Sindrome poliglandular

SINDROMES DE INMUNOENDOCRINOPATÍAS

Dra. Isabel Pinedo Torres

Medico Residente de Endocrinología

Año 1902: Paul Ehrlich describió “Horror autotoxicus”

Año 1904: Landsteiner acuñó el término enfermedades autoinmunes.

Año 1960: Frank M. Burnet y Peter Medawar obtuvieron el premio Nobel por el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida.

Ferreira-HerMoSillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes Mellitus Tipo 1. Rev Med Chile 2015; 143: 1042-1049

La tolerancia inmunológica es la falta de respuesta a un antígeno después de la exposición previa al mismo.

La tolerancia frente a los antígenos propios, denominada autotolerancia o autoinmunidad, es una propiedad

fundamental del sistema inmunitario

Ferreira-HerMoSillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes Mellitus Tipo 1. Rev Med Chile 2015; 143: 1042-1049

SUCEPTIBILIDAD GENETICA

DESENCADENANTES AMBIENTALES

ENFERMEDAD CLINICA

EVOLUCION NATURAL DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG). Rev Médica Clínica Las Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

Reproducción de una ilustración procedente de la descripción inicial de Addison de la insuficiencia suprarrenal primaria (Enfermedad de Adisson).

VITILIGO

De Addison T. On the constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. London, Samuel Highley, 1855.

FUNCION:Presentación de antígenos a los

linfocitos T y diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema

inmunitario.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+)

Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde

presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+)

Roncarolo, M.G., & Battagliam, M. (2007). Regulatory T-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans. Nature Reviews, 7(8), 585-598

FACTORES AMBIENTALES

Los componentes de la cel B liberados son capturados por cel dendríticas inmaduras en los islotes pancreáticos y llevados a los nódulos linfáticos donde los antígenos son presentados a las cel T CD4

Las cel T efectoras CD4 tiene una expansión clonal

y expresan moléculas de adhesión y quimioquinas q

les permiten retornar al páncreas.

Bajo determinadas condiciones antígenos de la cel B son liberados y presentados al CMH I

Una vez en el páncreas, las células T CD4 reclutan y activan células

inflamatorias causando insulinitis

Las cel T reguladoras bloquean la activación y

expresión de las cel T efectoras

Los individuos con una enfermedad autoinmune son conocidos por tener un mayor riesgo para otros procesos autoinmunes.

Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N Engl J Med. 2004;350:2068-7

Michels, A. W. & Gottlieb, P. A. Autoimmune polyglandular síndromes. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 270–277 (2010); published online 23 March 2010; doi:10.1038/nrendo.2010.40

La tolerancia periférica se produce fuera del timo y actúa en el control de las células T autorreactivas que sobreviven a la selección negativa en el timo y alcanzar los tejidos periféricos.

La tolerancia central:• selección positiva produce células T

efectoras y células T reguladoras que entran en la circulación

• selección negativa elimina las células T con una alta afinidad por los antígenos propios.

• Hasta un tercio de los pacientes con DM tipo 1 la alteración autoinmune no se limita a las células ß, sino que se expande como un síndrome poliglandular autoinmune.• De los pacientes con DM tipo 1• 15 a 30% tienen la enfermedad tiroidea autoinmune (enfermedad de

Hashimoto o de Graves). • 5 al 10% se les diagnostica de gastritis autoinmune y / o anemia perniciosa.• 4 al 9% se presentan con enfermedad celiaca.• 0.5% cursan con enfermedad de Addison.• 2 al 10% muestran vitíligo.

Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. diciembre de 2009;67(11):376-87.

Los Síndromes Poliglandulares Autoinmunes (SPG) se definen como la falla autoinmune de al menos dos

glándulas. Comprenden un amplio espectro de trastornos

autoinmunes, pero en una asociación que no es al azar, sino en patrones repetidos.


Kattah J, Kattah W. Neurologic complications of multiple endocrine síndromes. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 120 (3rd series) 2014

SP tipo 4: Dos o más enfermedades autoinmunes que no clasifiquen en los otros tipos.

SINDROME POLIGLANDULAR TIPO 1

• El SPG 1 es la primera enfermedad autoinmune que ha demostrado ser causada por la mutación de un sólo gen, es decir, es una enfermedad monogénica.• En 1994 se encontró el gen responsable de este síndrome, localizado en el brazo

largo del cromosoma 21. Este gen llamado AIRE (autoinmune regulator gene), consiste en 14 exones y codifica para una proteína de 545 aminoácidos, la cual tiene un rol regulador de transcripción nuclear.• Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen AIRE y cuando estas mutaciones

están presentes se pierde la tolerancia a múltiples antígenos propios

María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG).

