HemocromatosisHereditaria

Trastorno genético del metabolismo del hierro que

causa sobrecarga férrica progresiva en células

parenquimatosas en órganos diana (hígado,

páncreas, corazón…), debido al aumento de

absorción intestinal, provocando insuficiencia

funcional de los mismos si no se instaura tto.

Datos epidemiológicosEs una de las enfermedades hereditarias más frecuentes en raza blanca (frecuencia alélicaC282Y=6,8%; H63D=17,6%; 90% de HH son homocigotos para C282Y)

Varones más frecuente que mujeres (2:1 genética; 10:1 clínica)

Gradiente norte-sur.

Diferentes alteraciones genéticas:

* Las más frecuentes y conocidas transmisión AR, en relación a mutaciones del gen HFE en el brazo corto del Cr 6:

- C282Y:

mutación más frecuente (1/200 Norte de Europa)

sustitución de cisteina por tirosina en aa 282 (proteína alterada)

90% pacs con HH homocigotos; PENETRANCIA VARIABLE

100% homocigotos ^IS pero 58% sobrecarga tisular progresiva

- H63D:

histidina por aspartato en aa 63; cofactor para HH; 3-5% heterocigotos compuestos

* Otras: hemojuvelina (HJ2A); hepcidina (HJ2B); receptor-2 de transferrina; ferroportina (¡AD, distribución reticuloendotelial)

Diagnóstico

Protocolo de estudio basado en:

SOSPECHA

+

MARCADORES SEROLÓGICOS

+

ESTUDIO GENÉTICO

+

¿BIOPSIA HEPÁTICA?

DiagnósticoSOSPECHA SINTOMÁTICOS:

* Manifestaciones enf hepática sin causa o con causas sospechadas con marcador férrico alterado

* DM2 con hepatomegalia, enzimas hep alts…

* Artropatía atípica, cardiopatía no explicada o disfunción sexual de reciente comienzo

SOSPECHA ASINTOMÁTICOS:

* Familiares de 1º grado de caso dx (>20años)

* Alteraciones férricas en test realizados por rutina

* Hallazgos casuales de alts enzimas hepáticas, hepatomegalia o imágenes radiológicas de artropatía o hepatoptía

DiagnósticoSEROLÓGICOS: 1ª aproximación dx: I. Saturación Transferrina + ferritina

* Determinación en AYUNAS

* I.S: - mejor indicador serológico de sobrecarga, >45%

- H >60% y M >50%: S 0,92; E 0,93; VPP 0,86

- >45%: >S pero <E, se captan otros individuos con niveles de sobrecarga menor pero que requerirán estudios posteriores (VHC, esteatohepatitis, hepatopatía OH, shuntsporto-cava…)

* Ferritina: - ayuda a valor de I.S ( si ambos negativos, VPN= 97%)

- por sí solo poca utilidad dx (RFA)

- pero en HH >1000 ng/ml predice el grado de fibrosis-cirrosis

DiagnósticoGENÉTICOS:

- Si sospecha clínica + marcadores serológicos indicativos de sobrecarga férrica

- Detección de genes C282Y y H36D por PCR de sangre; concluyen el diagnóstico (¡no descarta otras causas de hepatopatía!)

- Sobrecarga con genética negativa obliga a descartar otras causas y/0 realizar otras pruebas dx como la Bx hepática

- Identificado un caso>>estudio parientes 1ºgrado (de cara a los hijos, muy importante el cónyuge; posponer hasta los 20 años)

DE ESTE MODO:

- MAYORÍA SE DIAGNOSTICAN EN FASE PRECOZ ASINTOMÁTICA

- ALTO VALOR PREDICTIVO Y RENTABLE INCLUSO SABIENDO QUE MUCHOS NO DESARROLLARAN ENF

¡¡¡NO SCREENING GENÉTICO A LA POBLACIÓN GENERAL!!!

DiagnósticoBIOPSIA HEPÁTICA:

- Útil para valorar presencia y grado de cirrosis, excluir sobrecarga férrica si marcadores dudosos y estudio de otras posibles causas de hepatopatía

- Gran valor pronóstico

- Proponer a homocigotos que: >40, evidencia clínica de enf hep (hepatomegalia, elevación de transas), y ferritina>1000ng/ml (correlación cirrosis); si no, evitamos bx y hacemos flebosdirectamente

- Valorar con precaución heterocigotos comp, heterocigotos o no mutaciones + otras causas (DM, impotencia, OH…)

DiagnósticoBIOPSIA HEPÁTICA:

* 2 Conceptos:

- HIC: cuantifica el fe (N <1,8microgr/gr tej hep seco) y nº flebos necesarias

elevado muchos HH homocigotos > 20 años

- HII: relación entre HIC/edad; >1,9= muy sugestivo de HH

en desuso, todavia si genéticos no disponibles o negativos con serológicos alts

calcula cuando desarrollará fibrosis

* 2 Estudios:

