencijukardiovaskularnih dogadaja. Medutim, podaci su ogranieeni, a suprimjena niske doze acetilsalicilne kiseline idabigatran eteksilata mora se pratiti kliniekim promatranjem radi krvarenja.Potrebno je pomno promatranje (trazenje znakova krvarenja ili anemije) u sljedecim situacijama koje mogupovecati rizik od krvarenja:• Nedavna biopsija ili velika trauma.• Bolesnici koji primaju lijeeenje povezano s povecanim rizikom od krvarenja. Povezanost izmedu

dabigatran eteksilata i Iijeeenja koje djeluje na hemostazu ili koagulaciju moze povecati rizik odkrvarenja

• Nije se pokazala povezanost NSAR-a, koji se primjenjuju radi kratkotrajne perioperativne analgezije, spovecanim rizikom od krvarenja ako se daju zajedno s dabigatran eteksilatom. Postoje ogranieenidokazi koji se tieu primjene redovne NSAR medikacije s poluzivotom kracim od 12 sati tokom lijeeenjadabigatran eteksilatom, sto nije ukazivalo na dodatni rizik od krvarenja.

• Oralna aplikacija snaznog P-gp inhibitora (npr. verapamil) istodobno s dabigatran eteksilatom mozepovisiti koncentracije dabigatrana u plazmi, sto rezultira povecanim rizikom od krvarenja. Potrebno jeizbjegavati poeetak Iijeeenja verapamilom u bolesnika nakon velikog ortopedskog hirurskog zahvatakoji su vec Iijeeeni dabigatran eteksilatom. Potrebno je izbjegavati istodobni poeetak lijeeenjadabigatran eteksilatom i verapamilom

• Bakterijski endokarditisInsuficijencija bubrega:Farmakokinetieke studije su pokazale porast u izlaganju Iijeku u bolesnika sa smanjenom bubreznomfunkcijom, ukljueujuCi pad bubrezne funkcije povezan sa starenjem [2, 3]. Snizenje doze na 150 mg dnevo sepreporueuje za bolesnike s umjerenim ostecenjem bubrega (50-30 ml/min) (vidi taeke 4.2, 5.2). Dabigatraneteksilat je kontraindiciran u slueajevima teskog ostecenja bubrega (CrCL < 30 ml/min). Bolesnici koji razvijuakutno zatajenje bubrega moraju prekinuti primjenu dabigatran eteksilata.Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija:Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma moze biti povecan u slueajevima traumatske ili ponovljenepunkcije te prolongiranom postoperativnom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera,potreban je interval od najmanje 1 sata prije primjene prve doze dabigatran eteksilata. Ovi bolesnicizahtijevaju posmatranje radi neuroloskih znakova i simptoma.Pomocni sastojci:Proizvod sadrzi pomocni sastojak zuta boja zalaska sunca-sunset yellow (E 110), koji moze izavati alergijskereakcije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcijaIstodobna primjena dabigatran eteksilata s lijeeenjem koje moze djelovati na hemostazu ili koagulaciju,ukljueujuCi antagoniste vitamina K, mogu izrazito povecati rizik od krvarenja (vidi toeku 4.4).Dabigatran eteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citohromskog P450 sistema te nisu imali efektein vitro na citohromske P450 enzime u Ijudi. Stoga se ne oeekuju povezane interakcije izmedu lijekova idabigatran eteksilata ili dabigatrana.Amiodaron: Kada je dabigatran eteksilat istodobno primjenjivan s jednokratnom oralnom dozom od 600 mgamiodarona, raspon i stepen apsorpcije amiodarona i njegova aktivnog metabolita DEA bio je, u osnovi,nepromijenjen. Dabigatranov AUC i Cmax bili su povecani za oko 60 % i 50 %, po istom redoslijedu.Verapamif."Kada je dabigatran eteksilat primjenjivan s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana bili supoviseni, ovisno 0 vremenu primjene i formulaciji verapamila.Najveca elevacija izlaganja dabigatranu primijecena je uz prvu dozu formulacije verapamila s momentalnimoslobadanjem, primijenjenu jedan sat prije unosa dabigatran eteksilata (povecanje od Cmax za oko 180% iAUC za oko 150%). Efekat je bio progresivno smanjen s primjenom formulacije s produljenim oslobadanjem(povecanje od Cmax za oko 90% i AUC za oko 70%) ili primjenom visestrukih doza verapamila (povecanje odCmax za oko 60% i AUC za oko 50%). avo se moze objasniti indukcijom P-gp u crijevu hronienim lijeeenjemverapamilom.Nije bilo znaeajne interakcije primijecene kada se verapamil davao 2 sata nakon dabigatran eteksilata(povecanje od Cmax za oko 10% i AUC za oko 20%). Ovo se objasnjava zavrsenom apsorpcijom dabigatrananakon 2 sata. (vidi Doziranje i primjena).Nema dostupnih podataka za parenteralnu primjenu verapamila; na osnovi mehanizma interakcije se ne

