Epidemiologija, etiopatogeneza in histolo{ka klasifikacija

MED RAZGL 2002; 41: 289–312 PREGLEDNI ^LANEK

289

Toma` Rott1

Epidemiologija, etiopatogeneza in histolo{kaklasifikacija plju~nih tumorjev

Epidemiology, Etiopathogenesis and HistologicalClassification of Lung Tumors

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: plju~ne novotvorbe – epidemiologija – etiologija – patologija, prognoza

Plju~ni rak je najpogostej{i malignom pri mo{kih in glavni vzrok umrljivosti zaradi raka priobeh spolih. Na svetu letno prizadene ve~ kot 8 milijonov ljudi, umre pa jih ve~ kot milijon.Kajenje ga povzro~i pri mo{kih v 90 % in v 78 % pri ènskah. Ostali vzroki so (ne)poklicnaizpostavljenost {kodljivim dejavnikom, brazgotinjenje v plju~ih in genetski dejavniki.

V Sloveniji sta se v letih 1995–98 pri mo{kih zniàla incidenca plju~nega raka z 88,3 na82/100.000 in odstotek plju~nega raka med vsemi malignomi z 21 na 19 %; pri ènskah se jeincidenca zvi{ala na 19/100.000 (5 % vseh malignomov). Odkrili so 25 % omejenih in 38 %lokalno raz{irjenih oblik plju~nega raka, pri 34 % so dokazali oddaljene zasevke, v 3 % raz{ir-jenosti niso ugotovili.

Leta 1998 je imelo 82,9 % bolnikov razli~ne oblike nedrobnoceli~nega raka, 17,1 % pa napo-vedno neugodni drobnoceli~ni rak. V zadnjih letih predstavljata 10 % napovedno neugodnivrsti nedrobnoceli~nega raka, pleomorfni in kombinirani velikoceli~ni nevroendokrini rak.5-letno preìvetje vseh vrst plju~nega raka je bilo pri mo{kih 8 %, pri ènskah 10 %, v I. sta-diju bolezni pa preko 60%. Sinhrone in metahrone dvojne primarne plju~ne tumorje so ugotoviliv 8,4 %, v plju~ih in drugod po telesu v 11 %, trojne pa v 0,8 %. Pri 18 % bolnikov se hkratipojavljajo tumorske in netumorske patolo{ke spremembe v plju~ih.

ABSTRACT

KEY WORDS: lung neoplasms – epidemiology – etiology – pathology, prognosis

Lung cancer is the most frequent type of malignant disease among men. It is also the lead-ing cause of cancer deaths among both men and women. Annually, there are over 8 millionnew cases and over one million deaths worldwide due to lung cancer. Smoking is a contributingfactor in about 90% of men and 78% of women in these cases, while other cases are believedto be caused by occupational or environmental exposure to various noxious agents, pulmonaryfibrosis and genetic factors.

From 1995 to 1998, the incidence of lung cancer in Slovenia among men decreased from88.3 to 82 per 100,000; there was also a decrease in the percentage of lung cancer among allmalignant diseases, from 22 to 19%. During the same period, the incidence of lung canceramong women increased to 19 in 100,000, representing 5% of all malignant diseases.Limited lung cancer, locally spread lung cancer, lung cancer with distant metastases and unde-termined stages of lung cancer represented 25%, 38%, 34% and 3% of cases, respectively.

1 Prof. dr. Toma` Rott, dr. med., In{titut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Korytkova 2,1000 Ljubljana.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 289

T. ROTT EPIDEMIOLOGIJA, ETIOPATOGENEZA IN HISTOLO[KA KLASIFIKACIJA … MED RAZGL 2002; 41

290

In 1998, 82.9% of lung cancer cases presented histologically as non-small cell lung cancer.Small-cell lung cancer with a very unfavorable prognosis was found in the remaining 17.1%.In the last two decades, the incidence of adenocarcinoma has increased. The overall 5-yearsurvival rate was 8% for men and 10% for women, but over 60% for stage I of the disease.The latest classification of lung tumors distinguished other unfavorable histological types andsubtypes of non-small cell lung cancer, such as pleomorphic and combined large cell neu-roendocrine cancer, which represent about 10% of cases. Synchronous and metachronousdouble primary lung tumors were detected in 8.4% of cases in the lungs and at other loca-tions in 11%, and triple primary tumors in 0.8% of cases. Various tumor and non-tumorsynchronous multiple pathological changes in the lungs were found in 18% of cases.

deèlah spreminja v razponu od 2 : 1 do20 : 1. Ob enakem {tevilu pokajenih cigaret jetveganje za razvoj raka pri ènskah 1,7-kratve~je kot pri mo{kih (6). Incidenca se med35. in 60. leti vsakih 5 let podvoji, sledi po~a-snej{a rast do 75. leta. Plju~ni rak predstavljapri obeh spolih glavni vzrok smrtnosti zaradiraka. V ZDA 31,6 % smrtnost zaradi plju~ne-ga raka pri mo{kih presega skupno {tevilovseh smrtnih primerov zaradi raka prosta-te (13,3 %), {irokega ~revesa (9,5 %) in se~il(5,3 %), ki so poleg plju~nega najpogostej{evrste raka. Pri ènskah je 24,7 % smrtnostzaradi plju~nega raka skoraj enaka skupnismrtnosti zaradi raka dojk (16 %) in {irokega~revesa (10,5 %) kot glavnih dveh vrst rakaènsk (5).

Manj kot 15 % vseh bolnikov s plju~nimrakom preìvi ve~ kot 5 let, vendar pa skoraj70 % bolnikov v I. stadiju bolezni (6, 7). Prive~ini ga odkrijejo v napredovalih stadijih. Ve~kot 80 % bolnikov ima razli~ne oblike nedrob-noceli~nega, ostali pa obi~ajno napovednomanj ugoden drobnoceli~ni rak. Pri prvem jeob ustreznih pogojih izbira zdravljenja kirur{-ki poseg, pri drugem pa zaradi raz{irjenostibolezni predvsem obsevanje in citostatiki (3).

V Sloveniji se je incidenca pri mo{kihve~ala do leta 1995, ko je dosegla 88,3/100.000in je plju~ni rak predstavljal 22 % vseh malig-nomov. Leta 1998 pa je padla na 82/100.000,dele` med vsemi malignomi je predstavljal19 %. Pri ̀ enskah se je incidenca do leta 1998{e ve~ala do 19/100.000 ter predstavljala 5 %vseh malignomov (enak odstotek kot rakamaterni~nega vratu, danke ali èlodca) (8).V letu 1998 je zbolelo zaradi plju~nega raka974 ljudi, leta 1999 pa ponovno nekaj ve~,1033 ljudi (816 mo{kih in 217 ènsk predstav-lja razmerje 3,7 : 1) (3, 8–10). Tako kot po

UVODSkoraj dvajset let je minilo od zadnje klasifi-kacije plju~nih tumorjev (1). Klini~ne izku{njein raziskave so pokazale, da so potrebnev klasifikaciji dolo~ene spremembe, ki upo-{tevajo novej{a spoznanja o etiopatogenezi inpredvsem napovedni vrednosti posameznihvrst plju~nih tumorjev. Dosedanja klini~nadelitev na skupino drobnoceli~nega in osta-lih nedrobnoceli~nih vrst plju~nega raka, kije temeljila na mo`nostih zdravljenja tehdveh skupin, ni dovolj upo{tevala nekaterihnapovedno neugodnih histolo{kih vrst nedrob-noceli~nega raka.

EPIDEMIOLOGIJAPlju~ni rak je skoraj povsod po svetu in pri nasnajpogostej{i malignom pri mo{kih. Na svetuletno prizadene preko 8 milijonov ljudi, zara-di njega letno umre ve~ kot en milijon ljudi,vsake pol minute eden. V zadnjih 50-ih letihse je incidenca pove~ala za 249 %, mortalite-ta pa za 259 % (2).

Incidenca se od deèle do deèle spremi-nja, ponekod je {e v porastu, ponekod se je ̀ eustalila ali celo pada. V 80. letih prej{njega sto-letja je bil njen razpon od 3–130/100.000 (3, 4).Med vsemi malignomi je po razli~nih delihsveta s 14,5–21 % ve~inoma na prvem mestu:v ZDA s 14,5 % è zaostaja za incidenco rakana prostati, saj slednji predstavlja kar 29,3 %vseh malignomov (5). Obstajajo rasne razli-ke: Afroameri~ani zbolijo skoraj dvakratpogosteje, prebivalci Ju`ne Azije in pacifi{kihotokov pa bistveno redkeje. Incidenca jezaradi kadilskih navad povsod precej vi{ja primo{kih, vendar se razmerje med mo{kimi inènskami glede na navade kajenja v razli~nih

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 290

MED RAZGL 2002; 41

291

svetu je v zadnjih letih tudi pri nas pogostej-{i `lezni rak (3, 11). V obdobju 1993–1997 je5 let preìvelo 8 % mo{kih in 10 % ènsk (9),vendar ̀ e desetletje pred tem skoraj 60% ope-riranih v prvem stadiju bolezni (12).

Klju~nega pomena je odkrivanje predsto-penj invazivnega raka, prekanceroz ali zgodnjihstadijev bolezni. Po nekaterih podatkih naj bikar v 85% v svetu bolezen odkrili {ele v napre-dovalih stadijih (6). Za odkrivanje prvihobetajo preiskave s fluorescen~no in fluores-cen~no spektralno bronhoskopijo (13–16), sajdisplasti~ne spremembe v epitelu manj fluo-rescirajo kot normalen epitel. Za odkrivanjeI. stadija bolezni si obetajo ve~ od nizkodoz-ne spiralne ra~unalni{ke tomografije (5, 17).

Podobno kot v svetu tudi pri nas odkri-jejo le ~etrtino plju~nega raka v omejeniobliki in dodatno 38 % lokalno raz{irjene-ga (3). Eden od vzrokov poznega odkrivanjaje verjetno hitra rast in {irjenje plju~nihtumorjev. V zvezi s tem so zanimive {tudijeo podvojitvenem ~asu. Za razliko od hitropotekajo~ega vnetja, kjer naj bi bil povpre~-ni podvojitveni ~as manj kot 7 dni, in po~asirasto~ega benignega tumorja, kjer naj bi bil465 dni, naj bi bil pri malignih tumorjih ta ~asmed 7 in 465 dnevi (18). Tumor naj bi do veli-kosti 1 mm zrastel po 20 podvojitvah, ponaslednjih desetih naj bi bil velik 1 cm, popetih naslednjih pa è 3 cm (19, 20). Zbirpodatkov ve~ kasnej{ih {tudij je pokazalnaslednje povpre~ne podvojitvene ~ase(v oklepajih so navedeni njihovi razponi) zarazli~ne histolo{ke vrste plju~nega raka:plo{~atoceli~ni rak 101 dan (7–381 dni), veli-koceli~ni oz. nediferencirani 100 dni (34–480),`lezni 179 dni (17–590) in drobnoceli~ni33 dni (17–71) (21). Kriti~ni ~as med 30 in35 podvojitvami, ko zrastejo tumorji od 1 do3 cm velikosti in jih tedaj ve~inoma odkrijejo,naj bi bil pri najhitreje rasto~ih tumorjih leod 35 do 170 dni! Klini~na simptomatika seobi~ajno razvije {ele pri napredovalem raku.

ETIOPATOGENEZAKancerogeneza plju~nega raka je ve~stopenj-ski proces, ki je posledica zunanjih (eksogenihoz. ekstrinzi~nih) in notranjih (endogenih oz.intrinzi~nih) dejavnikov.

