Revista Médica de Costa Rica XXXIX (439) 437-451; 1972
La Trasmisión Hereditaria del Síndrome Poliglandular Endocrino y sus Repercusiones Quirúrgicas
André..Vesalio Guzmán Calleja • Ma. Gabriela Stein de Guzmán •• José Manuel Quiree Morales •••
Rodolfo Céspedes Fonseea •••• Víctor Jiménez Brenes *****
Jaime Gutiérrez Góngora ******
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En 1952 (1) publicamos un trabajo en que describíamos la incidencia familiar de adenomas de los islotes de Langerhans del páncreas, específicamente de naturaleza insulínica con produc­ ción de hipoglicemia severa. Actualmente noS interesa revisar y completar la descripción anterior, agregando datos de la evolu­ ción de esos mismos pacientes y otros más de algunos familiares. Las dos pacientes, hermanas, habían sido operadas en 1948 y 1949, encontrándoseles y extirpándoseles adenomas insulínicos del pancreas, uno de los cuales mostraba transformación maligna. El diagnóstico se estableció porque las pacientes tenían signos de excitación cortical, seguidos de hipoglicemia y estado de coma, que desaparecían al administrarles glucosa intravenosa concentra­ da (Fig. 1). Inicialmente se diagnosticó como adenocarcinoma de los islotes del páncreas, (Figs. 2 y 3). La primera paciente (A.M.C.) tenía cuatro tumores redondeados y bien aislados, situa­ dos en cuerpo y cola del páncreas, y se le practicó una pancrea· tectomía parcial (cuerpo y cola). La segunda hermana (Z.M.C.) tenía un tumor único, redondeado de 1.5 cm de diámetro en la cabeza del páncreas (1).
Jefe del Servicio de Cirugía General "Carlos Durán" Hospital San Juan de Dios. Director de la Cátedra de Cirugía, Facultad de Medicina. Universidad de Costa Rica. en el Hospital San Juan de Dios. Jefe del Servicio de Orgía Plástica y Reconstructiva. Hospital San Juan de Dios. Instructora de Orugía Cátedra de Cirugía. Facultad de Medicina. Univer­ sidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios. Director del Hospital San Juan de Dios. Profesor Titular de Cirugía. Facultad de Medicina, Universidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios.
•••• Jefe del Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Juan de Dios. Director de la Cátedra de Anatomía Patológica. Facualtad de Medicina. Universidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios.
••••• Residente. Servicio de Orugía Carlos Durán. Hospital San Juan de Dios. (Ac­ tualmente Asistente. Servicio de Anatomía Patológica, Hospital México e Instructor en la Cátedra de Anatomía Patoló~ca, Facultad de Medicina de la Universidad de Costa Rica, en el Hospital MéXICO).
...... Asistente Servicio de Urología. Hospital San Juan de Dios, Docente Ad-Hono­ remo Cátedra de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios.
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CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA
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Fig. I CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA. Ingestión única de lOO g. de g1ncosa y controlada durante 7 llOras (A.M.C., preoperatorio, 1948).
Fíg. 2 Tumor de islotes pancreáticos, formado por células uniformes, redondeadas, con citoplas~
ma claro y núcleo central redondeado (parte superior) y que está separado del páncreas sano (parte inferior) por una banda de tejido nbroso (HE 40x, A.M.C. 1948).
GUZMAN, STEIN, QUIRCL CFSV¡ Ol s, Hl\.l\ Nll, lo\.. ni RHll: 439 SINUHüMF POLIt;LANOULAH
fig. 3, Tumor de islotes pancreátil'U\. dct311c celular (HE 250x. A.M.e. 1948).