ocekuje znacajna interakcija.Klaritromicin: Kada je 500 mg klaritoromicina primjenjivano 2x dnevno zajedno s dabigatran eteksilatom nijeprimijecena klinicki relevantna PK-interakcija (povecanje Cmax za oko 19% i AUC za oko 15%) .Atorvastatin: Kada se dabigatran eteksilat istodobno primjenjivao s atorvastatinom, izlaganje atorvastatinu,metabolitima atorvastatina i dabigatranu ostalo je nepromijenjeno, sto ukazuje izostanak interakcije.Diklofenak: Kada se dabigatran eteksilat istodobno primjenjivao s diklofenakom, farmakokinetika obajulijekova ostala je nepromijenjena, sto ukazuje na izostanak interakcija izmedu dabigatran eteksilata idiklofenaka . Istodobna primjena NSAR-a radi kratkotrajne perioperativne analgezije nije povezana spovecanim rizikom od krvarenja. Postoje ograniceno iskustvo s obzirom na sigurnost dabigatran eteksilatakada se istodobno primjenjuje s dugotrajnim ili redovnim lijecenjem NSAR-.ima, a preporucuje seposmatranje radi znakova krvarenja (vidi tacku 4.4).Digoksin: Kada je dabigatran eteksilat istodobno primjenjivan s digoksinom nisu primijecene PK-interakcije .Pantoprazol: Kada se dabigatran eteksilat istodobno primjenjivao s pantoprazolom, primijeceno je smanjenjedabigatranova podrucja ispod krivulje plazmatske koncentracije - vrijeme od oko 30 % . Pantoprazol i drugiinhibitori protonske pumpe bili su istodobno primjenjivani uz dabigatran eteksilat u klinickim ispitivanjima tenisu primijeceni ucinci na krvarenje ili efikasnost.Ranitidin: Zajednicka primjena ranitidina s dabigatran eteksilatom nema klinicki znacajan efekat na stepenapsorpcije dabigatrana.4.6.Trudnoca i dojenjeTrudnocaNema dostupnih klinickih podataka 0 izlaganju u trudnoci. Potencijalni rizik u Ijudi nije poznat.Reproduktivne studije na zivotinjama nisu pokazale stetne efekte na plodnost ili postnatalni razvojnovorodenceta.Zene u plodnoj dobi moraju izbjagavati trudnocu tokom lijecenja dabigatran eteksilatom, te tokom trudnocezene se ne smiju lijeciti dabigatran eteksilatom, osim ako ocekivani pozitivni efekti nenadmasuju rizik.DojenjeNema dostupnih klinickih podataka. Kao mjeru opreza, potrebno je prekinuti dojenje.4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i masinamaNisu izvodene studije 0 efektima na sposobnost upravljanja vozilima i masinama.

4.8.NE2:ELJENI EFEKTIUkupno je 10 596 bolesnika lijeceno u 5 kontroliranih ispitivanja prevencije VTE-a s najmanje jednom dozomispitivane medikacije. Od toga je 5 674 lijeceno s 150 ili 220 mg PRADAXE dnevno, dok je 522 primalo dozunizu od 150 mg dnevno, a 1168 je primalo doze vise od 220 mg dnevno.Nezeljeni efekti koji mogu, uz razumnu sigurnost, biti pripisane dabigatranu, te su se pojavile sa slicnomfrekvencijom uz enoksaparin, su pojave krvarenja ili znakovi krvarenja npr. anemija i iscjedak iz rane.Definicija velikih epizoda krvarenja (MBE), prema kriteriju ISTH-a (Medunarodno drustvo za trombozu ihemostazu) I EMEA-inim smjernicama.Prema sistemu MedDRA, dogadaji krvarenja se distribuiraju unekoliko grupa organskih sistema (SOC); stoga, sazetak opisa velikih i svih krvarenja prikazan je u Tabeli 1 unastavku teksta.lako rijetko, po frekvenciji u klinickim ispitivanjima, veliko ili tesko krvarenje se moze pojaviti, bez obzira nalokaciju, te dovesti do invaliditeta, po zivot opasnih ili cak fatalnih ishoda.Tabela 1 pokazuje broj (%) bolesnika s velikim ili totalnim krvarenjem tokom perioda lijecenja u VTEprevenciji RCT, sukaldno dozi.Tabela 1 Krvarenje podijeljeno prema postupku randomizacije, tezini i doziranju dabigatran eteksilata i

