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Compromís, expertesa i integració
I CONGRESO NACIONAL DE ANEMIAS RARAS Y SINDROMES RELACIONADOS
Las Anemias Hemolíticas
Un Problema Diagnóstico
Unidad de Eritropatología
Servicio de Hematología
Hospital Universitari Vall d´Hebron
Barcelona
Dr David Beneitez
Compromís, expertesa i integració
¿Por qué un problema diagnóstico?
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Anemia Hemólisis
¿CD?
Negativo!!!
Compromís, expertesa i integració
¿Por qué un problema diagnóstico?
I CONGRESO NACIONAL DE ANEMIAS RARAS Y SINDROMES RELACIONADOS
Conclusión: Anemia Hemolítica CD Negativo
- ¿Qué tipo?, ¿Cuál es la causa?- ¿Qué podemos hacer para llegar a su diagnóstico?
Compromís, expertesa i integració
Generalidades
Hemólisis
Etiología
Dificultades o problemasAnemias
Hemolíticas
Conclusiones
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Compromís, expertesa i integració
GENERALIDADES
La anemia es una de las manifestaciones másprevalentes. Hasta un 50 % debidas a ferropeniaseguidas de la APC
Grupo variado de Anemias Hemolíticas, tantoadquiridas como hereditarias
Son de prevalencia baja en general y laboriosas de diagnosticar
Pueden cursar con y sin anemia, puede ser aguda o crónica, pero siempre componente hemolítico
En algunas de ellas la prevalencia es muy baja y por tanto hay que pensar en ellas para poder diagnosticarlas
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Compromís, expertesa i integració
HEMOLISIS
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Conceptos
DiagnósticoInicial
Etiología
Compromís, expertesa i integració
Conceptos
Los eritrocitos en un entorno fisiológico normal tienen una duración aproximada de 120 días. Todoacortamiento de esta vida media implica una destrucción acelerada y constituye lo que llamamoshemólisis, y debe diferenciarse del catabolismo normal o fisiológico del eritrocito, llamado hemólisisfisiológica.
Este acortamiento puede ser debido a una producción eritrocitaria anómala, por enfermedadhereditaria o adquirida, o bien a la circulación de los eritrocitos por un territorio vascularlesionado, o en un medio plasmático alterado o tóxico
La estructura del eritrocito se verá modificada de forma primaria o secundaria interviniendo elsistema mononuclear fagocítico (SMF) que captará los eritrocitos anómalos en el bazo, el hígado y lamédula ósea, siendo los macrófagos las células encargadas del catabolismo eritrocitario. Lasconsecuencias de esta situación patológica serán, por una parte el aumento de la destruccióneritrocitaria, y por otra el aumento de la eritropoyesis, compensador de la anemia, pudiendodetectarse ambas situaciones mediante pruebas de laboratorio.
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Compromís, expertesa i integració
Diagnóstico de Hemólisis
Demostración de la
hemólisis
Cuantificación de la misma
Etiología de la hemólisis
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Compromís, expertesa i integració
Demostración de la hemólisis
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• Manifestaciones de la anemia (astenia, palpitaciones,…), ictericia, coluria, litiasis biliar, esplenomegalia,…
Sintomatología Clínica
• Aumento de EPO, RsTf e HSR con reticulocitosis, policromasia, presencia de eritroblasstos, inluso ↑plaquetas y leucocitos
• VCM N o ↑
• Consumo de folatos
Laboratorio. Aumento de la eritropoyesis
• ↑ Bil ind y LDH, ↓ haptoglobina y hemopexina
• Hb libre en plasma, Hb libre en orina, hemosiderinuria
• ↑ Fe y ferritina en ocasiones
Laboratorio. Aumento del catabolismo de la Hb
Compromís, expertesa i integració
Cuantificación de la hemólisis
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• La tolerancia a la anemia nos permite suponer el grado e instauración de la hemólisis
Sintomatología Clínica
• El descenso de la Hb (depende de respuesta medular)
• Descenso tanto de la haptoglobina como de la hemopexina
• Vida Media Eritrocitaria mediante marcaje con isótopos
Laboratorio
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ETIOLOGIA
ADQUIRIDAHEREDITARIA
Avances en Hematología: citomorfología en la patología eritrocitaria y anemia de los procesos crónicos
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CLASIFICACION ETIOLOGICA
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• Membranopatías
• Enzimopatías
• Hemoglobinopatías
• Porfirias, Alt Lipídica
• Defectos adquiridos (HPN,...)