Med zunanjimi je najpomembnej{e dolgo-trajno kajenje tobaka. Kot navajata Pompe-Kirnova in [krlec, je kajenje vzrok za nasta-nek raka pri 90 % mo{kih in 78 % ènsk (3).V toba~nem dimu so dokazali ve~ kot 1200,po nekaterih navedbah celo 4000 razli~nihsnovi, med njimi je vsaj 60 kancerogenih. Medpomembnej{imi so policikli~ni aromati~niogljikovodiki kot iniciatorji kancerogeneze(npr. benzpiren, dibenzantracen), ki povzro-~ijo mutacije in s tem trajno okvaro DNA,promotorji kancerogeneze (npr. derivatifenola), nitrozamini idr. Pomembna sta ~askajenja in {tevilo pokajenih cigaret, t. i. ciga-retni indeks. Po oceni Svetovne zdravstveneorganizacije na svetu kadi 47% mo{kih in 12%ènsk nad 15 leti starosti (22). Ni znano, zakajse rak razvije le pri 10–20 % kadilcev. To kaètudi na druge, predvsem endogene vzro~nedejavnike (21, 23). Po latentni dobi 20–25 letkadilci zbolijo do 10-krat, hudi kadilci do20-krat, pasivni kadilci pa do 2-krat pogostejekot nekadilci. Najpogosteje se po dolgotrajnemkajenju razvijeta plo{~atoceli~ni in drobnoce-li~ni rak, vendar pa je kajenje tudi velikokratvzrok za nastanek `leznega raka.

Poleg kajenja je nevarna poklicna izpo-stavljenost kancerogenim dejavnikom, kotso azbest, te`ke kovine in njihove spojine terdruge kemi~ne spojine – nikelj, berilij, svinec,kadmij, baker, krom, arzen, policikli~ni oglji-kovodiki, vinilklorid, biklorometil eter tervse vrste sevanja kot tudi sevanje v rudnikihurana itd. U~inki navedenih dejavnikov se lah-ko se{tevajo ali celo mnoìjo (kar velja zaazbest in kajenje, kjer je dejavnik tveganja pre-ko 50). Le 1–3 % plju~nega raka naj bi nastalozaradi nepoklicne izpostavljenosti onesnaè-nemu zraku. Pomembna je izpostavljenostradonu in razpadnim produktom v zaprtih,dobro izoliranih in nezra~enih prostorih.

Omenjajo tudi vpliv hormonov, raznihzdravil, hrano z obilnimi ma{~obami, viru-sne oku`be (adenovirusi, papiloma virusi),itd (3, 6, 21). V zadnjem ~asu omenjajo kotvzro~ni dejavnik za nastanek plo{~atoceli~ne-ga raka jezika, grla in verjetno tudi plju~ tudidolgotrajno uìvanje marihuane (24).

Med notranjimi vzroki lahko omenimokroni~ne plju~ne bolezni z àri{~nim (tu-berkuloza, stari infarkti, kovinska tuja telesa)ali difuznim (idiopatska fibroza, sistemske

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 291


292

bolezni) brazgotinjenjem plju~. Pri difuzniplju~ni fibrozi se ob regeneraciji bronhiolar-nega in alveolarnega epitela ve~krat razvijejoprekanceroze in rak. Pri difuzni idiopatskifibrozi naj bi se pogosteje pojavljal plo{~ato-celi~ni rak, pri fibrozi v okviru sistemskihbolezni veziva pa `lezni rak.

Pomembna je presnova kancerogenov,njihova odstranitev ali pretvorba v dejavnoobliko. Strastni kadilci, ki ne zbolijo zaplju~nim rakom, verjetno niso sposobni pre-snavljati kancerogenov v delujo~e oblike.Spojine citokroma P450 aktivirajo policikli~-ne ogljikovodike, glutation-S-transferaze pajih inaktivirajo. Ogroèni so kadilci brez ome-njenih transferaz (25). Pri aktivaciji ininaktivaciji kancerogenih aromati~nih aminoviz toba~nega dima sodelujejo tudi N-acetil-transferaze. Nekateri genotipi teh encimov sopovezani s slab{o napovedjo bolezni pri bol-nikih z `leznim rakom (26).

Prirojena nagnjenost je deloma povezanaz antigenom poglavitnega kompleksa tkivneskladnosti, HLA-BW 44 (21) in delovanjemencima telomeraze. Ve~ja koli~ina tega enci-ma naj bi bila v primerjavi z normalnimtkivom v predstopnjah raka – prekancerozah,~eprav tega vsi avtorji niso uspeli dokaza-ti (27). Telomeraza prepre~uje postopnokraj{anje telomer, ki vodi v apoptozo, progra-mirano smrt celice. Pove~ana dejavnosttelomeraze podalj{uje ìvljenjsko dobo celi~-nega rodu.

Med najpomembnej{imi endogenimidejavniki sta vzpodbujanje/aktivacija domi-nantnih (proto)onkogenov, ki jih poznamo ̀ epreko 100, in zaviranje/inaktivacija vsaj 50 poz-nanih recesivnih onkogenov (antionkogenovoz. tumor zaviralnih – supresorskih genov).

Za razvoj plju~nega raka sta med domi-nantnimi onkogeni pomembni skupini ras inmyc: mutacije onkogena k-ras s prekomernimizraànjem beljakovinskih produktov so pove-zane s kajenjem oz. metaboliti benzpirena.

Med recesivnimi onkogeni je v patogene-zo plju~nih tumorjev vpletenih 10–15 genov.Ve~ jih najdemo na razli~nih kromosomskihlokacijah kratkega kraka kromosoma 3(3p12-14, 21, 25), med njimi je gen FHIT(angl. fragile histidine triad gene) na lokaci-ji 3p14.2. Na lokaciji 5q je gen APC (angl.adenomatous polyposis coli), na 9p21 gen

CDKN2 (ki je ozna~en tudi kot MTS1 alip16INK4), na 13q14 je gen retinoblasto-ma (Rb), najbolj pomemben pa je gen p53 nalokaciji 17p13 (28). Mutacije tega gena so naj-pogostej{e tako pri plju~nem raku kot tudi pridrugih tumorjih. Mutacije so podobno kot prigenu ras dokazano povezane s kajenjem oz.z metaboliti benzpirena. Pri plju~nem rakuso mutacije p53 na sredini gena, na kodo-nih 157, 245, 248 in 273, na kodonu 157 soverjetno specifi~ne za plju~ni rak (6).

Molekularne spremembe so poleg ome-njenih kromosomov dokazovali tudi nakromosomskih lokacijah 1q, 2q, 8q, 11p, 19pin kromosomu Y.

Kancerogeneza je v bistvu bolezen celi~-nega ciklusa in je posledica akumulacije ve~genskih oz. molekularnih sprememb na rece-sivnih in dominantnih genih, ki jih povzro~ajorazli~ni zunanji ali notranji dejavniki (6, 28).

V celi~nem ciklusu so normalno uravno-teèni in prepleteni medsebojni molekularnimehanizmi, kjer so vpleteni razli~ni onkoge-ni. Na eni strani so ciklini A, B, D, E, in odciklinov odvisne kinaze (angl. cyclin-dependentkinases, cdk 2, 4, 6), ki s ciklini tvorijo dejav-ne komplekse. To pospe{ujejo razli~ni rastnidejavniki in beljakovinski produkti aktivi-ranih dominantnih onkogenov ras in myc.Zvi{anje koncentracij ciklinsko-kinaznih kom-pleksov omogo~a fosforilacijo recesivnegaonkogena Rb. Ob tem se spro{~a nanj vezanprepisovalni dejavnik (transkripcijski faktor)E2F, ki aktivira gene S-faze (timidin kinazo,c-myc, dihidrofolat reduktazo, Cdc6, DNApolimerazo-α) in posredno omogo~i sinte-zo DNA ter poznej{o delitev celic. Plju~nitumorji tvorijo trombocitni rastni dejavnik ininsulinu podoben rastni dejavnik I, ki tudipospe{ujeta celi~no rast.

Na drugi strani so recesivni onkoge-ni (Rb, p53) in dve druìni inhibitorjev kinaz(INK4, Kip1). INK4-druìna zajema inhibi-torne beljakovine 15, 16, 18, 19, ki jihkodira gen CDKN2. Vezava inhibitorjev INK4s kompleksi ciklina D in kinaze cdk4, 6 terinhibitorjev Kip1 z beljakovinami p21, p27,p57 s kompleksi ciklin D-cdk4/6, ciklin E-cdk2in ciklin A-cdk2 prepre~i delovanje kinaz.Inhibicija kinaz zavira fosforilacijo Rb. Belja-kovina p21 {e dodatno zavira sintezo DNApreko antigena PCNA (angl. proliferating cell

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 292

MED RAZGL 2002; 41

293nuclear antigen). Beljakovinski produkt nor-malnega Rb gena stimulira transformirajo~irastni faktor β (TGF β), ta pa vzpodbujainhibitorni beljakovini p15 in p21 ter zaviradejavnost gena c-myc. Mutacija onkogenap53 zmanj{a koli~ino p21 in posredno povzro-~i hiperaktivnost ciklinsko kinaznih kompleksovD-Cdk in E-Cdk, hiperfosforilacijo Rb gena inzvi{ano koncentracijo E2F (6).

Na sliki je delno prikazan zapleten med-sebojni odnos elementov celi~nega ciklusas poudarjeno vlogo dominantnih in recesiv-nih onkogenov (slika 1).

Delovanje onkogenov poleg metabolitovbenzpirena motijo tudi nekatere virusneoku`be. Dolo~ene beljakovine papiloma viru-sov 16, 18, 31 in adenovirusa 5 se veèjo nabeljakovinske produkte genov Rb in p53 intako onemogo~ijo njihovo delovanje (6).

Recesivni onkogeni omogo~ajo sintezoznotrajceli~nih zaviralcev kinaz, beljakovin za»kontrolne to~ke« ciklusa, ki ustavijo celi~niciklus ob okvarjeni DNA, beljakovine, ki pos-pe{ujejo apoptozo, encime, ki sodelujejo pripopravilu DNA itd. Z mutacijami pride do sla-

bitve njihovega delovanja. Sredi{~no vlogo igrarecesivni onkogen p53, ki ga imenujejo varuhgenoma in varuje plju~a pred karcinogeni izokolja. Ob okvari DNA zaustavi rast celic oz.napredovanje celi~nega ciklusa. S tem omo-go~i popravilo zaradi kemi~nih snovi alivirusov okvarjene DNA. Spodbuja nekaterezaviralce kinaz, kot je beljakovina p21. ê jeokvara DNA nepopravljiva, vzpodbudi gen zaapoptozo bax, s ~imer je mogo~e odstranitiokvarjeno celico in prepre~iti njeno mnoìtev.Zaradi mutacij recesivnih onkogenov pride dopomanjkanja ali nastanka neu~inkovitih belja-kovinskih genskih produktov oz. beljakovin,ki med drugim ne morejo kontrolirati in popotrebi zaustaviti celi~ne rasti ter popravitiokvarjene DNA. Spremembe tudi prepre~ujejoapoptozo – programirano smrt – nepopravlji-vo okvarjenih celic, ki se tako lahko neoviranomnoìjo. Tudi mutiran p53 ne more aktivi-rati beljakovine p21, ne more vzpodbuditigena bax, ne more ve~ zavirati receptorjev zainsulinu podobni rastni dejavnik. Mutiranidominantni onkogeni ras in myc pa nasprot-no kodirajo beljakovine, ki sodelujejo pripospe{itvi celi~ne rasti.

Geni S faze

gen RB –E2FHiperfosforiliranRb

apoptozagen p 53

G1–faza S –faza

Celi~ni ciklusMitoza G2 – faza STIMULACIJA (VZPODBUJANJE)

INHIBICIJA (ZAVIRANJE)

gen bax

gen bcl 2

papiloma virusi16, 18, 31, adenovirus 5

Kajenje – metabolitibenzpirena

Kajenje – metabolitibenzpirena

geni ras, myc

rastni dejavniki

beljakovine 15, 16, 18, 19gen p16INK4

beljakovine 21, 27, 57Kip 1

transformirajo~irastni dejavnik β

E2F

Ciklin A –cdk2ciklin E –cdk2Ciklin D–cdk4, 6

Slika 1. Prikaz nekaterih medsebojnih odnosov dominantnih in recesivnih onkogenov v okviru celi~nega ciklusa.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 293


294

Kromosomske spremembe nastanejopostopoma. Prve so na 3. (gen FHIT) in 9. (genCDKN2) ter nekoliko kasneje na 17. kromoso-mu (gen p53), zgodaj naj bi bilo motenodelovanje telomeraze, relativno pozno so spre-membe na 5. kromosomu (gen APC) in genak-ras (28) (tabela 1).