enoksaparina

Predoperativna randomizirana ispitivanja150 mg 220 mg Enoksaparin 40 mgN (%) N (%) N (%)

Udruzeni podaci iz BISTRO II, RE-MODEL, RE-NOVATE ispitivanja (1160.19, 1160.25, i 1160.48)Lijeceni 1866 (100.0) 1825(100.0) 2240(100.0)Veliko krvarenje 24 (1.3) 33 (1.8) 35 (1.6)Svako krvarenje 258 (13.8) 251 (13.8) 290 (12.9)EU-pivotalne studije kuka i koljena, ispitvanja RE-MODEL iRE-NOVATE (1160.25, 1160.48)Lijeceni 1866 (100.0) 1825(100.0) 1848(100.0)

Veliko krvarenje 24 (1.3) 33 (1.8) 27 (1.5)Svako krvarenje 258 (13.8) 251 (13.8) 247 (13.4)Postoperativna randomizirana ispitivanja

150 mg 220 mg Enoksaparin 60 mgN (%) N (%) N (%)

Udruzeni podaci RE-MOBILIZE i japanske pivotalne studije koljena (1160.24, i 1160.50)Lijeceni 997 (100.0) 986 (100.0) 868 (100.0)Veliko krvarenje 5 (0.5) 8(0.8) 12 (1.4 )Svako krvarenje 85 (8.5) 88 (8.9) 84 (9.7)Ispitivanje RE-MOBILIZE (1160.24)Lijeceni 871 (100.0) 857 (100.0) 868 (100.0)Veliko krvarenje 5 (0.6) 5(0.6) 12 (1.4 )Svako krvarenje 72 (8.3) 74 (8.6) 84 (9.7)Japanska pivotalna studija koljena (1160.50)

150 mg 220 mg PlaceboN (%) N (%) N (%)

Lijeceni 126 (100.0) 129 (100.0) 124 (100.0)Veliko krvarenje 0 (0.0) 3(2.3) 1(0.8)Svako krvarenje 13 (10.3) 14 (10.9) 10 (8.1 )

Ukupni rezultati krvarenja bili su slicni izmedu lijecenih grupa te se nisu znacajno razlikovali.Nezeljeni efekti, klasificirani prema SOC i preferiranim terminima, prijavljeni za svaku Iijecenu grupu iz svihkontroliranih studija prevencije VTE-a te us prikazani na donjem popisu.Frekvencije prema MedDRA konvenciji:Vrlo cesto ~ 1/10;testo ~ 1/100, < 1/10;Neuobicajeno ~ 1/1,000, < 1/100;Rijetko ~ 1/10,000, < 1/1,000;Vrlo rijetko <1/10,000;Nije poznato ne moze se odrediti iz dostupnih podatakaPoremecaji krvi i /imfatickog sistemaNeuobicajeno: AnemijaRijetko: TrombocitopenijaRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremecajiNeuobicajeno: EpistaksaGastrointestinalni poremecajiNeuobicajeno: Gastrointestinalno krvarenje, rektalno krvarenje, hemoroidalno krvarenjeRenalni i urinarni poremecajiNeuobicajeno: HematurijaPoremecaji ko.ie i potkoinog tkivaNeuobicajeno: Krvarenje kozeMuskuloskeletalni poremecaji te poremecaji veznog tkiva i kostijuNeuobicajeno: HemartrozaKomplikacije povreda, trovanja i proceduralne komplikacijeNeuobicajeno: Iscjedak iz rane, postproceduralni hematom, postproceduralno krvarenje,

postoperativna anemija, traumatski hematom, postproceduralni iscjedakRijetko: Krvarenje iz rezaHirurske i medicinske procedureNeuobicajeno: Drenaza raneRijetko: Postproceduralna drenazaVaskularni poremecajiNeuobicajeno: Hematom, krvarenje iz raneRijetko: KrvarenjeOpCi poremecaji i pormecaji na mjestu primjeneNeuobicajeno: Krvavi iscjedak