Alteracionescorpusculares
• Inmunes (alo y auto anticuerpos)
• Fragmentación eritrocitaria (microangiopatía y macroangiopatía)
• Infecciosas (parásitos, bacterias, malaria...)
• Agentes físicos o químicos
• Mecanismos complejos (IRC, hepatopatía, carcinomatosis, hiperesplenismo,...)
Alteracionesextracorpusculares
Compromís, expertesa i integració
ALTERACIONES CORPUSCULARES
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1- De la membrana:
•Esferocitosis hereditaria.
•Eliptocitosis.
•Otras: piropoiquilocitosis, alteraciones de la permeabilidad: xerocitosis
•Alteraciones de los fosfolípidos: acantocitosis.
2- De los enzimas intraeritrocitarios:
•Vía de las pentosas (Glucosa 6 PD, etc.) y del Glutation.
•Vía de Embden-Meyerhof (Piruvato kinasa,etc)
•Relacionados con los nucleótidos: atepasa, adenilatokinasa, pirimidina
5'nucleotidasa.
•Relacionados con la Metahemoglobina y catalasa.
3- Talasemias y Hemoglobinopatías:
•Talasemias ( Beta, Alfa, Beta-Delta, alteraciones de la Hb F).
•Hemoglobinopatías estructurales.
4- Defectos eritrocitarios adquiridos:
•Síndromes mielodisplásicos.
•Hemoglobinuria paroxística nocturna.
•Carencias nutricionales: déficits de vitamina B12, folatos y vitamina E.
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ALTERACIONES EXTRACORPUSCULARES
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1- Anemias hemolíticas inmunes:
Por aloanticuerpos:
•Enfermedad hemolítica del recien nacido.
•Reacciones transfusionales por anticuerpos antieritrocitarios.
Por autoanticuerpos:
•Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (idiopática o secundaria).
•AHAI por anticuerpos fríos (idiopática o secundaria).
•Hemoglobinuria paroxística a frigore.
•Anemias autoinmunes asociadas a medicamentos.
2- Síndromes de fragmentación eritrocitaria:
Enfermedades microangiopáticas:
•Síndrome urémico-hemolítico.
•Púrpura trombótica trombocitopénica.
•Hipertensión maligna, eclampsia y pre eclampsia.
Hemólisis mecánicas:
•Angiomatosis
•Prótesis cardícas y vasculares, circulación extracorpórea.
•Hemolisis por microtraumatismos repetidos, hemoglobinuria de las marchas.
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ALTERACIONES EXTRACORPUSCULARES 2
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3- Anemias hemolíticas infecciosas:
•Parasitosis: paludismo, babesiosis, toxoplasmosis, leishmanias.
•Agentes bacterianos: Clostridium welchii, estreptococos, bartonellosis.
4- Agentes físicos o químicos:
•Quemaduras.
•Metales pesados, tóxicos, agentes hiperoxidantes, …
5- Mecanismos complejos o desconocidos:
•Hemolisis asociada a hepatopatías.
•Insuficiencia renal crónica (uremia).
•Anemias hemolíticas asociadas a carcinomatosis, neoplasias y metástasis en médula
ósea.
•Anemias hemolíticas asociadas a hiperesplenismo y enfermedades que lo causan.
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Anemia o Sdme Hemolítico
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PAUTA DIAGNOSTICA
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Antecedentes familiares o patológicos
¿Que papel tiene la Morf Periférica en
serie roja?
¿Es útil el VCM?Pruebas laboratorio
más específicas
¿Sencillo o Complejo?
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DIAGNOSTICO
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ORIENTACION DIAGNOSTICA
VCM Y MORFOLOGIA PERIFERICA
DATOS DE LABORATORIO
BASICOS
ANAMNESIS Y CLINICA
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VCM
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Pueden ser normo, macro o microcíticas:
En caso de presentar microcitosis y descartadas otras causas (ferropenia,…), la
orientación inicial será una hemoglobinopatía, bien talasémica o bien estructural. Hay
que recordar que las beta talasemias mayor e intermedias son poco microcíticas
debido a la intensa regeneración. El grado de hemólisis dependerá de la anomalía
genética.