Posledica ve~ih, obi~ajno 10 do 20, mole-kularnih sprememb so tudi napredujo~efenotipske spremembe, ki jih lahko histolo{koopazujemo. Nekatere so povratne – reverzi-bilne (npr. bazalnoceli~na in/ali hiperplazija~a{ic, plo{~atoceli~na metaplazija, la`je stop-nje displazije), nekatere nepovratne (te`jadisplazija, intraepitelni rak). Predstavljajorazli~ne predstopnje raka – prekanceroze.

Kromosomske spremembe so nedvomnopomembne pri razvoju plju~nih tumorjev, sajso jih dokazali tudi v plju~nih tumorjih neka-dilcev: na genu p53, izgubo heterozigotnostina genu FHIT in splo{no genomsko nestabil-nost (29).

Ve~ina tumorjev izvira iz epitelnih celiczra~nih prostorov, kot so bazalne, mukozne(~a{ice), nevroendokrine, ciliarne – migetal~-ne, na periferiji pa predvsem iz celic Clara inpnevmocitov II (30). Skorajda pri vseh lahkosledimo proces kancerogeneze od hiperplazi-je, preko metaplazije, ve~ stopenj displazije oz.atipi~ne hiperplazije, intraepitelnega raka oz.carcinoma in situ, do invazivnega raka. Hiper-plazija pnevmocitov II lahko preko atipi~nealveolarne hiperplazije pripelje do `leznegaraka. Plo{~atoceli~na metaplazija, displazija inplo{~atoceli~ni karcinom se lahko razvijejo

tudi na periferiji, verjetno iz bronhiolarnih alicelo alveolarnih epitelnih celic. Difuzna idio-patska hiperplazija nevroendokrinih celic jeosnova za nastanek tumorleta, tipi~nega in ati-pi~nega karcinoida.

Ni pa jasnih predstopenj drobnoceli~ne-ga raka. Tiroidni prepisovalni dejavnik 1(angl. thyroid transcription factor 1 – TTF1),ki je zna~ilen za endodermalne celice, iz kate-rih se razvijejo plju~a in {~itnica, so na{liv 75 % celic drobnoceli~nega in 49 % veliko-celi~nega nevroendokrinega raka, v celicahatipi~nega karcinoida, v tipi~nem karcinoidupa naj bi se pojavljal v 0–35 %, ni ga pa v nor-malnih ali hiperplasti~nih nevroendokrinihcelicah, niti v tumorletu. Pojavlja se tudiv 60–75 % `leznega raka. Ker se TTF1 kotonkofetalni antigen (embrionalni antigen, kije normalno v razvijajo~em se embrionalnemtkivu) prikaè v bazalnih epitelnih celicah, ver-jetno nevroendokrini rak izvira iz teh celic.Nekateri pa menijo, da morda izvira iz nemi-getal~nih sekretornih bronhiolarnih epitelnihcelic Clara ali me{anih nevroendokrinih – Cla-ra celic (31).

Spremembe, ki jih povzro~ajo predvsemzunanji in deloma notranji dejavniki, nasta-jajo lahko multifokalno, zato se iz njih ve~kratrazvijejo sinhroni (ob istem ~asu) ali metahro-ni (ob razli~nem ~asu) dvojni ali celo trojniprimarni plju~ni tumorji. So posledica delo-vanja kancerogenov na {tevilne predelev celotnih plju~ih. Pri nas smo jih dokazaliv pribli`no 8,4 %, Japonci 3 % (32). Po podat-kih iz literature je 2–4% sinhronih in dodatno

EPITEL normalen – hiperplazija – metaplazija displazija intraepitelijski – invazivni rak

3p – IH, majhne delecije 3p – IH, ve~ sosednjih delecij

9p21 – IH

mikrosatelitske spremembe

moteno delovanje telomeraze prekomerno delovanje

17p (p53) – IH ? mutacija p53

anevploidija

5q – predel APC-MCC – IH

K-ras mutacije

Tabela 1. Mnogo{tevilne genotipske in vzporedne fenotipske spremembe med ve~stopenjsko patogenezo plju~nega raka (IH – izgubaheterozigotnosti, prirejeno po Wistubi in Gazdarju 1999).

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 294

MED RAZGL 2002; 41

295

1–6 % metahronih tumorjev, skupno torej3–10 % multiplih primarnih plju~nih tumor-jev (30, 33). Lahko se pojavijo v istem re`njuali v dveh razli~nih re`njih, lahko gre za istiali razli~ni histolo{ki tip.

Pogosti so sinhroni in/ali metahroni tumor-ji v zgornjih in spodnjih dihalih, nekaterinavajajo kar 40% takih primerov (34). Pri nassmo jih zanesljivo lahko ugotovili le 6 %. Pot. i. teoriji field cancerisation, razvoja raka nadolo~enem podro~ju, se namre~ razvijejoprekanceroze in invazivni rak na {tevilnihrazli~nih mestih dihal zaradi stalne izpostav-ljenosti in delovanja kancerogenov na celotnosluznico zgornjih in spodnjih dihal (35). Ver-jetno je to tudi posledica dolo~enih genetskihpredispozicij. Sinhrone ali metahrone dvoj-ne primarne tumorje na plju~ih in drugihorganih smo lahko ugotovili v 11%, nekaj manjkot najnovej{a japonska {tudija, ki jih je doka-zala v dobrih 16 %, trojne pa v 0,8 % (36).

HISTOLO[KA RAZVRSTITEVIN PATOLO[KE ZNAÎLNOSTINAJPOMEMBNEJ[IHPLJU^NIH TUMORJEVDanes uporabljamo Histolo{ko razvrstitevplju~nih tumorjev Svetovne zdravstvene orga-nizacije iz leta 1999 (tabela 2) (37, 38).

Benigni epitelni tumorji

Med redkimi benignimi epitelnimi tumorji pre-vladujejo papilomi, {e redkej{i pa so adenomi.

V plju~ih naletimo predvsem na ekso-fiti~ne, v svetlino rasto~e, in {e redkej{einvertirane, v globino rasto~e plo{~atoceli~-ne papilome. Pri teh lahko najdemo verjetnoetiopatogenetsko pomembne razli~ne tipehumanega papiloma virusa (HPV), tipa 6in 11, v papilomih z displazijo in intraepitel-nim rakom pa tipe 11, 16, 18. ê jih prekriva`lezni epitel z migetalkami ali brez, govori-mo o `leznih papilomih, lahko pa so me{aniplo{~atoceli~ni in `lezni.

Adenomi so {e redkej{i: na periferiji solahko alveolarni iz kuboidnih celic ali papi-larni iz kuboidnih ali cilindri~nih celic. Izseromukoznih ̀ lez dihalnih poti pa verjetnonastanejo mucinogeni, pleomorfni, mono-morfni adenomi. Opisani so tudi mucinogenicistadenomi in {e redkej{i drugi.

Prekanceroze

Ob malignem tumorju ali brez njega najdemopogosto plo{~atoceli~no metaplazijo z displa-zijo bronhialnega epitelija in/ali intraepitelnirak (carcinoma in situ). Displazijo delimo natri stopnje glede na to, koliko tretjin epitelijazajemajo atipije s polimorfijo celic in jeder inmitozami. Najvi{ja stopnja s spremembamiv celotni debelini epitelija prakti~no predstav-lja intraepitelni rak, pri katerem spremenjeneepitelne celice ne vdirajo preko bazalne mem-brane. Enake spremembe se lahko pojavljajotudi v `leznih izvodilih in ne predstavljajoinvazije.

Seznam prekanceroz je dopolnjen. Polegè omenjene displazije, intraepitelnega raka,iz katerega se lahko razvije invazivni plo{~a-toceli~ni rak, so klasifikaciji dodali tudidifuzno idiopatsko hiperplazijo nevroendo-krinih celic. Iz slednje naj bi nastali tumorlet,tipi~ni in atipi~ni karcinoid, pri katerih lah-ko dokaèmo nevroendokrino diferenciacijoz ozna~evalci, kot so kromogranin, sinapto-fizin, nevronska specifi~na enolaza, Leu 7,

EPITELNI TUMORJIBenigni

PapilomiAdenomi

PrekancerozePlo{~atoceli~na displazija in carcinoma in situAtipi~na adenomatozna hiperplazijaDifuzna idiopatska hiperplazija plju~nih nevroendokrinih celic

Invazivni maligniPlo{~atoceli~ni rakDrobnoceli~ni: razli~ica kombinirani@lezni: podvrste – acinarni, papilarni, solidni z izlo~anjem sluzi,me{ani, bronhioloalveolarniVelikoceli~ni: razli~ice nevroendokrini (ne), kombinirani neAdenoskvamozniRak s pleomorfnimi, sarkomatoidnimi in sarkomskimi sestavinami:razli~ice: pleomorfni, ~isti vretenastoceli~ni ali orja{koceli~ni,karcinosarkom, plju~ni blastomKarcinoid: tipi~ni, atipi~niRak slinavk: mukoepidermoidni, adenoidno cisti~ni, drugiNeklasificirani

Tabela 2. Klasifikacija epitelnih plju~nih tumorjev I (SZO 1999).

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 295


296elektronsko mikroskopsko pa najdemo v cito-plazmi tumorskih celic (podobno kot pridrobnoceli~nem raku) nevroendokrina (oz.nevrosekretorna) zrnca z gostim jedrom, kiga obdaja ne`na membrana (angl. dense-corebodies). Pri difuzni idiopatski hiperplaziji sopomnoène nevroendokrine celice vzdol`bazalne membrane bronhiolov (slika 2). êpa pri~nejo vdirati preko bazalne membranein tvorijo nekaj mm velike, tumorju podob-ne vozli~ke, govorimo o tumorletu (slika 3).êprav ima drobnoceli~ni rak podobne imu-nohistolo{ke in elektronsko mikroskopskezna~ilnosti, verjetno izvira iz drugih celic.

Atipi~na adenomatozna (alveolarna)hiperplazija predstavlja predhodnika ̀ lezne-ga raka. V nekaj mm veliki spremembinajdemo nekoliko polimorfne atipi~ne kuboid-ne ali cilindri~ne celice, ki openjajo alveole inrespiratorne bronhiole. Celice imajo gost jedr-ni kromatin in slabo vidna jedrca, nukleole,njihova citoplazma je pi~la (slika 4).

Omenjene spremembe, predvsem plo{~a-toceli~na metaplazija z displazijo, se lahkove~krat pojavljajo hkrati na razli~nih predelih

Slika 2. Difuzna idiopatska hiperplazija nevroendokrinih celic. Pom-noène nevroendokrine celice vzdol` bazalne membrane dihalnihpoti. Kromogranin A, orig. pov. 190-krat.

Slika 3. Tumorlet. Oto~ki nevroendokrinih celic pod bazalno mem-brano dihalne poti. Zgoraj hematoksilin in eozin (HE), spodajkromogranin A, orig. pov. 190-krat.

Slika 4. Atipi~na adenomatozna alveolarna hiperplazija. Atipi~nealveolarne celice z velikimi hiperkromnimi, deloma polimorfnimijedri. HE, orig. pov. 190-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 296

MED RAZGL 2002; 41

297

dihalnih poti, pogosto ob oz. na njihovihrazcepi{~ih, kjer se lahko kasneje pojavi tudiplju~ni rak. Ti predeli so najbolj izpostavlje-ni {kodljivim dejavnikom, ki zadevajo tamesta neposredno zaradi zra~nega toka, alipa se zaradi vrtin~enja zraka na razcepi{~ihtu tudi obilneje odlagajo.

Maligni epitelni tumorji

Plo{~atoceli~ni rak

Najpogosteje se razvije v glavnih dihalnihpoteh, kjer zaradi zunanjih dejavnikov,predvsem kajenja, najpogostejeje nastajajoprekanceroze. Redkeje (pribli`no 10 %) ganajdemo na periferiji plju~. Tumor rastesorazmerno po~asi, relativno pozno zaseva polimfnih poteh v podro~ne bezgavke. Velikokratmeri preko 3 cm v premeru. S tumorskim tki-vom prerasle bezgavke so obi~ajno zelopove~ane (slika 5). Tumor rad obilno nekro-tizira in se tudi izvotlin~i. Za njegovo diagnozomoramo med velikimi poligonalnimi tumor-skimi celicami najti medceli~ne mosti~kein/ali koncentri~no slojevite roène bisere

(slika 6). ê so te zna~ilnosti v obilju pocelem tumorju, gre verjetno za dobro dife-renciran, ~e pa so le àri{~no, pa slabodiferenciran rak. Odmiranje tumorja ima zaposledico pogoste sekundarne spremembetik ob tumorju (endogeno lipidno plju~nico,alveolarno plju~nico v organizaciji, nebakte-rijsko eksudativno alveolarno plju~nico).Zaradi zapore ene ali ve~ dihalnih poti pogo-sto povzro~a obstrukcijski pnevmonitis, kipoleg omenjenih sekundarnih sprememb obtumorju predstavljajo {e bronhi- in bronhioloek-tazije s sluznognojnimi ~epi. Plo{~atoceli~nirak kaè imunohistolo{ko pozitivne reakcijena citokeratine. Elektronsko mikroskopskonajdemo v citoplazmi tonofilamente, med celi-cami pa dezmosome.