La evolución posterior de Id primcra pdcíl..'1l1C (,\,¡\I.t:.) du rante catorce años fuc buena, hasta que en 1002 inlci/J cUddnl dr úlcera péptica severa con hClllcttt:mcsi~. mC!cIl.t y con ~IIlC"liil
a$Uda. Estudios radiológicos mustraroll la prnl..'IlCid de úlcer,l" gastricas altas con hipcrsccn:.lcj/Hl g~islric.t. 1..1 (un;1 de ,u'ido gástrica estuvo pcrsistclltl'lllCIltt' l'!c\-aci<l. Se l'~(;¡bll'ci(') el diagllt·) .... tico de síndrome de Zolling(T·ElIi~(m. Al explllr.lrla. ~(' cnCOJllrc'1 una tumoración de la cabc..:a cid pÚllcrCd"i. <pll' fue l"epOrl<I(i.1
histológicarnelllc como tlllllur de [os islutes pcIIKl"e<Íticll.'" y tUlllo·
raciones ulceradas en regiones par;\('ardia1f':-.. del l'st(·)m~lg(). quc también fueron extirpadas y catalogadas ClIlllo Il1cl:I~lasis d(' tumor insular del páncreas (Figs. -t. ~, 6 Y 7).
Fig. 4, Nódulo grisáceo de 1 cm dc diámctro de la caúeza del pán­ creas, rodeado por tejiuo pancre{¡tico sano (No. 96.381. A.M.C. 1962).
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Fig. S. Tumor de islotes pancreáticos (superior izquierdo) separado del páncreas sano (inferior derecho) por banda de tejido fibroso (Biopsia No. 96.381, A.M.C. 1962, HE 40x).
Fig. 6. Tumor de islotes pancreáticos: detalle para observar las carac­ terísticas celulares y su tendencia a formar acinas (Biopsia Na. 96.381, A.M.C. 1962. HE 250x).
GUZMAN. STEIN. QUlRCE, CESPEDES. JlMEN EZ. CUTlERREZ: 44] SINDROME PQLlGLANDULAR
Fig. 7. Pared gástrica: debajo de la mucosu san3 (extremo superior izquierdo) hay nódulo metastásico del tumor de islotes pancreáticos (porción inferior derecha). semejante al tumor primario (Biopsia No. 96.382, A.M.C. 1962 IIE 40x).
Dos años después, regresa con igu:d sjlltolll<.lrología diges­ tiva, curvas de acidez g-ásnica cl('v~I(LIS (Fig. H) Y un cU<ldro ele hiperparatiroidislllo. Se intervino cun el diagnústico de adenomas paratiroideos, encontrándose bocio nodular ton un adenoma paratiroideo dentro de la glándula tiroides (Fig. 9) Y dos adl.:l1o­ mas más, extratiroidcos, del lado derecho. Se Ir hizo hellliliroi­ dectomía derecha con resección de los adCllOnl<lS, con normali­ zación de la calcelllia y de las CUITas de acidez g;'tstrica.
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Fig.8. CURVA DE ACIDEZ GASTRICA con histamina. Fn la parte supenor estan los valorcs encontrados en esta pacientc, y abajo un control normaL para comparación (A.M.e. 1964).
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Fig. 9. Bocio nodular y adenoma paratiroideo (centro arriba) rodea­ do por tiroides. Biopsia No. 118.315, A.M.C., 1964).
Tres años después ingresa con cuadro terminal y fallece con una turnoración gástrica avanzada y carcinomatosis, que histoló· gicarncnte correspondían a diseminación del tumor pancreático, morfolúg"icamenlc ih'Uai a los resecados previamente. Al practicar la autopsia (No. 21.526) estaba caquéctica. En el lóbulo izquier­ do residual dc tiroides y en las dos paratiroides izquierdas no se encontró lesiones. En el páncreas se encontraron escasos nódulos blanquecinos de 0.5 a l cm de diámctro (Figs. 10 Y ll). El estómago tenía una lumoración de 7 eros. de diámetro, en la CUrYalUra mayor, cerca del rondo (Fig. 12). En el peritoneo había abundantes nódulos tumorales, lo mismo que cn el hígado (Fig. 13) )' en el ovario izquicrdo. Histológicamente todas las lesiones mencionadas. correspondían a un tumor de islotes pancreáticos y conservaban el mismo aspecto del tumor primario. Finalmente la suprarrenal izquicrda estaba muy aumentada de peso (12 g.) Y de tamailo y se le encontró un adenoma cortical, que aparentemente no dio manifcstJciones clínicas (Fig. 14).
