Revista Médica de Costa Rica XXXIX (439) 437-451; 1972

La Trasmisión Hereditaria delSíndrome Poliglandular Endocrinoy sus Repercusiones Quirúrgicas

André..Vesalio Guzmán Calleja •Ma. Gabriela Stein de Guzmán ••José Manuel Quiree Morales •••

Rodolfo Céspedes Fonseea ••••Víctor Jiménez Brenes *****

Jaime Gutiérrez Góngora ******

•

..

...

En 1952 (1) publicamos un trabajo en que describíamos laincidencia familiar de adenomas de los islotes de Langerhans delpáncreas, específicamente de naturaleza insulínica con produc­ción de hipoglicemia severa. Actualmente noS interesa revisar ycompletar la descripción anterior, agregando datos de la evolu­ción de esos mismos pacientes y otros más de algunos familiares.Las dos pacientes, hermanas, habían sido operadas en 1948 y1949, encontrándoseles y extirpándoseles adenomas insulínicosdel pancreas, uno de los cuales mostraba transformación maligna.El diagnóstico se estableció porque las pacientes tenían signos deexcitación cortical, seguidos de hipoglicemia y estado de coma,que desaparecían al administrarles glucosa intravenosa concentra­da (Fig. 1). Inicialmente se diagnosticó como adenocarcinoma delos islotes del páncreas, (Figs. 2 y 3). La primera paciente(A.M.C.) tenía cuatro tumores redondeados y bien aislados, situa­dos en cuerpo y cola del páncreas, y se le practicó una pancrea·tectomía parcial (cuerpo y cola). La segunda hermana (Z.M.C.)tenía un tumor único, redondeado de 1.5 cm de diámetro en lacabeza del páncreas (1).

Jefe del Servicio de Cirugía General "Carlos Durán" Hospital San Juan deDios. Director de la Cátedra de Cirugía, Facultad de Medicina. Universidad deCosta Rica. en el Hospital San Juan de Dios.Jefe del Servicio de Orgía Plástica y Reconstructiva. Hospital San Juan deDios. Instructora de Orugía Cátedra de Cirugía. Facultad de Medicina. Univer­sidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios.Director del Hospital San Juan de Dios. Profesor Titular de Cirugía. Facultadde Medicina, Universidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios.

•••• Jefe del Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Juan de Dios. Directorde la Cátedra de Anatomía Patológica. Facualtad de Medicina. Universidad deCosta Rica en el Hospital San Juan de Dios.

••••• Residente. Servicio de Orugía Carlos Durán. Hospital San Juan de Dios. (Ac­tualmente Asistente. Servicio de Anatomía Patológica, Hospital México eInstructor en la Cátedra de Anatomía Patoló~ca, Facultad de Medicina de laUniversidad de Costa Rica, en el Hospital MéXICO).

...... Asistente Servicio de Urología. Hospital San Juan de Dios, Docente Ad-Hono­remo Cátedra de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Costa Ricaen el Hospital San Juan de Dios.

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CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA

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Fig. I CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA. Ingestiónúnica de lOO g. de g1ncosa y controlada durante 7 llOras (A.M.C.,preoperatorio, 1948).

Fíg. 2 Tumor de islotes pancreáticos, formadopor células uniformes, redondeadas, con citoplas~

ma claro y núcleo central redondeado (partesuperior) y que está separado del páncreas sano(parte inferior) por una banda de tejido nbroso(HE 40x, A.M.C. 1948).

GUZMAN, STEIN, QUIRCL CFSV¡ Ol s, Hl\.l\ Nll, lo\.. ni RHll: 439SINUHüMF POLIt;LANOULAH

fig. 3, Tumor de islotes pancreátil'U\. dct311c celular(HE 250x. A.M.e. 1948).