Nekdanja napovedno neugodna vretenasto-celi~na razli~ica sodi v skupino pleomorfnegaraka.

Razli~ica papilarni plo{~atoceli~ni rak jenapovedno ugodnej{a, raste papilarno v svetli-ni dihalne poti. Drobnoceli~ni plo{~atoceli~nirak je slabo diferenciran tumor, pri kateremimajo tumorske celice v nasprotju z drobno-

Slika 5. Posledice kajenja: bledorumeno tkivo plju~nega raka v zgor-njem re`nju, v spodnjem poudarjena vezikularna struktura zaradialveolarnega emfizema in ~rnikasta àri{~a zaradi centrolobular-ne odlage antrakoti~nega pigmenta.

Slika 6. Plo{~atoceli~ni rak z za~etnim oblikovanjem roènega biserav obliki sredi{~no slojevitih rakastih celic, med katerimi so pone-kod vidni intercelularni mosti~ki (pu{~ica). HE, orig. pov. 190-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 297


298

celi~nim rakom ve~ citoplazme, grobo zrn~astkromatin, vidna jedrca in bolj jasne celi~nemeje. Bazaloidni plo{~atoceli~ni rak ima naperiferiji tumorskih oto~kov vzporedno (pa-lisadasto) razporejena jedra in, za razliko odbazaloidnega velikoceli~nega raka, àri{~noplo{~atoceli~no diferenciacijo. Za svetloceli~-ni plo{~atoceli~ni rak je zna~ilna svetlacitoplazma, ve~inoma zaradi kopi~enja gliko-gena podobno kot pri svetloceli~nem ̀ leznemali velikoceli~nem raku. V nekaterih prime-rih spominja na ma{~obno tkivo.

Med molekularnimi spremembami sov etiopatogenezi plo{~atoceli~nega rakapomembne predvsem spremembe recesivnihonkogenov p53 in Rb. Med vsemi plju~nimitumorji so pri njem najpogostej{e mutacijep53, ki verjetno ne vplivajo na napovedbolezni, pomembne pa so za nastanek prekan-ceroz. Pojavljajo se pred tumorsko invazijo:pri 10–50 % displazij, pogosteje in intenziv-neje v vi{jih stopnjah displazije in pri 60–90%intraepitelnega raka. Pri plo{~atoceli~nemraku so opisali {e druge genske spremembe,izgubo multiplih alelov na kromosomih 1q,2q, 3p (gen FHIT), 5q (gen APC), 8q, 9p (genp16INK4), 13q, vendar se pred tumorskoinvazijo pojavljajo predvsem delecije genov3p, 9p in 17p (gen p53).

Drobnoceli~ni rak

Drobnoceli~ni rak tudi vznikne po dolgo-trajnem kajenju in je zato pogost v glavnihdihalnih poteh, pribli`no v 10 % se pojavi naperiferiji plju~. Primarni tumor je pogosto zelomajhen in ga ve~krat odkrijemo {ele zaradiposledic zasevkov. Tumorske celice s slabovidnimi celi~nimi mejami so relativno majh-ne, imajo pi~lo citoplazmo, hiperkromnajedra z drobnozrn~astim kromatinom in sla-bo razvidnimi nukleoli. Skoraj zna~ilniartefakti pri drobnoceli~nem raku so hiper-kromne razpotegnjene celice, posebno ~ezajemajo ve~ji del vzorca. Mitoze so {tevilne,60–200 na 2mm2 oz. na 10 vidnih polj pri veli-ki pove~avi. V tumorju pogosto najdemopredvsem v nekrozi bazofilno obarvane ìl-ne stene zaradi kopi~enja DNA in njenihsestavin iz nekroti~nih tumorskih celic(t. i. Azzopardijev u~inek). Sprememba nispecifi~na, saj smo jo na{li tudi pri velikoce-li~nem raku. Drobnoceli~ni rak zelo hitro

zaseva limfogeno in hematogeno v media-stinalne bezgavke, mo`gane, jetra itd. Imuno-histolo{ko ga v 75 % dokaèmo z nevroendo-krinimi tumorskimi ozna~evalci, poztitivne paso tudi reakcije na nizkomolekularni keratin(npr. citokeratin 18). Vsi drobnoceli~ni tumorjiimajo visoko stopnjo gradacije. V kombinira-nem drobnoceli~nem raku najdemo polegdrobnoceli~ne komponente tudi predelekateregakoli raka nedrobnoceli~ne skupine(plo{~atoceli~nega, ̀ leznega, velikoceli~nega,redkeje pleomorfnega) (slika 7). Od vsehplju~nih tumorjev je drobnoceli~ni rak naj-pogosteje povezan z ektopi~nim izlo~anjemrazli~nih hormonov in z razli~nimi paraneo-plasti~nimi sindromi.

@lezni rak

Ve~inoma zraste na periferiji plju~, lahko pase pojavi kjerkoli v dihalnih poteh in plju~ih.Lahko je vzro~no povezan z àri{~no alidifuzno fibrozo oz. brazgotinjenjem v plju~ih.Histolo{ko ga spoznamo po oblikovanih `le-zah in/ali zaradi mucinogeneze – izlo~anjasluzi. Nastajanje solidnih oto~kov z redkimi`lezami in obilno mucinogenezo predstavlja

Slika 7. Kombinirani drobnoceli~ni rak s plo{~atoceli~nim rakom.HE, orig. pov. 190-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 298

MED RAZGL 2002; 41

299

slab{o diferenciacijo tumorja. Ve~krat lahkonajdemo v enem samem t. i. me{anem `lez-nem raku papilarno, acinarno, solidnogradnjo z àri{~no mucinogenezo, vklju~noz bronhioloalveolarnim vzorcem. Limfogenozaseva hitreje kot plo{~atoceli~ni, a kasnejekot drobnoceli~ni rak. Zasevki v bezgavkah sove~krat zelo majhni in jih predstavljajo ledrobni skupki tumorskih celic v perifernihsinusih bezgavk. S tumorjem prerasle bezgav-ke so zato velikokrat drobne. Imunohistolo{koso poleg citokeratinov pozitivne reakcije nakarcinoembrionalni antigen (CEA), epitelnimembranski antigen (EMA) itd. Elektronskomikroskopsko najdemo v citoplazmi sekretor-ne vakuole.

Posebna podvrsta `leznega raka je bron-hioloalveolarni rak. Makroskopsko njegovarazrast pogosto spominja na deloma zlivajo-~o bronhopnevmonijo (slika 8). Histolo{kotumorske celice kot preproga iz enega slojatumorskih celic prekrivajo alveolarne pregra-de in ve~krat brstijo v obliki papilarnihpoganjkov v svetlino alveolov in tudi manj-{ih dihalnih poti (slika 9). Pomembnadiagnosti~na zna~ilnost te vrste raka pa je, da

ne raste invazivno v plju~ni intersticij, nev alveolarne pregrade, ne v grobi intersticijob dihalnih poteh, med re`nji~ke (interlobu-larno), ali v intersticij ob ìlju. Odtrgane oz.odlu{~ene tumorske celice se {irijo aerogeno –po zra~nih poteh v ostala plju~a. Nemucino-geni bronhioloalveolarni rak vznikne iz celicClara ali pnevmocitov II, mucinogeni pa iz~a{ic. Lahko gre za me{ane mucinogene innemucinogene tumorje.

Redkej{e razli~ice ̀ leznega raka so: dobrodiferencirani fetalni `lezni rak sestavljajo`leze iz tubulov, ki spominjajo na fetalna plju-~a, v `lezah so skupki velikih poligonalnihcelic z eozinofilno citoplazmo – t. i. plo{~ato-celi~ne morule, celice tubulov pa lahko imajopod in nad jedri vakuole z glikogenom in takotudi spominjajo na endometrijski rak; primucinogenem (koloidnem) `leznem rakutumorske celice plavajo v obilni sluzi; muci-nogeni cistadenokarcinom sestavljajo cistes sluzjo, ki spominjajo na tumorje v jaj~niku,trebu{ni slinavki ali dojki; svetloceli~ni `lez-ni rak; pri pe~atni~noceli~nem ̀ leznem rakupa moramo izklju~iti zasevke iz èlodca.

Slika 8. Bronhioloalveolarni rak, ki z drobnimi vozli~ki, ki se zli-vajo v ve~ja podro~ja, spominja na bronhopnevmonijo.

Slika 9. Bronhioloalveolarni rak. Alveolarni prostori opeti s citolo{koenoli~nimi visokoprizmatskimi epitelnimi celicami. HE, orig. pov. 190-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 299


300

Pri ̀ leznem raku so v 50% prisotne mutaci-je dominantnega onkogena k-ras (tega aktivirato~kasta mutacija v kodonu 12), pogostej{e prikadilcih (30%) kot nekadilcih (5%). Mnenjao napovedni vrednosti teh mutacij so deljena,verjetno vodijo v slab{e preìvetje. Spremem-be na recesivnih onkogenih p53, Rb in p16 soenako pogostne, vendar druga~e razporejenekot pri plo{~atoceli~nem raku. Druga~na raz-poreditev sprememb in mutacije onkogenak-ras kaèjo na razlike v patogenezi obeh histo-lo{kih vrst. Mutacije onkogena k-ras so dokazalitudi v normalnem tkivu ob ̀ leznem raku, karbi lahko predstavljalo le molekularno dokazlji-vo za~etno stopnjo kancerogeneze (39).

Velikoceli~ni rak

Velikoceli~ni rak je skupina tistih tumorjev,pri katerih ne moremo dokazati zna~ilnostiplo{~atoceli~nega ali ̀ leznega raka. Celice sopri vseh treh oblikah obi~ajno ve~je od drob-noceli~nega raka, imajo veliko citoplazme,poudarjena so jedrca. Razli~ica velikoceli~ne-ga raka je velikoceli~ni nevroendokrini rak,kjer lahko z imunohistolo{kimi ozna~evalci zanevroendokrine tumorje dokaèmo nevroen-dokrino diferenciacijo v vsaj 10 % tumorskihcelic (odstotek nevroendokrinih celic v tumor-ski razvrstitvi ni jasno dolo~en). Poleg tega pana 10 poljih velike pove~ave najdemo nad11 mitoz. Podvrsta te razli~ice pa je t. i. kom-binirani velikoceli~ni nevroendokrini rak, kivklju~uje vse vrste raka, pri katerih lahkodokaèmo nevroendokrino diferenciacijo,kljub morebitnim zna~ilnostim plo{~atoceli~-nega, `leznega ali pleomorfnega raka.

Redkej{e so razli~ice: bazaloidni rak – obpalisadasti ureditvi jeder na obrobju tumorskihoto~kov ni diferenciacije v smeri plo{~atoce-li~nega raka; rak podoben limfo-epiteliomu,kjer so oto~ki tumorskih celic v stromi s {te-vilnimi limfociti, pogostej{i v jugovzhodniAziji, povezan z virusom Epstein-Barr; svet-loceli~ni rak; velikoceli~ni rak z rabdoidnimfenotipom ima v citoplazmi bledo eozinofilnaokroglasta telesca, ki se obarvajo s tumorskimaozna~evalcema, keratinom in vimentinom.

Kombinirani adenoskvamozni(plo{~atoceli~no-`lezni) rak

Kombinirani adenoskvamozni (plo{~atoceli~-no-`lezni) rak predstavlja tumor z zna~ilnostmi

plo{~atoceli~nega in `leznega raka. Za uvrsti-tev v to skupino mora sestavljati tumor vsaj po10 % plo{~atoceli~nega in `leznega raka. Tavrsta tumorja {e hitreje in pogosteje zaseva od`leznega raka.