Rev Médica Clínica Las Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

Sindrome de poliendocrinopatia autoinmune-candidiasis-distrofia ectodermica

(APECED, por sus siglas en ingles),

TIMOTOLERANCIA CENTRAL

T CEL. T PRECURSORA

SELECCION NEGATIVA(apoptosis)

T

mTEC + AIRE

A

A APC + AIREAANERGIA

IGNORADO

RiRi

AAA

A

AA

PERI

FERI

CA

RnRn

SELECCION POSITIVA

A

Rn

Rn

Rn

Rn

Rn

Rn

SPG1

CD4 Hellper

CD4+ y CD8+

TCD4+ or CD8+

TECMHC


CANDIDIASIS MUCOCUTANEAHIPOPARATIROIDISMO

ENF DE ADDISON

EL DIAGNOSTICO SE HACE CON AL MENOS 2 CRITERIOS

PRINCIPALES“La triada de Whitaker”

PUEDE ESTAR ASOCIADO CON OTROS DESORDES AUTOINMUNES:• DM TIPO 1• VITILIGO• ALOPECIA AREATA• HEPATITIS AUTOINMUNE• HIPOFISITIS AUTOINMUNE• ANEMIA PERNICIOSA• HIPOTIROIDISMO PRIMARIO• HIPOGONADISMO

HIPOGONADOTROFICO

Proust- lemoine E. Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med .2012 Dec;41(12 P 2):e651-62. doi: 10.1016/j.lpm.2012.10.005. Epub 2012 Nov 23

Michels, A. W. & Gottlieb, P. A. Autoimmune polyglandular síndromes. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 270–277 (2010); published online 23 March 2010; doi:10.1038/nrendo.2010.40

Generalmente ocurre antes de los cinco años

y es una expresión de deficiencia inmunológica selectiva de las célula T a

Cándida Albicans, combinada con una respuesta normal de células B frente a los antígenos de

Cándida, lo que previene el desarrollo de candidiasis sistémica.

PRIMER SIGNO DE SPA TIPO 1 EN EL 60% DE LOS PACIENTES

DOLOR RETROESTERNAL PUEDE SUGERIR CANDIADISIS EN ESOFAGO

Hipoparatiroidismo Crónico:

• El hipopatiroidismo generalmente es la primera anormalidad endocrina que aparece en el SPA tipo 1, esta reportado en aproximadamente el 79% a 100% de los pacientes

• El hipoparatiroidismo se desarrolla generalmente después de los 10 años de edad, apareciendo después de la candidiasis.

• Si aparece en el período neonatal se debe hacer un diagnóstico diferencial, especialmente con el Síndrome de Di George (hipoparatiroidismo y ausencia de timo por defecto de línea media)

• Clínica: Parestesias, hiperexcitabilidad, hipotensión, espasmo carbopedal, convulsiones. signos de Chvostek y Trousseau presentes.

• También se puede presentar papiledema y calcificación de los glangios basales.• Dx: Hipocalcemia, hiperfosfatemia, con baja PTH. La presencia de anticuerpos anti

paratiroideos o antimitocondriales es muy variable en la literatura


Insuficiencia Suprarrenal:

• Generalmente aparece después de los 15 años de edad y en la mayoría de los casos existen anticuerpos anticorteza suprarrenal (ACA) y anti 21 hidroxilasa (AC 21OH) desde mucho antes de que se manifieste la clínica.• Se reconoce clínicamente hasta cumplirse destrucción glandular superior al 90% y

se manifiesta por una constelación de síntomas poco específicos.• Diagnostico: concentraciones séricas del cortisol y hormona adrenocorticotropa

(ACHT) usualmente entre las 6:00 y 8:00 horas, una concentración de cortisol menor de 3 μg/dL (83 nmol/L) es indicativa de esta enfermedad, mientras que concentraciones mayores de 18 μg/dL la excluyen. • En pacientes con sospecha de la enfermedad y prueba inicial no confirmatoria, se

realiza una serie de pruebas dinámicas de estimulación glandular.


HIPOFISITIS LINFOCÍTICA: afectan predominantemente la hormona de crecimiento (GH), seguida por vasopresina y deficiencia de ACTH.