La evolución posterior de Id primcra pdcíl..'1l1C (,\,¡\I.t:.) durante catorce años fuc buena, hasta que en 1002 inlci/J cUddnl drúlcera péptica severa con hClllcttt:mcsi~. mC!cIl.t y con ~IIlC"liil

a$Uda. Estudios radiológicos mustraroll la prnl..'IlCid de úlcer,l"gastricas altas con hipcrsccn:.lcj/Hl g~islric.t. 1..1 (un;1 de ,u'idogástrica estuvo pcrsistclltl'lllCIltt' l'!c\-aci<l. Se l'~(;¡bll'ci(') el diagllt·) ....tico de síndrome de Zolling(T·ElIi~(m. Al explllr.lrla. ~(' cnCOJllrc'1una tumoración de la cabc..:a cid pÚllcrCd"i. <pll' fue l"epOrl<I(i.1

histológicarnelllc como tlllllur de [os islutes pcIIKl"e<Íticll.'" y tUlllo·

raciones ulceradas en regiones par;\('ardia1f':-.. del l'st(·)m~lg(). quctambién fueron extirpadas y catalogadas ClIlllo Il1cl:I~lasis d('tumor insular del páncreas (Figs. -t. ~, 6 Y 7).

Fig. 4, Nódulo grisáceo de 1 cm dc diámctro de la caúeza del pán­creas, rodeado por tejiuo pancre{¡tico sano (No. 96.381. A.M.C.1962).

440 REVISTA MEDICA DE CDSTA RICA

Fig. S. Tumor de islotes pancreáticos (superior izquierdo) separadodel páncreas sano (inferior derecho) por banda de tejido fibroso(Biopsia No. 96.381, A.M.C. 1962, HE 40x).

Fig. 6. Tumor de islotes pancreáticos: detalle para observar las carac­terísticas celulares y su tendencia a formar acinas (Biopsia Na.96.381, A.M.C. 1962. HE 250x).

GUZMAN. STEIN. QUlRCE, CESPEDES. JlMEN EZ. CUTlERREZ: 44]SINDROME PQLlGLANDULAR

Fig. 7. Pared gástrica: debajo de la mucosu san3 (extremo superiorizquierdo) hay nódulo metastásico del tumor de islotes pancreáticos(porción inferior derecha). semejante al tumor primario (Biopsia No.96.382, A.M.C. 1962 IIE 40x).

Dos años después, regresa con igu:d sjlltolll<.lrología diges­tiva, curvas de acidez g-ásnica cl('v~I(LIS (Fig. H) Y un cU<ldro elehiperparatiroidislllo. Se intervino cun el diagnústico de adenomasparatiroideos, encontrándose bocio nodular ton un adenomaparatiroideo dentro de la glándula tiroides (Fig. 9) Y dos adl.:l1o­mas más, extratiroidcos, del lado derecho. Se Ir hizo hellliliroi­dectomía derecha con resección de los adCllOnl<lS, con normali­zación de la calcelllia y de las CUITas de acidez g;'tstrica.

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Fig.8. CURVA DE ACIDEZ GASTRICA con histamina. Fn la partesupenor estan los valorcs encontrados en esta pacientc, y abajo uncontrol normaL para comparación (A.M.e. 1964).

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Fig. 9. Bocio nodular y adenoma paratiroideo (centro arriba) rodea­do por tiroides. Biopsia No. 118.315, A.M.C., 1964).

Tres años después ingresa con cuadro terminal y fallece conuna turnoración gástrica avanzada y carcinomatosis, que histoló·gicarncnte correspondían a diseminación del tumor pancreático,morfolúg"icamenlc ih'Uai a los resecados previamente. Al practicarla autopsia (No. 21.526) estaba caquéctica. En el lóbulo izquier­do residual dc tiroides y en las dos paratiroides izquierdas no seencontró lesiones. En el páncreas se encontraron escasos nódulosblanquecinos de 0.5 a l cm de diámctro (Figs. 10 Y ll). Elestómago tenía una lumoración de 7 eros. de diámetro, en laCUrYalUra mayor, cerca del rondo (Fig. 12). En el peritoneo habíaabundantes nódulos tumorales, lo mismo que cn el hígado (Fig.13) )' en el ovario izquicrdo. Histológicamente todas las lesionesmencionadas. correspondían a un tumor de islotes pancreáticos yconservaban el mismo aspecto del tumor primario. Finalmente lasuprarrenal izquicrda estaba muy aumentada de peso (12 g.) Y detamailo y se le encontró un adenoma cortical, que aparentementeno dio manifcstJciones clínicas (Fig. 14).