Rijetko: Krvarenje iz mjesta injektiranja, krvarenje iz mjesta uvodenja kateteraHepatobilijami poremecajiNeuobicajeno: Abnormalna jetrena funkcijaNavedene frekvencije nezeljenih efekata su podaci za sve boelsnike, a ne samo za bolesnike s ostecenjembubrega.Primijecene incidencije nezeljenih efekata dabigatran eteksilata bile su u rasponu enoksaparina.Samo za PRADAXA 75 mg jaCinu (150 mg doziranje):Frekvencije opisanih nezeljenih efekata odnose se na sve bolesnike, a ne samo na bolesnike s ostecenjembubrega.4.9 PredoziranjeNe postoji antidot za dabigatran eteksilat ili dabigatran. Doze dabigatran eteksilata vise od preporucenihizlazu bolesnika povecanom riziku od krvarenja. U slucaju komplikacija krvarenja, lijecenje se moraprekinuti, a izvor krvarenja prouciti. S obzirom da se dabigatran veCinom izlucuje putem bubrega, potrebno jeodrzavati odgovarajucu diurezu. Potrebno je razmotriti pocetak odgovarajuceg lijecenja, npr. hiruskuhemostazu ili transfuziju svjeze zamrznute plazme.Dabigatran se moze dijalizirati; ne postoji klinicko iskustvo za pokazivanje iskoristenosti ovakvog pristupa uklinickim studijama .

5. FARMAKOLOSKE KARAKTERISTIKE5.1 Farmakodinamicke karakteristikeFarmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombinaATK kod· B01AE07 - dabigatran eteksilatOpcenitoDabigatran eteksilat je prolijek s malom molekulom, koji ne pokazuje farmakolosku aktivnost. Nakon oralneprimjene, dabigatran eteksilat se rapidno apsorbira te pretvara u dabigatran putem esterazom kataliziranehidrolize u plazmi i jetri. Dabigatran je snazan, kompetitivan, reverzibian direktni inhibitor trombina te jeosnovni aktivni princip u plazmi.S obzirom da trombin (serin proteaza) omogucava konverziju fibrinogena u fibrin tokom koagulacijskekaskade, njegova inhibicija sprjecava razvoj trombusa. Dabigatran takoder inhibira slobodni trombin, trombinvezan na fibrin i trombinom induciranu agregaciju trombocita.In-vivo i ex-vivo studije na zivotinjama pokazale su antitromboticki efekat i antikoagulacijsku aktivnostdabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene na raznim zivotinjskimmodelima tromboze.Postoji bliska korelacija izmedu koncentracija dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulacijskog efekta.Dabigatran prolongira aktivaciju parcijalnog vremena tromboplastina (aPTT). U bolesnika koji krvare, aPTTtestovi mogu biti korisni kao pomoc u odredivanju prekomjernosti antikoagulacijske aktivnosti - unatoc sto jeaPTT manje osjetljiv na aktivnost dabigatrana pri supraterapijskim vrijednostima. Ako su raspolozivi, vrijemetrombina (TT) i vrijeme zgrusavanja ekarina (ECT) mogu biti osjetljiviji testovi za ocjenu antikoagulacijskogefekta dabigatrana. Vrijeme protrombina (INR) je prolongirano dabigatranom, ali je manje osjetljivo od TT iECT.Klinicka ispitivanja u profilaksi VTE-a nakon velikog hirurskog zahvata ugradnje zgloba:U 2 velika randomizirana, paralelno-grupna, dvostruko-slijepa, dozom konfirmatorna ispitivanja, bolesnicipodvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom hirurskom zahvatu Uedno za hirurski zahvat ugradnjeendoproteze kuka i jedno za hirurski zahvat ugradnje endoproteze kuka) davano je PRADAXA 75 mg ili110 mg u roku 1-4 sata nakon hiruskog zahvata, iza cega slijedi 150 ili 220 mg dnevno, s osiguranomhemostazom, ili enoksaparina 40 mg na dan prije hiruskog zahvata i nadalje na svakodnevnoj osnovi.U ispitivanju RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) lijecenje je trajalo 6-10 dana,a u ispitivanju RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28-35 dana. Ukupno 2 076 boelsnika (koljeno) i 3494 (kuk) bili sulijeceni, po istom redoslijedu. Rezultati studije koljena (RE-MODEL), s obzirom na primarnu ishodnu tockumjerenja, asimptomatsku vensku tromboemboliju (VTE) plus smrtnost svih uzroka, pokazali su da jeantitromboticki efekat obaju doza dabigatran eteksilata nije bio statisticki inferioran u odnosu naenoksaparin. Slicno, asimptomatski VTE i smrtnost svih uzroka cinili su primarnu ishodnu tocku mjerenja zastudiju kuka (RE-NOVATE). Ponovno dabigatran eteksilat, pri obje doze, nije bio statisticki inferioran uodnosu na enoksaparin 40 mg dnevno.Nadalje, u trecem randomiziranom, paralelno-grupnom, dvostruko-slijepom ispitivanju (RE-MOBILlZE)bolesnici podvrgnuti elektivnom hiruskom zahvatu ugradnje totalne endoproteze koljena primali su