GUZMAN, STEIN. QUIRCE, CESPEDES, JIMENEZ, GUTlERREZ: 443 SINDROME POLlGLANDULAR
Fig. lO. Corte longitudinal del Páncreas, con pequeños nódulos blan­ quecinos. (Autopsia No. 21.526, A.M.C.)
Fig. 11. Páncreas. Detalle para observar un nódulo tumoral (Autop­ ¡ia No. 21.526, A.M.C.)
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Fíg. 12. Estómago con tumoración cerca del fondo. En la mucosa vecina hay congestión (Autopsia No. 21.526, A.M.C.)
Fig. 13. Superficie de corte del hígado con múltiples metástasis de tumor de islotes del páncreas (Autopsia No. 21.526, A.M. C.).
GUZMAN, STEIN, QUIRCE, CESPEDES, JJMENEZ, GUTIERREZ: 445 SINDROME POLIGLANDULAR
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Fig. 14. Suprarrenal izquierda con adenoma cortical (Autopsia No. 21.526, A.M.C.).
La segunda paciente, hermana menor, a quien le extirpamos un adenoma insuJínico en 1949 (Fig. 15), permaneció libre de síntomas hipoglicémicos durante 18 años. Subitamente, en 1967 tuvo cuadro dc hematemesis y melena. Las radiografías tomadas del tracto digestivo demuestran desde 1949 ulceraciones en la curvatura menor gástrica y en la segunda porción del duodeno. La curva de acidez gástrica, las radiografías gastroduodenales actuales y la glicemia están, sin embargo, dentro de límites nor­ males. Las radiografías de cráneo demuestran silla turca normal. Sin embargo, revisando los documentos de 1949, cuando fue operada, encontramos una calcemia de 14.25 mg%. La calcemia actual es normal, pero de acuerdo con varios autores, los adeno­ mas paratiroideos pueden ser activos o inactivos como podría ocurrir en esta paciente.
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Fig. 15. Páncreas: tumor de islotes pancreáticos de la segunda herma­ na. Obsérvese la similitud con las otras lesiones. (Biopsia No. 19.901, Z.M.C., 1949, HE 250x).
Otro paciente, hermano de edad intermedia entre las dos pacientes, y que no fue paciente nuestro, pero cuyos documentos hospitalarios hemos revisado, presentó sintomatología de úlcera péptica con sangramiento severo. Los estudios radiográficos mostraron deformacíón del bulbo duodenal y úlcera atípica de la segunda porción del duodeno. Al operarlo se encontró la cabeza del páncreas muy aumentada de tamaño y múltiples nódulos en cuerpo y cola. Se le practicó una gastrectomía subtotal. Dos meses después, continuaba igual, demostrándose una úlcera gigan­ te de la boca anatomótica y en dos ocasiones presentó cuadros de hipoglicemia que cedían a la administración de glucosa hipertó­ nica. Tenía curvas de tolerancia a la glucosa alteradas. Finalmen­ te, falleció en el curso del mismo año con nuevo sangrado diges­ tivo y caquéctico. Hay que agrega.r que el padre de estos pacien­ tes falleció de cuadro digestivo con hematemesis. Posteriormente otro hermano presentó crisis de dolor lumbar con irradiación genital y hematuria. Se demostró cálculo en el tercio proximal del uréter derecho con ectasia e hidronefrosis incipiente. Se le practicó ureterolitotomÍa. Se ha quejado de Hdescomposiciones" caracterizadas por sudoración fna, obnubilación, sensación de visión lejana de objetos y personas. Temblor fino en brazos y ocasionalmente pérdida de conocimiento. Sus caIcemias han oscilado entre 11.5, 12 Y 13 mg%, el fósforo inorgánico de 2.5 a 3 mg%; la fosfatasa alcalina entre 9.8 y 10.1 U. B%. Ha habido sospechas reiteradas de úlceras péptica radiológicamente y de
GU'LM"N, S'rEIN, QUlRCE, CESPEDES, JlMENE'L, GunERRE'L, 447 SINDROME POUGl-ANDULAR
fibrasis miocárdica. En diciembre de 1968, se le exploró quirúrgi. camente el cuello, encontrándose adenomas e hiperplasia de las glándulas paratiroides. Las calcemias han oscilado después de la operación entre 9.6 y 11 mg % y la glicemia es de 172 mg%. Finalmente, otro hermano de 51 años, ha presentado sintomato­ logía de úlcera péptica duodenal, comprobada radiológicarnente. Ha sido rebelde a tratamiento médico y quirúrgico, cursando con crisis dolorosas intensas, hemorragia masiva y perforación, así Como curvas de acidez gástrica muy elevadas. Durante una laparo­ tomía de emergencia en el Hospital Central del Seguro Social ( Q.), se le encontró una turnoraci.ón redondeada entre la cabeza y el cuerpo del páncreas y que correspondió a un tumor de islotes pancreaticos, (Fig. 16) semejante a los otros. Aparentemente, la evolución después de resecar el tumor, es satisfactoria,
Fig. 16. Páncreas: tumor de islotes pancreáticos del otro hermano (último caso). Es muy similar a los otros (Biopsia No. 115.222 HCSS, M.M.C. - HE 25Ox).