GUZMAN, STEIN. QUIRCE, CESPEDES, JIMENEZ, GUTlERREZ: 443SINDROME POLlGLANDULAR

Fig. lO. Corte longitudinal del Páncreas, con pequeños nódulos blan­quecinos. (Autopsia No. 21.526, A.M.C.)

Fig. 11. Páncreas. Detalle para observar un nódulo tumoral (Autop­¡ia No. 21.526, A.M.C.)

444 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA

Fíg. 12. Estómago con tumoración cerca del fondo. En la mucosavecina hay congestión (Autopsia No. 21.526, A.M.C.)

Fig. 13. Superficie de corte del hígado con múltiples metástasis detumor de islotes del páncreas (Autopsia No. 21.526, A.M. C.).

GUZMAN, STEIN, QUIRCE, CESPEDES, JJMENEZ, GUTIERREZ: 445SINDROME POLIGLANDULAR

")l.,26

Fig. 14. Suprarrenal izquierda con adenoma cortical (Autopsia No.21.526, A.M.C.).

La segunda paciente, hermana menor, a quien le extirpamosun adenoma insuJínico en 1949 (Fig. 15), permaneció libre desíntomas hipoglicémicos durante 18 años. Subitamente, en 1967tuvo cuadro dc hematemesis y melena. Las radiografías tomadasdel tracto digestivo demuestran desde 1949 ulceraciones en lacurvatura menor gástrica y en la segunda porción del duodeno.La curva de acidez gástrica, las radiografías gastroduodenalesactuales y la glicemia están, sin embargo, dentro de límites nor­males. Las radiografías de cráneo demuestran silla turca normal.Sin embargo, revisando los documentos de 1949, cuando fueoperada, encontramos una calcemia de 14.25 mg%. La calcemiaactual es normal, pero de acuerdo con varios autores, los adeno­mas paratiroideos pueden ser activos o inactivos como podríaocurrir en esta paciente.

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Fig. 15. Páncreas: tumor de islotes pancreáticos de la segunda herma­na. Obsérvese la similitud con las otras lesiones. (Biopsia No. 19.901,Z.M.C., 1949, HE 250x).

Otro paciente, hermano de edad intermedia entre las dospacientes, y que no fue paciente nuestro, pero cuyos documentoshospitalarios hemos revisado, presentó sintomatología de úlcerapéptica con sangramiento severo. Los estudios radiográficosmostraron deformacíón del bulbo duodenal y úlcera atípica de lasegunda porción del duodeno. Al operarlo se encontró la cabezadel páncreas muy aumentada de tamaño y múltiples nódulos encuerpo y cola. Se le practicó una gastrectomía subtotal. Dosmeses después, continuaba igual, demostrándose una úlcera gigan­te de la boca anatomótica y en dos ocasiones presentó cuadros dehipoglicemia que cedían a la administración de glucosa hipertó­nica. Tenía curvas de tolerancia a la glucosa alteradas. Finalmen­te, falleció en el curso del mismo año con nuevo sangrado diges­tivo y caquéctico. Hay que agrega.r que el padre de estos pacien­tes falleció de cuadro digestivo con hematemesis. Posteriormenteotro hermano presentó crisis de dolor lumbar con irradiacióngenital y hematuria. Se demostró cálculo en el tercio proximaldel uréter derecho con ectasia e hidronefrosis incipiente. Se lepracticó ureterolitotomÍa. Se ha quejado de Hdescomposiciones"caracterizadas por sudoración fna, obnubilación, sensación devisión lejana de objetos y personas. Temblor fino en brazos yocasionalmente pérdida de conocimiento. Sus caIcemias hanoscilado entre 11.5, 12 Y 13 mg%, el fósforo inorgánico de 2.5 a3 mg%; la fosfatasa alcalina entre 9.8 y 10.1 U. B%. Ha habidosospechas reiteradas de úlceras péptica radiológicamente y de