dabigatran eteksilat 75 mg ili 110 mg u roku 6-12 sati nakon hiruskog zahvata, nakon cega slijedi 150 mg i220 mg dnevno. Trajanje lijecenja bilo je 12-15 dana. Ukupno je 2615 bolesnika bilo randomizirano, a 2596lijeceno. Usporedno doziranje enoksaparina bilo je 30 mg 2x dnevno, prema SAD oznacavanju. U ispitivanjuRE-MOBILIZE superiornost nije utvrdena. Nije bilo statisticki znacajnih razlika u krvarenju izmeduusporedivanih elemenata.Nadalje, izvedena je randomizirana, paralelno-grupna, dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana studija fazeII na japanskim bolesnicima, gdje je primjenjivan dabigatran eteksilat 110 mg, 150 mg, i 220 mg dnevnonakon elektivnog hiruskog zahvata ugradnje totalne endoproteze koljena. Japanska studija pokazala jeizrazen odnos reakcije na dozu u smislu efikasnosti dabigatran eteksilata i profila krvarenja poput placeba.U ispitivanjima RE-MODEL i RENOVATE ucinjena je predhiruska randomizacija za relevantnu studijskumedikaciju, a u RE-MOBILIZE-u i japanskom placebom kontroliranom ispitivanju posthiruski je ucinjenarandomizacija za relevantnu studijsku medikaciju. Ovo je vazno napomenuti posebno u ocjeni sigurnosti ovihispitivanja. Iz ovog razloga ispitivanja su grupirana u pret- i posthiruski randomizirana ispitivanja u prethodnoprikazanoj Tabeli 1.Podaci za teski VTE i VTE povezan sa smrtnoscu kao ishodnom tackom mjerenja te su odredene ishodnekrajnje tacke mjerenja velikog krvarenja prikazane u nastavku u Tabeli 2.

Tabela 2: Analiza teskog VTE i smrtnosti povezane s VTE-om tokom razdoblja lijecenja u ortopedskimhirurskim studijama RE-MODEL iRE-NOVATE.

Ispitivanje Dabigatran eteksilat Dabigatran eteksilat Enoksaparin220 mg 150 mg 40 mg

RE-NOVATE (kuk) 1N 909 888 917Incidencije (%) 28(3.1) 38 (4.3) 36 (3.9)Razlike u riziku uodnosu na enoksaparin - 0.8 0.4

(%)95%CI - 2.5,0.8 - 1.5, 2.2Stepen rizika u odnosu

0.78 1.09na enoksaparin95%CI 0.48, 1.27 0.70, 1.70RE-MODEL (koljeno) 1

N 506 527 511Incidencije (%) 13 (2.6) 20 (3.8) 18 (3.5)Razlike u riziku uodnosu na enoksaparin - 1.0 0.3(%)95%CI - 3.1, 1.2 -2.0,2.6Stepen rizika u odnosu

0.73 1.08na enoksaparin95%CI 0.36,1.47 0.58,2.01RE-MOBILIZE (koljeno) 2 Enoksaparin

60 mgN 618 656 668Incidencije (%) 21 (3.4) 20 (3.0) 15 (2.2)Razlike u riziku uodnosu na enoksaparin 1.2 0.8(%)95%CI (-0.7,3.0) (-0.9,2.5)Stepen rizika u odnosu