- Sallie y col no vieron desarrollo de fibrosis en aquellos pacientes que no sobrepasaban los 1400 microg/g de peso de tej hep seco

- Bacon y col no vieron fibrosis en ningun paciente menor de 40 salvo uno joven que tb presentaba consumo excesivo de OH; además hizo un estudio retrospectivo de 66 pacs de los cuales 19 se vio que realmente no habrían necesitado la bx

Manifestaciones clínicas

5-10 veces más frecuentes en hombres que mujeres

Mujeres más tarde: menstruación, embarazo y la lactancia

Acumulación parenquimatosa desde muy temprano (absorción N 1 mg/día; HH 2-4 mg/día);

t SRE

Manifestaciones clínicas

Evolución clínica en tres fases:

* <20 años: asintomática ; época de crecimiento; 0-5 grs acumulados en parénquima hepático

* 20-40 años: pueden iniciarse primeras alteraciones, 10-20 grs; sobrecarga férrica sin enfermedad

* >40 años: sobrecarga férrica con daño en órganos diana (>20grs)

Manifestaciones clínicas

Síntomas generales: debilidad, letargia…

Alts hepáticas: cirrosis, HCC

DM

Miocardiopatía, altsconduccion

Artropatía (2ª-3ª MCPF)

Hipogonadismo: impotencia, descenso líbido, perdida dens osea

Hipotiroidismo, >R infeccs

Enfermedad hepáticaHepatomegalia, enzs y + tarde fibrosis y CIRROSIS

La sobrecarga fe potencia los efectos del OH y del VHC si estos están presentes también

CIRROSIS (ppal causa de mortalidad en HH):

*obligado endoscopia para estudio de varices g-e: riesgo de hemorragia y probable mejoría con tto

*indicación de TOH: > mort periqx (infeccs…)

* RIESGO DE HCC: X20 respecto población gral

> hombres; no en

Manifestaciones clínicas

DIABETES MELLITUS

Depósito en pancreas

50% de HH sintomáticos

X5-6 (vs) población gral

Selectivo para célula β

Disminución necesidades de INSULINA con tto

ARTROPATÍA

2-3ª MCPF

Rx buena aproximación dx

DD: pseudogota, condrocalcinosis

Disecante los tipos graves de HH

Mala rpta al tto

Manifestaciones clínicas

•Miocardiopatía dilatada; alts conducción…

•Dx clínico—RM—Bx

•Causa más frecuente de muerte súbita en HH

•Mejora con el tto

HIPOGONADISMO

Depósito pituitario

Alteración endocrina +frec

2º>>>1º

Impotencia, perdida de líbdo, < DMO

Mejora solamente si ttoprecoz en enf no avanzada

Manifestaciones clínicas

Hipotiroidismo: no es muy frec; tipo 1º por depósito en tiroides; Ac´s positivos (¿daño tisular=exp Ag?)

Cáncer extrahepático: CCR y Ca. Mama (no del todo demostrado); heterocigotos no >R

Manifestaciones clínicas

Susceptibilidad para infecciones específicas: Listeria (Mfagos cargados < fagocitosis), Y. Enerocolítica (fe esencial para su crec), V. Vulnificus (tb requiere fe, característico de pacsHH que comen pescado crudo)

Heterocigotos: poco frecuentes; enf hepática sin otras causas es raro; SV muy similar a población gral

TratamientoFLEBOTOMÍAS :

* Es la base del tratamiento, mejoran la calidad de vida y prolongan la SV

* Lo más barato, simple y efectivo

* Iniciadas precozmente (previo cirrosis, DM...) igual expectativa de vida que población

TratamientoRégimen tratamiento:

* 500 ml de Sg total elimina 200-250 mg de hierro

* Inicialmente extracción de 1U/semanal (10-12g/año)

* 2 teorías para finalizar:

- hematólogos: inducir anemia (no precisa tto)

- hepatólogos: normalización de reservas

ferritina<50 + IS<50% (3meses)

TratamientoRégimen de mantenimiento:

* Objetivo: ferritina = 50 ng/ml aprox

* Depende de la grado de absorción de cada pac

* Frecuentemente 1 cada 2-4 meses

TratamientoMEJORAN NO MEJORAN

TratamientoOtras recomendaciones:

* Desferroxiamina para sobrecargas secundarias

* Dieta normal (flebotomía remueve mucho más de lo que absorbe), pero evitar suplementos de hierro

* Evitar el alcohol (^cirrosis y R de HCC)

* Evitar suplementos de vit C

* Evitar el consumo de pescado crudo

* Té es un buen quelante

* ¿ Inhibidores de la bomba de protones ?

TratamientoCIRROSIS Y COMPLICACIONES:

* Despistaje de HCC, aún tras depeción de fe, con ECO + α-fetoproteína cada 6 meses

* Insuficiencia hepática avanzada TOH mayor mortalidad que por otras causas

* mortalidad por infecciones y miocardipatíahemocromatósica