GASTRITIS ATROFICA CRONICA (13% a 27%), con desarrollo ulterior de anemia perniciosa (0% a 15%)

HEPATITIS AUTOINMUNE, el cual es descrito en un 10% a 15% de los pacientes con SPA tipo 1, y edad de inicio de cinco a 21 años presentándose esta, con grados variables de severidad desde hepatitis leve hasta cuadros fulminantesEl VITÍLIGO esta presente en el 8% a 25%, la alopecia en el 13% a 72%, VASCULITIS, ASPLENIA, ATROFIA DEL NERVIO OPTICO, COLELITIASIS, ANEMIA HEMOLITICA, COLELITIASIS, NEOPLASIAS MALIGNAS (carcinoma epidermoide de la mucosa oral, lengua, esófago y adenocarcinoma gástrico)

Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

ALOPECIA AREATA

VITILIGO


DM TIPO 1 ENF. TIROIDEA AUTOINMUNE

ENF DE ADDISON

EL DIAGNOSTICO SE HACE CON AL MENOS 2 CRITERIOS

PRINCIPALES

ENFERMEDAD TIROIDEA + ENF DE ADDISONSD DE SCHMIDT

EN DE ADDISON + DMTIPO 1SD CARPENTER


Puede también presentarse insuficiencia gonadal,enfermedad celiaca, miastenia gravis y otros

padecimientos autoinmunes no endocrinológicos.

INCIDENCIA DE 1.4 A 4.5 CASOS EN 100 000 HABITANTES

Se piensa que en el SPA tipo 2 existe una predisposición de múltiples genes del cromosoma 6, el cual juega un rol predominante a través de su relación con el antígeno leucocitario humano (HLA) y

que en asociación con factores ambientales desencadenaría el proceso autoinmune.

Estudios iniciales relacionaron la aparición de la enfermedad con alelos B8 y DR3 del HLA


Enfermedad De Addison Y Dm1• 1 de cada 50% de pacientes con DM tipo 1 tiene anticuerpos anti 21

hidroxilasa positivos y el 50% de estos pacientes progresan hacia la enfermedad de Addison.• La presencia de autoinmunidad adrenal se asocia con autoinmunidad

tiroidea y, aproximadamente, 70% de la población con anticuerpos anti-21 hidroxilasa expresan enfermedad tiroidea autoinmune.

Ferreira-hermosillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes Mellitus Tipo 1. Rev Med Chile 2015; 143: 1042-1049

DISFUNCION TIROIDEA DM TIPO 1 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

El lapso de presentación entre la primera y segunda endocrinopatia varia considerablemente, con un largo intervalo entre diabetes tipo 1 y enfermedad tiroidea (13.3 +/- 11.8 anos), y corto periodo entre enfermedad de Adisson y enfermedad tiroidea autoinmune.

Cuando la enfermedad tiroidea se presenta como primer componente del síndrome, el intervalo hasta la presentación de la segunda inmunopatia suele ser relativamente corto.

Dittamar M, Kahaly J. PoliglandularAutoinmune Syndromes: Inmunogenetics and Long-Term Folloe-Up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2983- 2992.

Hugle B, Dollmann R, Seller E, et al. Addison’s crisis in adolescent patients with previously diagnosed diabetes mellitus as manifestation of polyglandular autoimmune syndrome type II-report of two cases. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:93-97.

Weetman AP. Chapter 81 - Autoimmune Thyroid Disease A2 - Jameson, J. Larry. En: Groot LJD, Kretser DM de, Giudice LC, Grossman AB, Melmed S, Potts JT, et al., editores. Endocrinology: Adult and Pediatric (Seventh Edition) [Internet]. Philadelphia:

W.B. Saunders; 2016 [citado 9 de abril de 2016]. p. 1423-36.e3. Recuperado a partir de: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323189071000810

SPA TIPO 2 INCOMPLETO

• Pacientes que teniendo ISR presentaban además anticuerpos anti-tiroideos y/o anticuerpos para diabetes autoinmunitaria positivos como ICA o anti-GAD65.

• Enfermedad tiroidea autoinmune y/o DM1 mostraban tambien anticuerpos positivos antiadrenales (AA, 21-OH), sin evidencia de insuficiencia glandular e independiente del antecedente familiar.