1.51 1.36na enoksaparin95%CI (0.79,2.91) (0.70,2.63)Japanska studija koljena 2

Placebo

N 102 113 104Incidencije (%) 0 2 (1.8) 6 (5.8)Razlike u riziku u

-5.8 -4.0odnosu na placebo (%)95%CI (-10.3, -1.3) (-9.1,1.1)1 predoperativne randomizirane studije2 postoperativne randomizirane studije

5.2 Farmakokineticke karakteristikeNakon oralne primjene dabigatran eteksilata u zdravih dobrovoljaca, farmakokineticki profil dabigatrana uplazmi se karakterizira rapidnim povecanjem u koncentracijama u plazmi s Cmax postignutim unutar 0,5 i2,0 sati nakon primjene. Nakon Cmax, koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalnipad s prosjecnim poluzivotom od oko 14-17 sati u mladih zdravih subjekata i 12-14 sati kod starijihsubjekata. [43, 44]. Poluzivot je bio neovisan od doze. Cmax i podrucje ispod krivulje koncentracije u plazmi -vrijeme bila je proporcionalna s dozom. Hrana ne utjece na bioraspolozivost dabigatran eteksilata, ali odgadavrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.Apsolutna bioraspolozivost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran eteksilata bila je oko 6,5 %.Studija koja je ocjenjivala postoperativnu apsorpciju dabigatran eteksilata, 1-3 sata nakon kiruskog zahvata,otkrila je relativno polaganu apsorpciju u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, pokazujuCi ravan profil krivuljeplazmatske koncentracije - vrijeme bez visokih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalnekoncentraicje u plazmi se postizu 6 sati nakon primjene, ili 7 do 9 sati nakon hiruskog zahvata (BISTRO Ib) .Medutim, naznaceno je utjecajni faktori kao sto su anestezija, gastrointestinalna pareza i hiruski efekti znaceda ce odredeni broj bolesnika imati odgodenu apsorpciju oralne formulacije lijeka. lako ova studija nijepredvidjela zadrzava Ii se ostecena apsorpcija s daljnjim dozama, pokazano je u daljnjoj studiji da jepolagana i odgodena apsorpcija obicno prisutna samo na dan hiruskog zahvata. U daljnjim danimaapsorpcija dabigatrana je rapidna s maksimalnim koncentracijama u plazmi postignutima 2 sata nakonprimjene lijeka.Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radio-oznacenogdabigatrana u zdravih muskih subjekata. Nakon intravenske doze, dabigatran-derivirana radioaktivnost bila jeeliminirana primarno u urinu (85 %). Fekalna ekskrecija iznosila je 6 % primijenjene doze. Potpuni oporavakod radioaktivnosti varirao je od 88 - 94 % primijenjene doze do 168 sati nakon doziranja.Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se rapidno i u potpunosti pretvara u dabigatran, koji je aktivanoblik u plazmi. Dioba prolijeka dabigatran eteksilata putem esterazom katalizirane hidrolize u aktivni principdabigatran je dominantna metabolicka reakcija. Dabigatran je podlozan konjugaciji, formirajuCi farmakoloskiaktivne acilglukuronide. Postoje cetiri poziciona izomera, 1-0,2-0,3-0, 4-0-acilglukuronida, svaki odgovaraza manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo uzvisoko osjetljive analiticke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, postopi od oko 100 ml/min, sto odgovara stepenu glomerularne filtracije.Primijeceno je slabo (34-35%) vezanje dabigatrana za Ijudske protiene u plazmi, ovisno 0 koncentraciji .Volumen distribucije dabigatrana od 60 - 70 L prelazio je volumen ukupne tjelesne tekuCine, sto ukazuje naumjerenu distribuciju dabigatrana u tkivima.Posebne grupeOstecenje bubregaIzlaganje (AUC) dabigatranu nakon oralne primjene dabigatran eteksilata je oko 2,7 puta vece u dobrovolajcas umjerenom renalnom insuficijencijom (CrCL izmedu 30 - 50ml/min) nego u osoba bez renalneinsuficijencije.U malom broju dobrovoljaca s teskom renalnom insuficijencijom (CrCL 10 - 30 ml/min), izlaganje (AUC)dabigatranu bilo je oko 6 puta vece, a poluzivot oko 2 puta dulji od primijecenog u populaciji bez renalneinsuficijencije (vidi tacku 4.2, 4.3) .Starije osobe:Specificne farmakokineticke studije na starijim bolesnicima pokazale su povecanje od 40 do 60 % u AUC ivise od 25 % u Cmax u usporedbi s mladim subjektima. Farmakokineticke populacijske studije ocjenjivale sufarmakokinetiku dabigatrana nakon ponovljenih doza u bolesnika (do 88 godina). Primjeceno je povecanjeizlaganja dabigatranu povezano sa smanjenjem klirensa kreatinina povezanog sa starenjem .