En caso de presentar macrocitosis, suele ser sinónimo de mayor hemólisis a mayor
VCM (mayor regeneración) como ocurre en algunas AHAI y en algunas
eritroenzimopatías. Es habitual cierta macrocitosis discreta en hemólisis mecánicas o
en contexto de hepatopatía e incluso IRC avanzada.
Sin embargo, lo más habitual es que presenten normocitosis
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MORFOLOGIA PERIFERICA
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Puede ser:
ANODINA
ANOMALIAS INESPECIFICAS, indicando los motivos por los que se produce la
hemólisis pero pudiendo ser debidos a muchas entidades similares en la
fisiopatología
Pero puede llegar a ser claramente ORIENTATIVA, indicando las pruebas
complementarias a realizar
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HS y HE
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Esferocitos
Eliptocitos
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AH x Dapsona y AH x Borrelia
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Hb SS Hb S+CMegaloblástica
Microangiopatía Microangiopatía x SHU Tal Mayor o Intermedia
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1º ReconocerHemólisis
2º Conocer el tipo de
mecanismohemolítico
3º Correctodiagnóstico
Hb, Retis, Bil, LDH, Hapto, Hemopexina
Hemosiderinuria
CD, Fragilidad osmótica, Glicerol,
Hb orina, Hb Plasma, G6PDH
Pruebas especiales
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DIFICULTADES SINDROMES HEMOLITICOS
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PACIENTE UCIAS
CEXT
- ANTECEDENTE
CLARO
- CLINICA CLARA
-DIAGNOSTICO
CLARO
- DIAGNOSTICO
PRESUNCION
-FACILIDAD PARA EL
DIAGNOTICO
-DIFICULTAD PARA
EL DIAGNOSTICO
NO ANTECEDENTES
NO DIAG
PRESUNCION
DIFICULTAD PARA EL
DIAGNOSTICOAnemiaSdme Hemolítico
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•ROE, glicerol, T Inestabilidad, G6PDH, PK, otras enzimas
•HPLC, Ef Hb, Sickle test, test Hb inestables, hematimetria, estudio molecular
•SDS PAGE, eosin-5-maleimide (EMA)-binding
•Estudio porfirias, estudios moleculares,...
Hereditarias
•CD, C3, autoanticuerpos, aglutininas,...AutoinmunesAdquiridas
•G6PDH, Cuerpos Heinz, MetaHb, Ac anti fármacosInducido por
drogas
•Morfología, Plaquetas, f(x) renal, coagulaciónMecánicas
•HPN x IFT, Vida Media Eritrocitaria, cultivosNo claras
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Complejidad de ciertas anemias hemolíticas
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HEMOGLOBINOPATIAS:
- Grupo muy heterogéneo, cerca de 1400 conocidas
- Trastorno monogénico más prevalente
MEMBRANOPATIAS:
- La mayoría de expresión dominante
- HS: indistinguible de AHAI hasta 1950 (CD), tr hemolítico más prevalente (1/3000
pero formas leves), ROE ↓
- HE: grupo heterogéneo, 1/2000-4000, variabilidad clínica marcada
- HE, HPP
- SAO: (prevalencias 25%)
- HEst: alt permeabilidad catiónica, (1/10.000 a 1/1.000.000) (↑ riesgo TV
postesplenectomia)
- Hidrocitosis
- Xerocitosis
- Criohidrocitosis
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Hemoglobinopatías
QUANTITATIVES (TALASSÈMIES)
(α, β, ƍ, ƍβ, Ɣƍβ, εƔƍβ, HPFH)
QUALITATIVES (ESTRUCTURALES)
-HEMOGLOBINOPATIES
TALASSÈMIQUES
-HEMOGLOBINOPATIES AMB
ALTERACIÓ AFINITAT (93)
-METAHEMOGLOBINOPATIES (9)
-HEMOGLOBINOPATIES
INESTABLES (146)
-HEMOGLOBINOPATIES AMB
ALTERACIÓ SOLUBILITAT
-HEMOGLOBINOPATIES SENSE
REPERCUSSIÓ
1165 Estructurals
453 Talassèmies
708 HBA1,HBA2
825 HBB
104 HBD
128 HBGA,HBGG
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ARMS específicomutación
Secuenciacióngenes globinas
GAP-PCR*
Multiplex GAP-PCR
*MLPA alfa y beta globina
Hemograma con
reticulocitos
Morfologia serie roja*
Datosdemográficos*
Metabolismohierro,
parámetroshemólisis
Técnicaselectroforesis
Técnicascromatografia
Técnicaselectroforesis
capilar*
Técniqcasisoelectroenfoque*
Tinciones
TécnicasMoleculares
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Hb CC
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Compromís, expertesa i integració
Hb CC 01
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Hb CC 02
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Hb CC 03
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Compromís, expertesa i integració
Hb H
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Hb H
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Hb S/C
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Hb SS
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Beta Talasemia Mayor / Intermedia
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Complejidad de ciertas anemias hemolíticas
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ENZIMOPATIAS:
- Ruta glicolisis anaeróbica
- Ruta antioxidante
- Ruta de los nucleotidos
- La mayoría son crónicas pero las de la ruta oxidante suelen ser agudas
- La mayoría recesivas, algunas ligadas a crom X
- G6PDH, PK, P5’N y GPI
- G6PDH: la más freq, zona malaria, lig crom X
- PK: h.a.r.