GU'LM"N, S'rEIN, QUlRCE, CESPEDES, JlMENE'L, GunERRE'L, 447SINDROME POUGl-ANDULAR

fibrasis miocárdica. En diciembre de 1968, se le exploró quirúrgi.camente el cuello, encontrándose adenomas e hiperplasia de lasglándulas paratiroides. Las calcemias han oscilado después de laoperación entre 9.6 y 11 mg % y la glicemia es de 172 mg%.Finalmente, otro hermano de 51 años, ha presentado sintomato­logía de úlcera péptica duodenal, comprobada radiológicarnente.Ha sido rebelde a tratamiento médico y quirúrgico, cursando concrisis dolorosas intensas, hemorragia masiva y perforación, asíComo curvas de acidez gástrica muy elevadas. Durante una laparo­tomía de emergencia en el Hospital Central del Seguro Social( Q.), se le encontró una turnoraci.ón redondeada entre la cabeza yel cuerpo del páncreas y que correspondió a un tumor de islotespancreaticos, (Fig. 16) semejante a los otros. Aparentemente, laevolución después de resecar el tumor, es satisfactoria,

Fig. 16. Páncreas: tumor de islotes pancreáticos del otro hermano(último caso). Es muy similar a los otros (Biopsia No. 115.222 HCSS,M.M.C. - HE 25Ox).

DISCUSION

En 1952 (1) describimos la ocurrencia familiar de tumoresinsulínicos del páncreas en dos hermanas operadas en 1948 y1949. Werner (2) en 1954 describía la asociación de adenomato·sis de las glándulas endócrinas y ulceración péptica. En 1952describió un caso de úlcera péptica recidivante asociado a

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"insulinoma". En 1956 (3) Ellison describió cinco tumores endo­crinos asociados entre los veinticuatro pacientes presentados delsíndrome que hoy lleva su nombre. Los seis pacientes que presen­tamos, son pues, una perfecta correlación endrocrina de tumorescuyas características clínicas se manifestaron primero en dos delas hermanas con signos de hipoglicemia severa que las sumía encoma. En el tercero las manifestaciones no fueron de esta clase,sino más bien ulcerógenas desde el principio. Posteriormente unade las hermanas desarrolló hemorragia gástrica con al rísimascifras de acidez gástrica libre, por lo que, asociando la historia deadenomas insulínicos pancreáticos, pensamos que podría tratarsede esta vez de tumores ulcerogénicos del páncreas, formando unsíndrome de Zollinger Ellison. Así fue, pues en exploración qui­rúrgica se encontró sobre la cabeza del páncreas, un tumor de 1.5cm de diámetro, formado por células no beta de los islotes. En elestómago se encontraron implantaciones pancreáticas y unaúlcera sobre una de ellas. Posteriormente descubrimos que pese ala ablación del tumor pancreático, no cedía la hiperclorhidria yfue cuando descubrimos una hipercalcemia de 15 mg:%. En lasegunda hermana, que muchos años después ya ha presentadosangramiento digestivo alto, hay evidencia de úlcera duodenal sinhiperclorhidria. En ella se encontró una calcemia de 14.25 mg%en 1949 y ahora es normal (10 mg% ); esta segunda hermana fueoperada en dos oportunidades una de ellas por adenoma parati·roideo. Del hermano que fue operado varias veces por enferme·dad ulcerógena gastroduodenal no tenemos estudios patológicosdel páncreas, tuvo hipoglicemia y no hay datos en su expedienteclínICO sobre la ealcemia. Finalmente, otro hermano presentóhiperplasia y adenomas paratiroideos, asociados a cálculo renal yel padre de todos ellos murió de hematemesis. La revisión de laliteratura sobre enfermedad péptica ulcerosa de origen endocrino,como ya lo hemos mencionado, pone de manifiesto que hay unaasociación entre enfermedad ulcerógena y estos tumores en pán­creas, paratiroides, hipófisis anterior y corteza suprarrenal,cuadro llamado actualmente "Síndrome de adenomatosis endó­crina múltiple". La asociación con enfermedades endócrinas hasido reportada como un caso por cada cinco síndromes deZollinger-Ellison (3). Ultimamente Gregory et al. (4) de Liver·pool, han llegado a la conclusión de que estos tumores producenuna sustancia igual a la gastrina del antro gástrico. Pareciera serque la asociación con las paratiroides es la más frecuente (3),como ha ocurrido en tres de nuestros pacientes, una de las cuales,también mostró en la autopsia un adenoma suprarrenal. Zollingery ElIison (5) describieron en 1955 la entidad clínica 'lue hoylleva su nombre y que se caracteriza por tumor pancreatico decélulas no beta asociado a úlceras peptieas y a hipersecreciónácida del estómado. Se describen ciertas variantes clínieas delmismo, tales como la asociación con diarrea en uno de cada tres

F A MIL I A M. C.