Insu{icijencija jetre:Nisu primijecene promjene u izlaganju dabigatranu u 12 subjekata s umjerenom jetrenom insuficijencijom("Child Pugh": B) u usporedbi s 12 kontrolnih subjekata .Tjelesna teZina:Populacijske farmakokineticke studije ocjenjivale su farmakokinetiku dabigatrana u bolesnika od 48 do120 kg tjelesne tezine. Tjelesna tezina imala je manji utjecaj na klirens dabigatrana u plazmi, sto je rezultiralovisim izlaganjem u bolesnika s niskom tjelesnom tezinom (BISTRO II) .Spo!:Nije bilo razlika u fazi 3 klinickih studija podataka 0 efikasnosti i sigurnosti izmedu muskaraca i zena.Izlaganje lijeku kod zenskih pacijenata bilo je oko 40 % do 50 % vise nego u muskih osoba te se nepreporucuje podesavanje doze (BISTRO II).Etnicko porijeklo:Farmakokinetika dabigatrana ispitivana je na bjeloj populaciji japanskim dobrovoljcima nakon jednokratne ivisekratnih doza. Etnicko porijeklo nije imalo utjecaj na farmakokinetiku dabigatrana na klinicki znacajannacin. Nisu dostupni farmakokineticki podaci za crnu populaciju.Farmakokineticka interakcija:In vitro interakcijske studije nisu pokazale inhibiciju ili indukciju principalnih izoenzima citohroma P450 . Ovoje potvrdeno in vivo studijama na zdravim dobrovoljcima, koje nisu pokazali nikakve interakcije izmedu ovoglijecenja i sljedecih lijekova: atorvastatin (CYP3A4), digoksin (P-gp transporterska interakcija) i diklofenak(CYP2C9). Izlaganje dabigatranu u zdravih dobrovoljaca povecano je za 60 % u prisustvu amiodarona .Populacijska farmakokineticka analiza komedikacijskih efekata ide u prilog primjeni antacida i supresanatazelucane kiseline bez podesavanja doze dabigatran eteksilata u bolesnika (BISTRO II studija) te je otkrilaodsustvo interakcija dabigatrana s najcesce primjenjivanim lijekovima u ispitivanoj populacji: opioidi,diuretici, paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori ciklooksigenaze-2, inhibitorihidroksimetilglutari-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze, nestatinski Iijekovi koji snizuju holesterol /trigliceride,antagonisti angiotenzina II, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin, antagonisti (l,-adrenoreceptora,blokatori dihidropiridin Ca2+-kanala, propulzivi, derivati benzodiazepina i lijekovi za koje se zna da inhibirajuP-glikoprotein (P-gp) efluks transporter, te P-gp supstrati .5.3 Pretklinicki podaci 0 sigurnostiStudije akutne oralne toksicnosti izvodene su na stakorima i misevima. U obje vrste priblizna smrtna dozanakon jednokratne oralne primjene bila je iznad 2000 mg/kg. U pasa i rezus majmuna oralna primjena od600 mg/kg dabigatran eteksilata nije inducirala, u toksikoloskom smislu, znacajne promjene.U studijama toksicnosti ponavljanih doza tokom maksimalno 26 tjedana u stakora i 52 tjedana u rezusmajmuna primjenjivana su doziranja do 300 mg/kg (ekvivalent slobodnoj bazi). Opcenito, ove doze su bileizrazito dobro podnosene i u stakora i rezus majmuna. Problemi krvarenja primijeceni su u vezi s traumom(npr. uzimanje uzoraka krvi) unutar prvih 4 - 6 sati nakon primjene te direktno povezani sfarmakodinamickom aktivnoscu dabigatrana.Teratogene studije izvodene su s do 200 mg/kg (ekvivalent slobodnoj bazi) u stakora [27] i zeceva [28]. Blagefekat na morfogenezu fetusa je primijecen u stakora pri 200 mg/kg (ekvivalent slobodnoj bazi). Nisuprimijeceni teratogeni efekti u zeceva.U studiji plodnosti stakora nisu primijecena toksikoloski izrazena parentalna otkrica. S obzirom naparametre u leglu, blagi pad u "corpora lutea" i povecanje u gubitku predimplantacije doveli su do smanjenjau prosjecnom broju implantacija u grupi na 200 mg/kg (ekvivalent slobodnoj bazi).Sveobuhvatne in vitro- i in vivo-studije nisu otkrile dokaz mutagenog potencijala.U studijama dozivotne toksicnosti u stakora i miseva, nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatranado maksimalne doze od 200 mg/kg (ekvivalent slobodnoj bazi) .