Skupina s pleomorfnimi, sarkomatoidnimiin sarkomskimi elementi

V zadnji razvrstitvi je izdvojena napovednoneugodna skupina raka s pleomorfnimi, sar-komatoidnimi in sarkomskimi elementi.Pomembna podvrsta je pleomorfni karci-nom, ki predstavlja vsak tumor iz skupine t. i.nedrobnoceli~nega raka, pri katerem naj-demo ve~ kot 10 % tumorskega tkiva izvretenastih celic in/ali velikank (slika 10).Pojavljal naj bi se predvsem pri starej{ih. V toskupino uvr{~amo tudi plo{~atoceli~ni ali`lezni rak, v katerih je ve~ kot 10 % tumorjasestavljeno iz vretenastih celic in/ali tumor-skih velikank. Pleomorfija oz. polimorfijacelic je povezana s slab{o napovedjo. [e pre-den je bila uveljavljena nova razvrstitev, sougotovili, da je pleomorfija morfolo{ki feno-tip, ki ga najdemo pri tumorjih z razli~nodiferenciacijo: v 32–45 % je bila prisotna ̀ lez-

Slika 10. Pleomorfni rak. Zgoraj vretenastoceli~ni, spodaj predeliiz izrazito polimorfnih celic. HE, orig. pov. 190-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 300

MED RAZGL 2002; 41

301

na diferenciacija, v 8–26 % plo{~atoceli~na inv 25 % velikoceli~na (40). V~asih histolo{kaslika spominja na tumor skeletne mi{ice,velike celice imajo »rabdoidni videz«, spomi-njajo na slabo diferencirane celice skeletnemi{ice. Vendar so imunohistolo{ko pozitivniepitelni, negativni pa vsi mi{i~ni tumorskiozna~evalci.

îste oblike vretenastoceli~nega raka aliraka iz samih tumorskih velikank so redke.Karcinosarkom sestavljata rakasta kompo-nenta in sarkomska iz razli~nih – heterolognihmalignih tkiv, kot so hrustan~evina, kost,skeletna mi{ica. Tumor brez teh raznovrstnihtkiv pa predstavlja pleomorfni karcinom.Plju~ni blastom sestavljata nezrela – primitiv-na epitelna komponenta, podobna dobrodiferenciranemu fetalnemu `leznemu raku(glej zgoraj) in nezrela mezenhimska stromas predeli osteo-, hondro- ali rabdomiosarkoma.

Pri pleomorfnem karcinomu je manjmutacij p53, ki so identi~ne v epitelnih in vre-tenastoceli~nih komponentah, podobno tudiv bifazi~nih blastomih in karcinosarkomih,kar govori za monoklonsko histogenezo tehtumorjev. Imunohistokemi~no in molekular-no so ugotovili pri blastomih mutacije p53v 40 %, ne pa pri dobro diferenciranem fetal-nem `leznem raku, kar opravi~uje uvrstitevslednjega, kljub dolo~enim podobnostim z bla-stomom, v skupino `leznega raka.

Klini~no zaradi na~ina zdravljenja lo~ijoskupini nedrobnoceli~nega in drobnoceli~ne-ga raka. Prva skupina ne predstavlja enotnehistolo{ke vrste, saj zajema plo{~atoceli~ni,`lezni, velikoceli~ni, adenoskvamozni in pleo-morfni rak. Obi~ajno jih zdravijo kirur{ko.Drobnoceli~ni rak je ob~utljiv za obsevanjein kemoterapijo, ob odkritju je ve~inoma èmo~no raz{irjen in ni primeren za kirur{kiposeg.

Mutacije onkogena k-ras najdemo pri20 % nedrobnoceli~nega raka (prete`no`leznega raka), ne pa pri drobnoceli~nem.Prekomerno izraànje beljakovinskih pro-duktov gena c-myc pa je skoraj pri vsehdrobnoceli~nih in mnogih nedrobnoceli~nihrakih. Mutacije gena p53 so dokazali pri 80 %drobnoceli~nega in 60 % nedrobnoceli~negaraka. Glede na razli~ne {tudije se pojavljajopri razli~nih histolo{kih vrstah v {irokih raz-ponih: od 43–79,5 % pri plo{~atoceli~nem,

33–52 % `leznem in 20–70 % drobnoceli~-nem raku (41). Mutacije gena Rb so dokazalipri 80–90 % drobnoceli~nega in 20–30 %nedrobnoceli~nega raka.

Obi~ajno so pri drobnoceli~nem rakupredvsem pogoste mutacije genov Rb in p53,izguba alelov na kromosomskih lokacijah3p21, 5q, 10q, 13q, pri nedrobnoceli~nihtumorjih pa prevladujejo mutacije genovp53, 3p21, 9p-CDKN2.

Karcinoid

Po~asi rasto~i invazivni nevroendokrini epi-telni tumor je karcinoid. Ve~inoma zrastev lobarnih ali segmentnih bronhijih, redke-je na periferiji. Na periferiji so pogostejevretenastoceli~ni karcinoidi ali onkocitni, prikaterih moramo izklju~iti zasevke onkocitnihtumorjev iz {~itnice (42). Kot vsak endobron-hialni tumor lahko povzro~i obstrukcijskipnevmonitis (slika 11). Histolo{ko ga sestavljajoenako oblikovane in velike celice z okroglasti-mi jedri, ki imajo bolj grobo in poudarjenokromatinsko strukturo. Na po~asno rastkaèjo redke mitoze. Njihovo {tevilo ne smepresegati 2 mitozi na 10 polj velike pove~ave.ê pa je njihovo {tevilo ve~je, med 2–10 mito-zami na 10 polj velike pove~ave, ~e so celicebolj polimorfne in ~e najdemo v tumorjunekroze, gre za napovedno nekoliko manj ugo-den atipi~ni karcinoid. Pozitivne so reakcijeza nevroendokrine ozna~evalce. Elektronskomikroskopsko najdemo v citoplazmi tumor-skih celic nevroendokrina zrnca (slika 12).

Recesivna onkogena Rb in p53 kaètav 50–80 % mutacije pri razli~nih vrstahnevroendokrinega raka, drobnoceli~nega invelikoceli~nega. Tipi~ni karcinoidi nimajop53 mutacij, atipi~ni pa v 20–40 %. Nevroen-dokrini rak v 80–100 % izgubi izraànjeonkogena Rb, kar je povezano z izgubo hete-rozigotnosti na kromosomski lokaciji 13q14.Tipi~ni karcinoidi nimajo mutacij gena Rb inizgubo njegovega izraànja, atipi~ni pa joizgubijo v 20 %.

Antiapoptoti~ni gen bcl2 se intenzivnoprikaè pri 90 % nevroendokrinega rakav nasprotju z nizkim izraànjem apoptoti~negagena bax. Neravnote`je med bcl2 in bax sejasno kaè pri slabo diferenciranih nevroendo-krinih tumorjih in je napovedno pomem-ben pokazatelj. Izgubo heterozigotnosti na

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 301


302

Slika 11. Endobronhialni (v svetlini bronhija) karcinoid s posle-di~nim obstrukcijskim pnevmonitisom: distalno od tumorjaraz{irjene dihalne poti in bledorumenkasti predeli plju~ endoge-ne lipidne plju~nice.

Slika 12. Karcinoid. Oto~ki enoli~nih celic s poudarjenim kroma-tinom, HE, orig. pov. 190-krat. Spodaj elektronsko mikroskopskiposnetek dela jedra, ob njem gosta okroglasta nevroendokrinazrnca, obdana z ne`no membrano.

OI 1998 IP 1989–1993 IP 1999–2000 Razpon (po literaturi)N = 552 N = 759 N = 358

Epitelni tumorji 98 % 92,6 % 84, 6 % 92–95 %Plo{~atoceli~ni 44 % 43,6 % 35,2 % 26–56 %@lezni (bronhioloalveolarni) 24,8 % 24, 8 % 22,1 % (1,9 %) 15–44 %Drobnoceli~ni 16,7 % 2,9 % 1,1 % 15–30 %Nediferencirani velikoceli~ni 12,1 % 14,4 % 14,2 % 2–20 %(kombinirani nevroendokrini) – (4,5 %) –Pleomorfni – – 5,6 % –Adenoskvamozni – 2,2 % 1,7 % 3–5 %Karcinoid (atipi~ni) – 3 % 4,7 % (0,8 %) 3–5 %Neopredeljeni 0,4 % 1,7 % 0 ?Mezoteliom 0,7 % 0 1,4 % ?Tumorji mehkih tkiv 1,3 % 5 % 9,8 % 2–5 %Hamartom ? 3 % 7,3 % 2–4 %Zasevki ? 2,4 % 4,2 % ?

Tabela 3. Pogostnost histolo{kih vrst plju~nih tumorjev (Register raka Onkolo{ki in{titut 1998 – OI 98, kirur{ke resekcijev letih 1989–93 in 1999–2000 na In{titutu za patologijo – IP 1989–1993 in IP 1999–2000).

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 302

MED RAZGL 2002; 41

303

kromosomskih lokacijah 3p, 5q22, 9p, 13q14najdemo pri vseh nevroendokrinih tumorjih.Postopno ve~anje molekularnih sprememb odtipi~nega karcinoida preko atipi~nega donevroendokrinega raka je skladno z dejstvom,da je tipi~ni karcinoid nizko maligen, atipi~ensrednje, nevroendokrini rak pa visoko maligen.

Mutacije na genu MEN1 in izgubo hete-rozigotnosti na lokaciji 11q12 gena MEN1 soprikazali kot specifi~no spremembo pri ati-pi~nih karcinoidih.

Tumorji slinavk

Tumorji slinavk, ki izvirajo iz bronhialnih ̀ lez,prete`no iz traheje in glavnih bronhijev, sorelativno redki. Pogostej{i je adenoidno cisti~-ni rak z zna~ilno kribriformno gradnjo –v solidnih tumorskih oto~kih iz drobnih bazo-filnih celic so »ciste« z bazofilno ali eozinofilnovsebino. Redkej{i je mukoepidermoidni rak.Gre za zna~ilno me{anico plo{~atoceli~nih inmucinogenih celic. Za razliko od adenoskva-moznega raka raste prete`no v segmentnihin subsegmentnih bronhijih, nima poroène-vanja ali roènih biserov.

Prvih sedem skupin malignih epitelnihtumorjev predstavlja glavnino, 90–95 % vsehplju~nih tumorjev. Ostali epitelni tumorji soredkej{i in skupno s tumorji mehkih tkiv terdrugimi navedenimi v razvrstitvi predstavljajopreostale odstotke (tabela 3). Podatki v tabe-li niso povsem primerljivi. Razlike so zaradivrste analiziranega materiala in zaradi upo-rabe stare ali nove razvrstitve. Razvidno paje, da je pri nas med plju~nimi tumorji {e ved-no najve~ plo{~atoceli~nega raka, ki musledita `lezni in drobnoceli~ni. Slednjega jezelo malo v kirur{kem materialu, saj ga zara-di raz{irjenosti ob odkritju ve~inoma nimogo~e operirati. Z novo klasifikacijo pa seuveljavljajo nove histolo{ke vrste, predvsemprognosti~no neugoden pleomorfni karci-nom, ki se je doslej skrival pod razli~nimioblikami nedrobnoceli~nega raka. V {teviluvelikoceli~nega so odslej zajeti tudi primerikombiniranega velikoceli~nega nevroendokri-nega raka, ki smo jih prej uvr{~ali v skupiniplo{~atoceli~nega ali `leznega raka. Primer-java kirur{kega materiala iz dveh razdobijpokaè, da se napovedno neugodna kombi-

nirani nevroendokrini in pleomorfni rakpojavljata skupaj kar v 10 %.