Dependiendo de la situación funcional de la glándula, el SPA tipo 2 incompleto puede dividirse a sus vez en forma potencial o subclínica



ENFERMEDAD TIROIDEA

AUTOINMUNE

DM1, HIPOFISITIS LINFOCITARIA, NEUROHIPOFISITIS O FALLA OVARICA PREMATURA 3A

ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES O HEPATICAS COMO ANEMIA PERNICIOSA O GASTRITIS ATROFICA,

ENFERMEDAD CELIACA, ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CRONICA, HEPATITIS AUTOINMUNE, CIRROSIS

BILIAR PRIMARIA O COLANGITIS ESCLEROSA3B

A ENFERMEDAD DE LA PIEL O NEUROMUSCULAR COMO EL VITILIGO, ALOPECIA, MIASTENIA GRAVIS, ESCLEROSIS

MULTIPLE, TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE, ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE Y SINDROME

ANTIFOSFOLIPIDO.

3C

3DENFERMEDADES DE LA COLAGENA Y VASCULITIS COMO

LES O DISCOIDE, AR, ARTRITIS REACTIVA, ESCLERODERMIA, SINDROME DE SJOGREN, VASCULITIS.

+


Ulises Navarrete-Tapia. Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013; 76(3):143-152


• Este tipo mucho mas raro que los anteriores es la asociacion de dos o mas enfermedades autoinmunes organo-especificas no incluidas dentro de la categoría de los tipos 1, 2 y 3.

• Esto puede incluir la asociación de ISR con los componentes menores de enfermedades autoinmunitarias como hipogonadismo, vitiligo, alopecia, hepatitis inmunitaria, gastritis atrófica y anemia perniciosa, etc


DISFUNCION ANTICUERPOS CONTRASuprarrenal 21-OH (21 hidroxilasa), 17α-OH (17 alfa hidroxilasa), ssc (citocromo P450 con

escision de cadena lateral); AA (anticuerpos adrenales)Candidiasis IL 17A (interleucina 17A); IL17F (interleucina 17F); IL22 (interleucina 22)

Hipoparatiroidismo NALP 5 (NACHT proteína de repetición 5 rica en leucina); CaSR (receptor sensible de calcio)

Hipotiroidismo TPO (tiroperoxidasa); Tg (tiroglobulina)Enfermedad de Graves Receptor TSH, TPODiabetes autoinmunitaria GAD65, IA-2, AAI, ICA

Hipogonadismo SCA (anticuerpo de células esteroideas); scc, 17α-OH

Hepatitis autoimmune CYP1A12 (citocromo P450 1A12); CYP2A6 (citocromo P450 2A6); TPH (triptofano-hidroxilasa); HDC (histidina-hidroxilasa)

Vitiligo melanocito SOX9 (factor de transcripción 9), SOX 10 (factor de transcripción 10); AADC (L-aminoacido aromático descarboxilasa)

Alopecia TH (tirosina hidroxilasa), folículos pilosos.


Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. diciembre de 2009;67(11):376-87.

AB = antibodyAD = Addison’s diseaseAIF = antibodies to intrinsic factor; AITD = autoimmune thyroid disease; AIG = autoimmune gastritis;CD = coeliac diseaseECL = endocrine cell hyperplasia; EmA-IgA = anti-endomysium antibodiesIAA = insulin autoantibodiesICA = islet cell antibodies;FT 4 = free T4GADA = glutamic acid decarboxylase-65 antibodies PA = pernicious anaemiaPCA = parietal cell antibodiesPRA = plasma renin activityPTU = propylthioluracilTPO = thyroid peroxidase antibodies; TSH = thyroid-stimulating hormone tTGA = tissue transglutaminaseAntibodies21-OHAA = 21-hydroxylase antibodies.

PAUTAS EN EL MANEJO• El tratamiento del síndrome depende de las deficiencias glandulares

encontradas, destacando que algunas de ellas SON POTENCIALMENTE LETALES SI NO SON RECONOCIDAS Y TRATADAS OPORTUNAMENTE.• En el seguimiento de los pacientes con DM1, el requerimiento progresivo de

dosis menores de insulina hace sospechar ISR concomitante.• También debe tenerse en cuenta que el reemplazo de la función tiroidea en

el hipotiroidismo, debe realizarse descartando previamente ISR no tratada.• La ISR se trata con reemplazo esteroideo, aumentándose la dosis en

periodos de estrés.


MUCHAS GRACIAS!!!

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Sindrome poliglandular