DISCUSION
En 1952 (1) describimos la ocurrencia familiar de tumores insulínicos del páncreas en dos hermanas operadas en 1948 y 1949. Werner (2) en 1954 describía la asociación de adenomato· sis de las glándulas endócrinas y ulceración péptica. En 1952 describió un caso de úlcera péptica recidivante asociado a
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"insulinoma". En 1956 (3) Ellison describió cinco tumores endo­ crinos asociados entre los veinticuatro pacientes presentados del síndrome que hoy lleva su nombre. Los seis pacientes que presen­ tamos, son pues, una perfecta correlación endrocrina de tumores cuyas características clínicas se manifestaron primero en dos de las hermanas con signos de hipoglicemia severa que las sumía en coma. En el tercero las manifestaciones no fueron de esta clase, sino más bien ulcerógenas desde el principio. Posteriormente una de las hermanas desarrolló hemorragia gástrica con al rísimas cifras de acidez gástrica libre, por lo que, asociando la historia de adenomas insulínicos pancreáticos, pensamos que podría tratarse de esta vez de tumores ulcerogénicos del páncreas, formando un síndrome de Zollinger Ellison. Así fue, pues en exploración qui­ rúrgica se encontró sobre la cabeza del páncreas, un tumor de 1.5 cm de diámetro, formado por células no beta de los islotes. En el estómago se encontraron implantaciones pancreáticas y una úlcera sobre una de ellas. Posteriormente descubrimos que pese a la ablación del tumor pancreático, no cedía la hiperclorhidria y fue cuando descubrimos una hipercalcemia de 15 mg:%. En la segunda hermana, que muchos años después ya ha presentado sangramiento digestivo alto, hay evidencia de úlcera duodenal sin hiperclorhidria. En ella se encontró una calcemia de 14.25 mg% en 1949 y ahora es normal (10 mg% ); esta segunda hermana fue operada en dos oportunidades una de ellas por adenoma parati· roideo. Del hermano que fue operado varias veces por enferme· dad ulcerógena gastroduodenal no tenemos estudios patológicos del páncreas, tuvo hipoglicemia y no hay datos en su expediente clínICO sobre la ealcemia. Finalmente, otro hermano presentó hiperplasia y adenomas paratiroideos, asociados a cálculo renal y el padre de todos ellos murió de hematemesis. La revisión de la literatura sobre enfermedad péptica ulcerosa de origen endocrino, como ya lo hemos mencionado, pone de manifiesto que hay una asociación entre enfermedad ulcerógena y estos tumores en pán­ creas, paratiroides, hipófisis anterior y corteza suprarrenal, cuadro llamado actualmente "Síndrome de adenomatosis endó­ crina múltiple". La asociación con enfermedades endócrinas ha sido reportada como un caso por cada cinco síndromes de Zollinger-Ellison (3). Ultimamente Gregory et al. (4) de Liver· pool, han llegado a la conclusión de que estos tumores producen una sustancia igual a la gastrina del antro gástrico. Pareciera ser que la asociación con las paratiroides es la más frecuente (3), como ha ocurrido en tres de nuestros pacientes, una de las cuales, también mostró en la autopsia un adenoma suprarrenal. Zollinger y ElIison (5) describieron en 1955 la entidad clínica 'lue hoy lleva su nombre y que se caracteriza por tumor pancreatico de células no beta asociado a úlceras peptieas y a hipersecreción ácida del estómado. Se describen ciertas variantes clínieas del mismo, tales como la asociación con diarrea en uno de cada tres
F A MIL I A M. C.