- P5’N: h.a.r.
AHAI:
- Prevalencias bajas de 1/75.000-80.000
- Ac calientes (75%), crioaglutininas, HP a frígore, AHAI CD -
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DPK
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DPK 01
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DG6PDH
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Compromís, expertesa i integració
DGPDH 01
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Compromís, expertesa i integració
DG6PDH 02
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Complejidad de ciertas anemias hemolíticas
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MECANICAS:
- Hemólisis de la marcha
- Prótesis valvulares, endovasculares, estenosis Ao, renal, …
- Microangiopatías trombóticas (MATs): CID, PTT, SHU, carcinomas, HELLP,
Eclampsia, Preeclampsia, GMN, HTA maligna, DM, transplantados renales
HPN:
- Prevalencias muy bajas (inferiores a 1.5/1.000.000 de la AM)
- Alt clonal debida a mutación somática del gen PIG-A, afectando a una serie de
proteínas que se anclan a la membrana a través del glucosil fosfatidil-inositol
(GPIAP). Entre ellas, se encuentran MIRL (inhibidor de la lisis reactiva de la
membrana; CD59) y DAF (factor acelerador de la degradación del complemento;
CD55).
- Sensible a complemento
- Presentación clínica muy variable
Compromís, expertesa i integració
MICROANGIOPATIA x SHU
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MICROANGIOPATIA POST TPH
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PTT
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Complejidad de ciertas anemias hemolíticas
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INFECCIONES:
- La Malaria es la causa más frecuente de AH adquirida
- Clostridium Perfringens, Borrelias
AGENTES FISICOS:
- Plomo, Arsénico, Cobre, disolventes, venenos
PORFIRIAS:
- CEP (Porfiria Eritropoyética congénita)
- HEP (Porfiria HepatoEritropoyética)
NEUROACANTOCITOSIS: raros trastornos con acantocitos y degeneración progresiva
ganglios basales, < 1-5/1.000.000,
ABETALIPOPROTEINEMIAS
Compromís, expertesa i integració
Cronología para el correcto diagnóstico
Anamnesis, AF y AP
Pruebas deDiagnósticoinicial
VCM, MorfSR, CD, ¿Cuerpos Heinz?
G6PDH, Fármacos,
Tóxicos , HPN, causas
microangiopatía, estudio Hb
convencional
Det enzimáticas, ROE,Estudio de membranaSDS-PAGE, estudiosmoleculares enzimas oprot membrana, estudioscomplejos de Hb
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ALGORITMO INICIAL
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HEMOLISIS (con/sin anemia)
Morfología periférica
Puede ser Sugestiva o Inespecífica
MicrocitosisEstudio mediante
HPLC, electroforesis,…
Talasemias, hemoglobinopa
tías estructurales
Macrocitosis o Normocitosis
Test de COOMBS
CD positivoAHAI,
antecedente transfusional
CD negativo
Hemolisis aguda
HPN, drepanocitosis,
parásitos, G6PDH, sepsis, fragmentación
eritrocitaria
Hemolisis moderada
Esferocitosis, eliptocitosis, enzimopatías, hepatopatías
¿G6PDH?
Compromís, expertesa i integració
I CONGRESO NACIONAL DE ANEMIAS RARAS Y SINDROMES RELACIONADOS
GRACIAS