Za plju~ni rak je zna~ilno, da ima lahko zelopestro histolo{ko sliko. Ve~krat so lahkokombinirani (plo{~atoceli~ni in ̀ lezni = ade-noskvamozni, drobnoceli~ni in plo{~atoceli~niali `lezni = kombinirani drobnoceli~ni).V istem tumorju imamo lahko `lezne aliplo{~atoceli~ne, pleomorfne, endokrine,svetloceli~ne, velikoceli~ne, drobnoceli~nepredele, z razli~no diferenciacijo in gradacijo.êprav so s pomo~jo elektronsko mikro-skopskih preiskav dokazali, da je pribli`no3/4 tumorjev kombiniranih, sestavljenih iz ve~komponent, jih je svetlobno mikroskopskomo`no dokazati v pribli`no 10 %. V majhnihbiopsijskih vzorcih je obi~ajno le ena tumor-ska komponenta, zato kombiniranih tumorjevne moremo pravilno ovrednotiti. ̂ e izvzame-mo pleomorfni (kjer histolo{ko vrsto dolo~apojav tumorskih velikank ali vretenastihcelic) in kombinirani velikoceli~ni nevroen-dokrini tumor (kjer histolo{ko vrsto dolo~anevroendokrina komponenta), histolo{kovrsto dolo~a najbolj diferenciran predel, gra-dacijo pa predel z najbolj izrazitimi citolo{kimiznaki malignosti (mitoze, polimorfija, poru-{itev jedrno-citoplazmatskega razmerja,bazofilija citoplazme, tumorske velikanke,hiperkromazija jeder, izraziti in pomnoèninukleoli).

Tumorji mehkih tkiv

Tumorje mehkih tkiv lahko delimo na dveskupini, tiste, ki se pojavljajo predvsem v plju-~ih, in druge, ki jih najdemo lahko povsod potelesu (tabela 4).

Med zna~ilnimi za plju~a je pogostej{isolitarni fibrozni tumor, ki ga je mogo~ezanesljivo dokazati le z imunohistologijo (oz-na~evalec CD 34), je pogostej{i med plju~nimitumorji mehkih tkiv.

Med preostalimi benignimi najdemo ve~-krat lipom, ostali pa so redki: nevrofibrom,nevrilemom, limfangiom, hemangiom, leio-miom, miksom, glomus tumor, meningeom.Relativno ve~krat smo naleteli na granular-no celi~ni tumor, ki so ga pred leti imeli zaizjemno redkega v bronhialnem sistemu (43).Med malignimi so opisani lipo-, fibro-, leio-mio-, rabdomio-, nevrogeni, angio-, hondro-,

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 303


304

osteo-, sinovialni-, Kaposijev in »alveolar softpart« sarkom, hemangiopericitom, malignifibrozni histiocitom, plevropulmonalni bla-stom, primitivni nevroektodermalni tumor(PNET), dezmoplasti~ni okrogloceli~ni tumor.

Tumorji mehkih tkiv imajo podobne mole-kularne spremembe kot drugje v telesu:zna~ilne kromosomske translokacije t (X; 18)

pri sinovijskem sarkomu, pri dezmoplasti~nemokrogloceli~nem tumorju t (11; 22), (p13; q12),pri Ewingovem sarkomu in PNET-u t (11; 22)(q24; q12). Polovica fibroznih tumorjev imaanomalije kromosoma 19p.

Mezoteliomi

Solitarni plevralni tumorji, mezoteliomi, ki jihsestavljajo tubuli ali `lezni acinusi, so lahkobenigni, difuzni pa so prakti~no vedno malig-ni (slika 13). Slednje sestavljajo tubuli, ̀ lezniacinusi ali papile atipi~nih epitelioidnihmezotelnih celic pri epitelioidnem mezo-teliomu, pri sarkomatoidnem pa sarkomupodobne vretenaste celice (slika 14). Prib-li`no 1 % epitelioidnega predstavlja dobrodiferencirani papilarni mezoteliom. ̂ eprav niomenjen v zadnji klasifikaciji SZO, je pomem-ben, ker pri tej podvrsti opisujejo preìvetjav {irokem razponu od 9–83 mesecev (44).Pri dezmoplasti~nem prevladuje gosta veziv-na stroma. Dvokomponentni oz. bifaznimezoteliom pa mora imeti vsaj po 10 % epi-telioidne in sarkomatoidne komponente.Ostale podvrste (deciduoidni, limfohistio-citoidni, z osteoklasti~nimi velikankami,mezoteliom s heterolognimi elementi – hon-droidni, osteoblasti~ni, rabdomioblasti~ni itd.)so redke. Mezoteliomi so ve~inoma poveza-ni z izpostavljenostjo azbestnim pra{inam.

60–80 % mezotelnih tumorjev ima dele-cije kromosomov 1p, 3p, 6q, 9p, 22q. Malo jemutacij p53.

Drugi tumorji

Iz skupine razli~nih tumorjev je pogostej-{i predvsem hamartom. Makroskopsko jeobi~ajno hrustan~astega videza (slika 15).Histolo{ko je tumor sestavljen iz nenormal-nih koli~in tkiv, ki so normalno v plju~ih:hrustanca, veziva, ma{~evja, ̀ lezasto obliko-vanih re` oz. razpok, ki so opete s kuboidnimali visokoprizmatskim epitelom (slika 16).Pojavljanje v starosti in kromosomske anoma-lije na kromosomih 6p21 in 12q14-15 kaèjona to, da hamartom kljub svojemu imenu nirazvojna motnja, ampak pravi tumor.

Monoklonalnost celic, ki govori za tumor-sko naravo spremembe, so prikazali tudi prisklerozirajo~em hemangiomu.

Tumorji mehkih tkivZna~ilni za plju~a

Lokalizirani fibrozni tumorEpiteloidni hemangioendoteliomPlevropulmonalni blastomHondromKalcifikantni fibrozni psevdotumor plevreKongenitalni peribronhialni miofibroblastni tumorDifuzna plju~na limfangiomatozaDezmoplasti~ni drobno-okrogloceli~ni tumor

Preostali obi~ajni (benigni ali maligni)

Mezotelni tumorjiBenigni – adenomatoidniMaligni – epiteloidni, bifazni, sarkomatoidni,dezmoplasti~ni, drugi

Razni tumorjiHamartomSklerozirajo~i hemangiomSvetloceli~ni tumorTumorji zarodnih celic(teratom, maligni tumor zarodnih celic)TimomMelanom

Limfoproliferativne bolezni

Sekundarni tumorji (zasevki)

Neklasificirani – neuvr{~eni tumorji

Tumorjem podobne spremembeTumorletMultipli meningotelioidni vozli~iHistiocitoza Langerhansovih celicVnetni psevdotumor (vnetni miofibroblastni tumor)Plju~nica v organizacijiAmiloidni tumorHialinizirajo~i granulomLimfangioleiomiomatozaMultifokalna mikronodularna hiperplazija pnevmocitovEndometriozaBronhialni vnetni polip

Tabela 4. Klasifikacija plju~nih tumorjev II (SZO 1999).

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 304

MED RAZGL 2002; 41

305

Slika 13. Difuzni maligni mezoteliom. Debela plast tumorja na povr-{ini zgornjega re`nja in drobni vozli~ki na povr{ini spodnjega.

Slika 14. Maligni mezoteliom, zgoraj epiteloidni, spodaj sarko-matozni. HE, orig. pov. 190-krat.

Slika 15. Hamartom. Povr{ina in rezna ploskev deloma cisti~ne-ga hrustan~astega tumorja.

Slika 16. Hamartom. Del od plju~ ostro razmejenega tumorja, ki gaprete`no sestavlja hrustan~no tkivo in vezivo. HE, orig. pov. 18-krat.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 305


306

Primarne limfoproliferativneplju~ne bolezni

Primarne limfoproliferativne plju~ne bolez-ni so redke, pogosteje pa so plju~a prizadetapri raz{irjenih limfomih in levkemijah.

Limfoidna intersticijska pnevmonijaz gostimi limfoidnimi intersticijskim infiltra-ti ali nodularna limfoidna hiperplazijaz limfati~nimi folikli in kli~nimi centri se ve~-krat izkaèta kot limfom, podobno kot tudiostale limfoproliferativne bolezni.

Sekundarni tumorji (zasevki)

Plju~a so najpogostej{e mesto za zasevanje raka{~itnice, dojk, prebavil, rodil, prostate, ledvic,malignega melanoma, osteosarkoma idr. Soli-tarni, posebno endobronhialni zasevki lahkospominjajo na primarni plju~ni tumor. Zasev-ki rastejo tudi kot multipli vozli~i, ki so lahkoizvotlin~eni (spominjajo na cisti~no plju~nobolezen), endobronhialno, po plevri, v ìlju kotblastomski trombi, po limfnih poteh (v bron-hialni sluznici, ob ̀ ilju kot rakasta limfangioza),openjajo alveolarne stene (lepidi~ni vzorec),spominjajo na alveolarno plju~nico.

Nekateri tumorji, ki jih obi~ajno imamoza benigne, tudi lahko metastazirajo: benignimetastazirajo~i leiomiom maternice, pleo-morfni adenom slinavk, timom, meningeom,hondroblastom in orja{koceli~ni (gigantoce-lularni) kostni tumor.

Tumorjem podobne spremembe

Pridejo ve~krat v po{tev v diferencialni diag-nozi plju~nega raka. Ve~krat je v diagnosti~nihbiopsijskih vzorcih lokalizirana plju~nicav organizaciji, kjer imamo pogosto v anam-nezi oku`bo v dihalih s spremembami naplju~ih, ki kljub zdravljenju ne izginejo. Histo-lo{ko pa najdemo v alveolih in respiratornihbronhiolih vozli~asto oblikovano miksomatoz-no granulacijsko tkivo z mladim vezivom(t. i. Massonova telesca). Zavedati pa se mora-mo, da plju~nica v organizaciji, skupaj z endo-geno lipidno plju~nico v 37 % primerih plju~-nega raka obkroà rakasto tkivo (45). V na{emmaterialu najdemo ve~krat med netumorski-mi solitarnimi spremembami tuberkulom.Sicer redki amiloidom oz. amiloidni (psev-do) tumor je v~asih sestavljen iz lahkih verigimunoglobulinov. V takih primerih je reak-

cija na kongo rde~e negativna. Redkej{i je ̀ eomenjeni nekaj mm velik tumorlet iz majh-nih oto~kov nevroendokrinih celic. V~asihnajdemo ob alveolarnih kapilarah slojevitooblikovane meningotelioidne vozli~e, ki jih jetreba imunohistolo{ko lo~iti od tumorleta. Priredki plju~ni limfangioleiomiomatozi, ki sepojavi skorajda izklju~no pri ̀ enskah v rodnidobi, najdemo skupke nezrelih gladkomi{i~-nih celic, ob njih pa cisti~no raz{irjene dihalneprostore. Vnetni miofibroblastni psevdotu-mor z vnetnicami, kot so plazmatke, limfociti,penasti makrofagi, itd. lahko zaradi burne pro-liferacije celic z vidnimi mitozami dela teàvepri lo~itvi od morebitnega tumorja mehkihtkiv. Pri nekaterih vnetnih psevdotumorjih soodkrili monoklonalnost, kar govori za tumor-sko naravo spremembe.

Pri histiocitozi Langerhansovih celic lah-ko v àri{~nih deloma zvezdasto oblikovanihvnetnih infiltratih s kasnej{im vezivnim braz-gotinjenjem, ki ga obkroàjo raz{irjeni dihalni

Slika 17. Histiocitoza Langerhansovih celic. Zgoraj: skupek Lan-gerhansovih celic z deloma zaètimi jedri. HE, orig. pov. 380-krat.Sredina: isti predel, kjer so Langerhansove celice prikazanez ozna~evalcem Cd1a. Spodaj: Birbeckova »zrnca« predstavlja-jo segmenti uvihane podvojene celi~ne membrane, ki so lahkoponekod loparjasto raz{irjeni.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 306

MED RAZGL 2002; 41

307

prostori, dokaèmo z ozna~evalcem CD1aLangerhansove celice. V njih lahko z elektron-skim mikroskopom najdemo t. i. Birbeckovazrnca: v resnici gre za delce uvihane podvo-jene celi~ne membrane, ki so lahko ponekodloparjasto raz{irjeni (slika 17).

HISTOLO[KA DIAGNOSTIKAPri dolo~anju histolo{ke vrste je najboljpomemben histolo{ki preparat, obarvans hematoksilinom in eozinom. Za dolo~anjemucinogeneze je nujno dodatno histokemi~-no barvanje na mukopolisaharide, npr.z barvilom alcian modro ali z metodo po Krey-bergu. Za nujno dolo~anje nevroendokrinediferenciacije tumorja pa je potreben doda-ten imunohistolo{ki prikaz nevroendokrinihozna~evalcev, npr. kromogranina A, sinapto-fizina, nevronske specifi~ne enolaze.