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1 Popis pomocnih sastojakaKapsula:Vinska kiselina, akacija, hipromeloza, dimetikon, talk, hidroksipropil celulozaHPMC sko/jka kapsule: Morska trava (org. carragenan), kalij-hlorid, titanij-dioksid, sunset yellow (E11 0),indigo karmin (E 132), hipromeloza.Tinta: selak, N-butil alkohol, izopropil alkohol, industrijski metilirani alkohol, crni zeljezni oksid, prociscenavoda, propilen-glikol6.2 NekompatibilnostiNisu primjenjive.6.3 Rok trajanja3 godine

6.4 Posebne mjere opreza pri cuvanju .Blister:Cuvati u originalnom pakovanju radi zastite od vlage.Bocica:Kada se otvori, proizvod se mora potrositi u roku 30 danaCuvati bocicu cvsto zatvorenom. Cuvati u originalnom pakovanju radi zastite od vlage

6.5 Sadrzaj pakovanja10 tvrdih kapsula po aluminijskom blister stripu.Kutije s 1, 3, ili 6 blister stripova (10, 30 ili 60 tvrdih kapsula).60 tvrdih kapsula u polipropilenskoj bocici.

6.6 Posebne mjere opreza prilikom odlaganjaKada se PRADAXA kapsule vade iz blister pakovanja, molimo, pratite sljedece uputstvo:

• Izvadite PRADAXA tvrde kapsule iz blistera guljenjem folije.• Ne gurajte PRADAXA tvrde kapsule kroz foliju.• Ne gulite foliju dok ne trebate primijeniti PRADAXA tvrdu kapsulu.

Svaki neiskoristeni proizvod ili otpadni materijal se odlaze u skladu s lokalnim zahtjevima.

6.7 Nacin izdavanja lijekaLijek se izdaje na lijecnicki recept.

NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE L1JEKA U PROMETBoehringer Ingelheim BH d.o.o.Grbavicka 4, SarajevoBosna i Hercegovina

-07.1-3147-1/09broj:04-07.1-3147-2/09broj:04-07.1-3147-3/09broj:04-07.1-3147-4/09broj:04-07.1-3147-5/09broj:04-07.1-3147-6/09broj:04-07 .1-314 7-7/09broj:04-07.1-3147-8/09

PROIZVO£>AGBOEHRINGER INGELHEIM RCV GmbH & Co. KG.Dr.Beohringer Gasse 5-11 ,Bec,Austrija

PROIZVO£>AG GOTOVOG L1JEKABOEHRINGER Ingelheim Pharma GmbH & Co.KGBinger Strasse 173, d-55216 Ingelheim am Rhein, Njemacka

8. DATUM I BROJ RJESENJA10 kapsula od 75 mg u blister-pakovanju: !#'m:14.05.2010 god;30 kapsula od 75 mg u blister-pakovan' atum:14.05.2010 god~60 kapsula od 75 mg_u blister-pako'~: Datum:14.05.2010 got;60 kapsula od 75 mg u PP bocici: : "t'um:14.05.2010 god;10 kapsula od 110 mg kapsula u blister-pakovanju: Datu . ~.0[201 0 god;30 kapsula od 110 mg kapsula u blister-pakovanju: Datum: 14.0~k 010 god;60 ka sula od 110 m ka sula u blister- akovan'u: Datum:14. .2010 god;60 kapsula od 110 mg kapsula PP bocici: Datum:14.05.2010 god,

9. Datum revizije tekstaDatum14.05.2010 god;