SINDROME POLIGLANDULAR ENDOCRINO FAMILIAR
PADRE (c. M. M.)
M.M.C. (mase.) Tumor ulcerógeno del páncreas. Síndrome de Zollinger-Ellison.
Z.M.C. (fem.) Tumor hipoglicemiante del pán­ creas. Adenomas paratiroideos. Síndrome de ZoUinger-Ellison.
J.M.C. (mase.) Cálculos renales Adenomas paratiroideos
4
A.M.C. (fem.) Tumores hipoglicemíantes y ulcero­ génicos del páncreas. Adenomas paratiroideos. Adenoma cortical suprarrenal.
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casos (3). La no ocurrencia de úlcera se ha observado en cinco a diez pacientes de los casos estudiandos por Ellison y Stuart (3) y la normoclorhidria se ha observado en un porcentaje bajo. La asociación con tumores de otras glándulas endócrinas es de un caso por cada cinco. Por estas razones, Espiner y Beaven (6) se han preguntado: Cuántos síndromes de Zollinger Ellison hay?
RESUMEN
Presentamos una casuística de seis pacientes, padre y cinco hijos que sucesivamente presentaron: manifestaciones endocrinas en dos, caracterizadas por hipoglicemia severa producida por adenomas insulínicos del páncreas. Estos dos hermanas y dos hermanos, han tenido también enfermedad ulcerosa gastroduode­ nal, en una de ellas, asociada a un tumor de células no beta del páncreas, y en otro, en que no se hizo histología, a tumoraciones múltiples en páncreas. El segundo hermano, quien sí se le practi­ có laparotomía, presentaba tumor pancreático cuya histología correspondía a tumor de los islotes pancreáticos. Un tercer hermano y la segunda de las hermanas, presentaron hipercalcemia y en la exploración de cuello se encontraron adenomas paratiroi­ deos. El padre de todos ellos falleció a consecuencia de hemate­ mesis, presumiblemente debida a úlcera péptica como consecuen­ cia de un tumor ulcerogénico del páncreas y genéticamente el trasmisor del gen que produjo la enfermedad poliglandular en su descendencia. En estos pacientes pudo demostrarse, al menos en los que se obtuvo material para histología, la asociación de tumo­ res de diferente origen: insulares pancreáticos de dos tipos, es decir, el insulínico y el ulcerógeno, adenomas paratiroideos y adenoma suprarrenal.
BIBLIOGRAFIA
1.- GUZMAN, ANDRES-VESALIO y STEIN DE GUZMAN, MA. GABRlELA: "Hipoglicemia Familiar por Adenomas de los Islotes de Langerhans del páncreas" Rev. Med. C.R. 9 (213): 1-6. Enero 1952.
2.- WERNER, P.: "Genetic aspects of adenomatosis of endo­ crine glands". Am. Jour. Med. 16: 363, 1954.
3.- ELLISON, EDWIN H.: "The ulcerongenic tumors of the pancreas". Surgery: Vol. 4: 147. 1956.
4.- GREGORY, R.A., GRASSMAN, M.I., TRACY HlLDA]., BENTLEY, P.H.: "Nature of the Gastric secretagogue in Zollinger-Ellison Tumors. The Lancet, Vol. 1: 543, Setiem­ bre1967.
GUZMAN. STEIN. QUIRCE. CESPEDES. JlMENEZ. GUTIERREZ: 451 SINDROME POLlGLANDULAR
5.- ZOLLlNGER, R.M.: ELLlSON, E.H.: "Primary Peptic Ulcerations of the jejunum Associaled wilh !slel Cell Tumors oC lhe Pancrcas". Ann. Surg. 142: 709, 1955.