Imunohistologija je nujna za dokaz nekate-rih primarnih plju~nih tumorjev in predvsemza razlikovanje primarnih plju~nih tumorjevod zasevkov. Imunohistolo{ke metode sestalno dopolnjujejo, njihova uporaba pa sespreminja glede na bolj ali manj dokazanoob~utljivost in specifi~nost.

Ozna~evalec CD 34 uporabljamo za dokazlokaliziranega fibroznega tumorja. Imunohi-stolo{ko je tudi treba opredeliti nekatereredkej{e tumorje in tumorjem podobne spre-membe. HMB 45 pozitivna reakcija innegativna reakcija na keratin sta pri izjemnoredkem svetloceli~nem tumorju. Poleg reak-cije za gladko mi{i~ni aktin je pozitivnareakcija na HMB 45 tudi pri redki limfangio-leiomiomatozi. Pri tumorletu so pozitivninevroendokrini ozna~evalci. Meningoteli-oidni vozli~i kaèjo negativno reakcijo nanevroendokrine ozna~evalce, pozitivno pa navimentin in epitelni membranski antigen(EMA). Histiocitozo Langerhansovih celiclahko dokaèmo z ozna~evalcema S-100 inCD1a. Pri mezoteliomih si najpogostejepomagamo z ozna~evalci za citokeratine (pri-poro~ajo predvsem citokeratin 5/6), vimentin,karcinoembrionalni antigen (CEA) in kalreti-nin (ta naj bi bil najbolj ob~utljiv in specifi~enza diagnozo mezotelioma) (46). Citokeratini,kalretinin in vimentin kaèjo praviloma pozitiv-no reakcijo, reakcija na CEA pa je negativna,prav tako ni mucinogeneze.

Razlikovanje zasevkaod drugega primarnega tumorja

Pri plju~nih tumorjih, posebno pri ̀ leznem alidrobnoceli~nem raku, moramo vedno misli-ti na mo`nost zasevkov iz drugih organov.

Tudi v teh primerih imamo na razpolagove~ tumorskih ozna~evalcev, ki nam poma-gajo odkriti morebitne zasevke: kalcitonin alitiroglobulin zasevke iz {~itnice, progesteron-ski in estrogenski receptorji zasevke iz dojk,so~asno pozitivna reakcija na vimentin inkeratin kaè na mo`nost zasevanja iz ledvic(pri tem pa je potrebno vedeti, da tudiprimarni plju~ni ̀ lezni rak ve~krat kaè pozi-tivno reakcijo na vimentin), negativna reakcijana citokeratin 7 in hkrati pozitivna na citoke-ratin 20 kaè na verjetno zasevanje iz prebavil,dokaz specifi~nega prostati~nega antigena pana zasevek iz prostate, itd. Reakcija na vimentinje velikokrat pozitivna v celicah pleomorf-nega, predvsem vretenastoceli~nega raka. @eomenjeni tiroidni prepisovalni dejavnik 1(TTF 1) uporabljamo za razlikovanje primar-nega plju~nega ̀ leznega raka od mezoteliomain tudi od metastatskega `leznega raka dru-gega izvora (44, 47).Plo{~atoceli~ni rak pa lahko pogosto zasevaiz zgornjih dihal. êprav je v zgornjih diha-lih praviloma bolj diferenciran, ~eprav jepoteklo od zdravljenja raka zgornjih dihal ̀ eve~ kot 3 leta itd., je to premalo zanesljivo zarazlikovanje zasevka od drugega primarnegaraka v plju~ih (48). Pomo~ pri razlikovanjusi obetamo od molekularne patologije. V zad-njem ~asu v ta namen ugotavljajo spremembeonkogena p53. Pri zasevanju gre za enake(konkordantne), pri dvojnih ali celo trojnihprimarnih tumorjih pa za razli~ne (diskor-dantne) molekularne spremembe (49).Vendar pa moramo vedeti, da so na{li razli~nemolekularne spremembe tudi pri nekaterihtumorjih in njihovih zasevkih (50).

DRUGE POSEBNOSTIPLJU^NIH TUMORJEV

Sinhroni patolo{kipojavi v plju~ih

Lahko se pojavljajo relativno pogosto v raz-li~nih kombinacijah: sinhroni primarni mali-gnomi, sinhroni maligni primarni in sekun-

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 307


308

darni (zasevki), sinhroni maligni in benignitumorji, maligni tumorji in netumorske spre-membe in samo netumorske spremembe.

Na kirur{kem materialu smo jih pri nasugotavljali v 18 %. Pri bolniku z anamnezotumorja v plju~ih ali kje drugje, niti solitar-na niti multiple patolo{ke spremembe nepomenijo vedno ponovitve – recidiva alizasevanja tumorja, ampak gre lahko le zanetumorske procese, med katerimi se najpo-gosteje pojavljajo granulomska vnetja. Zatoje vedno treba histolo{ko ali vsaj citolo{kougotoviti, za kak{ne spremembe gre, da seizognemo neustreznemu zdravljenju: nepotreb-nemu obsevanju in/ali zdravljenju s citostatikiv primeru netumorskih sprememb, na drugistrani pa celo opustitvi zdravljenja pri navidez skrajno neugodnem tumorskem razso-ju, ki pa je lahko le tuberkuloza (51).

Paraneoplasti~ni sindromi

Paraneoplasti~ni sindromi so spremembev razli~nih tkivih in organih izven podro~jatumorja ali njegovih zasevkov. Pojavljajo sev 10–20% zaradi nastajanja biolo{ko dejavnihbeljakovin, citokinov in protiteles v tumor-skem tkivu (52). Lahko jih povzro~ajo vsevrste plju~nega raka, najpogosteje pa tumor-ji nevroendokrinega porekla (drobnoceli~nirak, karcinoid).

Bolezenske spremembe se lahko pojavijov razli~nih organskih sistemih. Lahko povzro-~ajo endokrinolo{ke motnje s hiperkalcemijozaradi izlo~anja paratiroidnemu hormonupodobne beljakovine (PTHrP – angl. parath-yroid hormone related protein), Cushingovsindrom zaradi ektopi~nega izlo~anja kortiko-tropina (53), sindrom neprimernega izlo~anjaantidiuretskega hormona, karcinoidni sin-drom. Nevromi{i~ne spremembe: opisali sohipertrofi~no osteoartropatijo, ki naj bi bilaposledica snovi, podobne rastnemu hormonu,Eaton-Lambertov sindrom z oslabelostjo inbole~inami v mi{icah zaradi navzkri`negadelovanja protiteles proti celicam drobnoceli~-nega raka in beljakovinam kalcijevih kanalovv presinapti~ni membrani, periferne nevro-patije, polimiozitis, subakutno kortikalnocerebelarno degeneracijo in miastenijo. Medpresnovnimi motnjami omenjajo huj{anje,kaheksijo, zvi{ano telesno temperaturo, karnaj bi bilo posledica delovanja interlevkina 1,

dejavnika tumorske nekroze in interferona γ.Opisane so {e hematolo{ke (anemija, globokevenske tromboze – mucini naj bi aktiviralistrjevanje krvi, maranti~ni endokarditis, dise-minirano intravaskularno koagulacijo – DIK)in druge spremembe (6).

NAPOVEDNI DEJAVNIKIS PATOLOGOVEGA STALI[ÂNapovednih dejavnikov je veliko in se ves ~asdopolnjujejo z novimi, ki imajo razli~no vred-nost.

Raz{irjenost (»zamejenost«) oz. stadij bolez-ni je najpomembnej{i napovedni dejavnik.Dolo~amo jo s pomo~jo t. i. TNM-klasifikaci-je, kjer stopnje T 1–4 pomenijo razli~no velikosttumorja in na~in rasti v okolico, oznake NX,0, 1, 2 povedo o morebitnih zasevkih v podro~-ne in oddaljene bezgavke, oznake MX, 0, 1 pao zasevkih v parenhimske organe.

Na osnovi obse`ne {tudije so predlagali,da bi razdelili N1 v dve podskupini, N1A inN1B, kjer naj bi slednja predstavljala zasev-ke v hilusne bezgavke. Ti so bili napovednomnogo manj ugodni kot zasevki v intrapul-monalne in lobarne bezgavke, v predlaganipodskupini N1A (54).

M1 predstavlja zasevke v parenhimskeorgane ali zasevek plju~nega tumorja v drugplju~ni reènj. Vendar primerjava preìvetjabolnikov s histolo{ko istimi dvojnimi tumor-ji, bodisi v istem re`nju (T4) bodisi v razli~nihre`njih (M1) pri 54 bolnikih ni pokazalapomembnih razlik (55).

Kombinacija TNM elementov predstav-lja dolo~en stadij (tabela 5).

Med histolo{kimi vrstami je najbolj neu-goden drobnoceli~ni rak, podobno je tudis pleomorfnim rakom in nekoliko manj z ade-noskvamoznim rakom. V celoti pa je {ir{askupina velikoceli~nega raka vklju~no s plo{-~atoceli~nim in `leznim rakom ugodnej{aod drobnoceli~nega.

Bolj{a napoved je pri dobro diferencira-nem raku z nizko stopnjo gradacije.

Diferenciacija predstavlja podobnost tki-vu, iz katerega tumor domnevno izvira.

Gradacija pa se nana{a na spremembe naceli~ni ravni (polimorfija celice in jeder, hiper-kromazija jeder, bazofilija citoplazme, poru{eno

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:43 Page 308

MED RAZGL 2002; 41

309

razmerje med jedrom in citoplazmo v koristjedra, bazofilija citoplazme, mitoze, tumor-ske velikanke, mitoze). Obi~ajno je nizka pridobro diferenciranih tumorjih in obratno.Vendar pa je lahko dobra diferenciranostve~krat povezana z visoko stopnjo gradacije.Stopnjo gradacije dolo~amo po citolo{konajbolj malignem delu tumorja, stopnjo dife-renciacije pa po najbolj diferenciranempredelu tumorskega tkiva. êprav imajoobi~ajno slabo diferencirani tumorji visokostopnjo gradacije (zato ve~ina teh dveh poj-mov ne lo~uje), jo lahko najdemo tudi pri zelodobro diferenciranih tumorjih. Pri slabo dife-renciranih nedrobnoceli~nih tumorjih (brezprepri~ljivih intercelularnih mosti~kov, poro-ènevanja, prisotnih `lez ali prepri~ljivemucinogeneze) je najbolje uporabljati izraznediferencirani nedrobnoceli~ni rak.

Nevroendokrina diferenciacija se lahkopojavi v 10–35 % vseh oblik nedrobnoceli~ne-ga raka (56). Pozitivno reakcijo na vsaj ennevroendokrini ozna~evalec je imelo 13–27%bolnikov s plo{~atoceli~nim, 41–65 % z `lez-nim, 40–45 % z velikoceli~nim rakom (57).Njen pomen {e ni povsem razjasnjen. Neka-teri menijo, da pomeni slab{o napoved, drugipa govorijo o ve~ji dovzetnosti teh tumorjevza nekirur{ko zdravljenje – obsevanje in cito-

statike. Ena od zadnjih {tudij, ki je preu~eva-la I. in II. stadij bolezni, je dokazala bolj{epreìvetje pri tumorjih, pri katerih niso doka-zali nevroendokrine komponente (57).

Mucinogenost tumorjev je napovednoneugodna (zato se tudi npr. bronhioloalveolar-ni rak deli na nemucinoznega, mucinoznegain me{anega). Pri bolnikih z mucinogenimrakom smo imeli ve~ zasevkov, v ve~ skupinin ve~je {tevilo bezgavk (58).

Solidni tumor lahko skriva `lezni rakz mucinogenezo, ob prisotnem poroènevanjuin intercelularnih mosti~kih pa mucinoge-nost kaè na kombinirani adenoskvamoznirak. Zaradi navedenega je vedno nujno doka-zovanje sluzi.

Imunski odziv je pomemben pri obrambitelesa pred malignomi. Napovedno ugodna staizrazitej{a (para)folikularna hiperplazija v pod-ro~nih bezgavkah, {e posebno pa granulomskareakcija ob tumorju. Najbolj pomemben napo-vedni dejavnik pa je infiltracija samega tumorjaz imunskimi celicami, kjer imajo verjetnopomembno vlogo citotoksi~ni limfociti, makro-fagi in verjetno naravne celice ubijalke (12,59–61). Limfociti naj bi bili povezani z apopto-zo, ki naj bi tudi v napredovalih stadijih boleznisku{ala zavirati tumorski progres (62).