SINDROME POLIGLANDULAR ENDOCRINO FAMILIAR

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M.A.M.C. (mase.)Tumoracíones pancreáticas. Ulcerasgástricas sangrantes recidivantes.(Posible Síndrome de Zollinger­ElUson).

M.M.C. (mase.)Tumor ulcerógeno del páncreas.Síndrome de Zollinger-Ellison.

Z.M.C. (fem.)Tumor hipoglicemiante del pán­creas. Adenomas paratiroideos.Síndrome de ZoUinger-Ellison.

J.M.C. (mase.)Cálculos renalesAdenomas paratiroideos

4

~MURlODE rMATEMESIS\~

2 3

A.M.C. (fem.)Tumores hipoglicemíantes y ulcero­génicos del páncreas. Adenomasparatiroideos. Adenoma corticalsuprarrenal.

450 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA

casos (3). La no ocurrencia de úlcera se ha observado en cinco adiez pacientes de los casos estudiandos por Ellison y Stuart (3) yla normoclorhidria se ha observado en un porcentaje bajo. Laasociación con tumores de otras glándulas endócrinas es de uncaso por cada cinco. Por estas razones, Espiner y Beaven (6) sehan preguntado: Cuántos síndromes de Zollinger Ellison hay?

RESUMEN

Presentamos una casuística de seis pacientes, padre y cincohijos que sucesivamente presentaron: manifestaciones endocrinasen dos, caracterizadas por hipoglicemia severa producida poradenomas insulínicos del páncreas. Estos dos hermanas y doshermanos, han tenido también enfermedad ulcerosa gastroduode­nal, en una de ellas, asociada a un tumor de células no beta delpáncreas, y en otro, en que no se hizo histología, a tumoracionesmúltiples en páncreas. El segundo hermano, quien sí se le practi­có laparotomía, presentaba tumor pancreático cuya histologíacorrespondía a tumor de los islotes pancreáticos. Un tercerhermano y la segunda de las hermanas, presentaron hipercalcemiay en la exploración de cuello se encontraron adenomas paratiroi­deos. El padre de todos ellos falleció a consecuencia de hemate­mesis, presumiblemente debida a úlcera péptica como consecuen­cia de un tumor ulcerogénico del páncreas y genéticamente eltrasmisor del gen que produjo la enfermedad poliglandular en sudescendencia. En estos pacientes pudo demostrarse, al menos enlos que se obtuvo material para histología, la asociación de tumo­res de diferente origen: insulares pancreáticos de dos tipos, esdecir, el insulínico y el ulcerógeno, adenomas paratiroideos yadenoma suprarrenal.

BIBLIOGRAFIA

1.- GUZMAN, ANDRES-VESALIO y STEIN DE GUZMAN,MA. GABRlELA: "Hipoglicemia Familiar por Adenomas delos Islotes de Langerhans del páncreas" Rev. Med. C.R. 9(213): 1-6. Enero 1952.

2.- WERNER, P.: "Genetic aspects of adenomatosis of endo­crine glands". Am. Jour. Med. 16: 363, 1954.

3.- ELLISON, EDWIN H.: "The ulcerongenic tumors of thepancreas". Surgery: Vol. 4: 147. 1956.

4.- GREGORY, R.A., GRASSMAN, M.I., TRACY HlLDA].,BENTLEY, P.H.: "Nature of the Gastric secretagogue inZollinger-Ellison Tumors. The Lancet, Vol. 1: 543, Setiem­bre1967.

GUZMAN. STEIN. QUIRCE. CESPEDES. JlMENEZ. GUTIERREZ: 451SINDROME POLlGLANDULAR

5.- ZOLLlNGER, R.M.: ELLlSON, E.H.: "Primary PepticUlcerations of the jejunum Associaled wilh !slel CellTumors oC lhe Pancrcas". Ann. Surg. 142: 709, 1955.

6.- ESPINER, E.A., BEAVEN, D.W., Quarl. j. Med. 1962, 31,447, Mencionado en Editorial, The Lancel Vol. 1: 367Febrero, 1963.