TX – tumorske celice v izpljunku ali bronhialnem izpirkuT0 – ne najdemo primarnega tumorjaTis – carcinoma in situT1 – bronhialni tumor v lobarnem bronhiju, manj{i od 3 cmT2 – tumor, ki je ve~ji od 3 cm, ali raste v glavnem bronhiju vsaj

2 cm distalno od glavne karine, ali raste v visceralno plevro,ali povzro~a atelektazo oz. obstrukcijski pnevmonitis dela plju~

T3 – tumor, ki ne glede na velikost raste v steno prsne votline,mediastinalno, perikardialno, diafragmalno plevro, ali jev glavnem bronhiju manj kot 2 cm od glavne karine,ali povezan s pnevmonitisom oz. atelektazo celih plju~

T4 – tumor, ki ne glede na velikost raste v okolne organe (mediasti-num, srce, velike ìle, sapnik, poìralnik, hrbtenico, v glavnokarino), ali zaseva v isti plju~ni reènj, ali povzro~a maligniplevralni izliv

NX – ocena ni mogo~aN0 – ni tumorskih zasevkovN1 – zasevki v intrapulmonalne (vklju~no z direktnim {irjenjem

tumorja), lobarne, hilusne bezgavke na strani tumorjaN2 – zasevanje v istostranske mediastinalne ali subkarinalne bezgavke

N3 – zasevanje v hilusne, mediastinalne bezgavke nasprotne straniali v bezgavke vratne skalenske mi{ice ali supraklavikularnebezgavke na isti ali drugi strani plju~

MX – ocena ni mogo~aM0 – ni tumorskih zasevkovM1 – zasevki v parenhimske organe ali zasevek plju~nega tumorja

v drug plju~ni reènj.

Stadiji plju~nega rakaOkultni (prikriti) – TX N0 M0Stadij 0 – Tis N0 M0Stadij IA – T1 N0 M0Stadij IB – T2 N0 M0Stadij IIA – T1N1 M0Stadij IIB – T2 N1 M0, ali T3 N0 M0Stadij IIIA – T1 N2 M0, ali T2 N2 M0, T3 N1 M0 ali T3 N2 M0Stadij IIIB – katerikoli T N3, ali T4 in katerikoli N in M0Stadij IV – katerikoli T in katerikoli N in M1

Tabela 5. Dolo~anje raz{irjenosti (stadija) bolezni po sistemu TNM (T – primarni tumor, N – podro~ne bezgavke, M – zasevki v paren-himske organe).

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:44 Page 309


310

Drugi napovedni pokazatelji

Bolj{o ali slab{o napoved dolo~ajo spremem-be na razli~nih dominantnih in recesivnihonkogenih. Prekomerno izraànje onkoge-nov iz druìne myc pri drobnoceli~nem rakuali onkogena k-ras pri nedrobnoceli~nemraku naj bi bilo povezano z ve~jo agresivnost-jo oz. neugodno napovedjo bolezni.

Poro~ali so o napovedno ugodnem pome-nu izraànja antigena krvne skupine A (63),vezanja lektina (helix pomatia aglutinin –HPA) (64), infiltracije tumorja z dendriti~ni-mi celicami (65). Podobno kot pri drugihtumorjih je velika gostota drobnega ìljav tumorski stromi zelo pomemben neugodennapovedni znak (66), podobno kot dokazneoangiogeneze in njenih posrednikov –izraànje endotelnega, fibroblastnega in trom-

bocitnega rastnega dejavnika ter proteaz, kiokvarjajo matriks (67). Napovedno neugod-na je tudi pove~ana telomerazna aktivnost, kijo povezujejo z manj{o apoptozo (68). Neka-teri celo menijo, da je telomerazna dejavnostvpletena v tumorsko zasevanje (69). Izraà-nje receptorjev za epidermalni rastni dejavniknaj bi kazal na verjetno ponovitev tumor-ja (70). Kljub vpra{ljivi napovedni vrednostiizraànja p53 nekateri menijo, da naj bi bilav prvem stadiju bolezni napovedno neugodnoizraànje onkogenov p53 in HER-2/neu (71).

Eden izmed zadnjih opisanih neodvisnihnapovednih dejavnikov je fluidnost celi~nihmembran, ki jo dolo~ajo z elektronsko para-magnetno resonanco. Neodvisno od histolo{kevrste ali raz{irjenosti bolezni lahko z njenopomo~jo lo~imo bolnike z ugodno in slabonapovednostjo bolezni (72).

LITERATURA

1. World health organization. International histological classification of tumours. Histological typing of lung tumours.2nd ed. Geneva: World Health Organization; 1981.

2. Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. Are increasing 5-year survival rates evidence of success against cancer?JAMA 2000; 283: 2975–8.

3. Debeljak A, Triller N, Kecelj P, Pompe-Kirn V, Rott T, Osolnik K, et al. Smernice za internisti~no obravnavo bol-nika s plju~nim rakom. Zdrav Vestn 2001; 70: 751–70.

4. Silverberg E, Lubera J. Cancer statistics, 1987. CA Cancer J Clin 1987; 37: 2–19.5. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998; 48: 6–29.6. Rom WN, Hay JG, Lee TC, Jiang Y, Tchou-Wong KM. Molecular and genetic aspects of lung cancer. Am J Respir

Crit Care Med 2000; 161: 1355–67.7. Nesbitt JC, Putnam Jr JB, Walsh GL, Roth JA, Mountain CF. Survival in early-stage lung cancer. Ann Thorac Surg

1995; 60: 466–72.8. Register raka za Slovenijo. Incidenca raka v Sloveniji 1998. Poro~ilo RR {t. 40. Ljubljana: Onkolo{ki in{titut; 2001.9. Pompe-Kirn V. Cancer in Slovenia. Dosegljivo na: http:/www.onko-i.si/Ang/Institute/cancerInSlovenia.html

10. Register raka za Slovenijo. Incidenca raka v Sloveniji 1999. Poro~ilo RR {t. 41. Ljubljana: Onkolo{ki in{titut; 2002.11. Thun MJ, Lally CA, Flannery JT, Calle EE, Flanders WD, Heath CW. Cigarette smoking and changes in the histo-

pathology of lung cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 150–6.12. Rott T. Imunski odziv v podro~nih bezgavkah in tumorskem tkivu pri bolnikih s plju~nim rakom (doktorsko delo).

Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1988.13. Lam S, MacAulay C, Hung J, LeRiche J, Profio AE, Palcic B. Detection of dysplasia and carcinoma in situ with

a lung imaging fluorescence endoscopy (LIFE) device. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035–40.14. Kurie JM, Lee JS, Morice RC, Walsh GL, Khuri FR, Broxson A et al. Autofluorescence bronchoscopy in the detection

of squamous metaplasia and dysplasia in current and former smokers. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 991–5.15. George PJM. Fluorescent bronchoscopy for the early detection of lung cancer. Thorax 1999; 54: 180–3.16. Ter~elj-Zorman M, Fajdiga I, @argi M, Rott T. Fluorescence diagnosing of lung precancerosis. Zbornik prispevkov.

2. slovenski pnevmolo{ki in alergolo{ki kongres z mednarodno udele`bo; 2000 Nov 16–18; Portoro`. Portoro`:Slovensko zdruènje za pnevmologijo in alergologijo; 2000, xx.

17. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuiness G, Miettinen OS et al. Early lung canceraction project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354: 99–105.

18. Nathan MH, Collins VP, Adams RA. Differentiation of benign and malignant pulmonary nodules by growth rates.Radiology 1962; 79: 221–31.

19. Geddes DM. The natural history of lung cancer: a review based on rates of human growth. Br J Dis Chest1979; 73: 1–17.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:44 Page 310

MED RAZGL 2002; 41

311

20. Kerr KM, Lamb D. Actual growth rate and tumour cell proliferation in human pulmonary neoplasms. Br J Cancer1984; 50: 343–9.

21. Hammar SP. Common neoplasms. In: Hail DH, Hammar SP, Colby TV, eds. Pulmonary pathology – tumors. NewYork: Springer; 1995. pp. 1–156.

22. Collisharv NE, Lopez AD. The tobacco epidemic: a global public health emergency. Tobacco alert. Geneva: WorldHealth organization; 1996.

23. Law MR. Genetic predisposition to lung cancer. Br J Cancer 1990; 61: 195–206.24. Carriot F, Sasco AJ. Cannabis et cancer. Rev Epidemiol Sante Publique 2000; 48: 473–83.25. Spivack SD, Fasco MJ, Walker VE, Kaminsky LS. The molecular epidemiology of lung cancer. Crit Rev Toxicol

1997; 27: 319–65.26. Wikman H, Thiel S, Jager B, Schmezer P, Spiegelhalder B, Edler L, et al. Relevance of N-acetyltransferase 1 and 2

(NAT1, NAT2) genetic polymorphisms in non-small cell lung cancer susceptibility. Pharmacogenetics 2001; 11: 157–68.27. Kakihana M, Yahata N, Hirano T, Honda H, Ikeda N, Kawate N, et al. Telomerase activity during carcinogenesis

in the bronchus. Oncol Rep 2002; 9: 43–9.28. Wistuba II, Gazdar AF. Molecular abnormalities in the sequential development of lung carcinoma. In: Sriva-

stava S, Henson DE, Gazdar A, eds. Molecular pathology of early cancer. Amsterdam: IOS Press; 1999. p. 265–276.29. Pellegrini S, Bertacca G, Buttitta F, Bevilacqua G, Marchetti A. Lung tumours from non-smoking subjects:

A p53-related genetic instability in a subset of cases. Int J Mol Med 1999; 4: 419–24.30. Corrin B. Pathology of the lungs. London: Churchill Livingstone; 2000.31. Brambilla E. Preinvasive bronchial lesions – molecular pathology. In: Hauptmann S, Dietel M, Sobrinho-Simoes

M. Surgical pathology update 2001. Berlin: ABW Wissenschaftverlag; 2001. pp. 10–4.32. Watanabe T, Watanabe A, Obama T, Abe T, Kusajima. Multiple primary lung carcinoma. Kyobu Geka 2002; 55: 56–60.33. Li H, Zhang Z, Shang L, Li X, Wang T. Carcinoma of the lung and multiple primary tumors. Chin Med J (Engl)

2000; 113: 799–801.34. Lippman SM, Hong WK. Second malignant tumors in head and neck squamous carcinoma. The overshadowing

threat for patients with early stage of disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 691–4.35. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical

implications of multicentric origin. Cancer 1953; 6: 963–8.36. Saito H, Hai E, Ito Y, Matsunaga Y, Kawahara K, Sato M. Clinical study of double primary cancer involving the

lung in resected cases. Kyobu Geka 2002; 55: 187–9.37. Travis WD, Colby TV. The need for a new classification for lung and pleural tumors. In: Brambilla C, Brambilla

E, eds. Lung Tumors. New York: Marcel Dekker; 1999. pp. 1–11.38. Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. Histological typing of lung and pleural tumours. Berlin:

Springer Verlag; 1999.39. Keohavong P, Mady HH, Gao WM, Siegfried JM, Luketich JD, Melhem MF. Topographic analysis of K-ras muta-

tions in histologically normal lung tissues and tumours of lung cancer patients. Brit J Cancer 2001; 85: 235–41.40. Attanoos RL, Papagiannis A, Suttinont P, Goddard H, Papotti M, Gibbs AR. Pulmonary giant cell carcinoma:

pathological entity or morphological phenotype. Histopathology 1998; 32: 225–31.41. Rott T, Poljak M, Stani{a O, Orel J, Debeljak A. P53 and lung cancer – more frequent p53 overexpression in patients

with multiple primary tumours. Radiol Oncol 1994; 28: 271–5.42. Rott T, Stani{a O, Jer{e M, Hvala A, Ermenc B, Erèn J. Influence of heat-based antigen retrieval (HBAR) on

possible false-positive immunoreactivity. Forensic Sci Int 1999; 103 Suppl 1: 37–44.43. Mermolja M, Rott T. Cytology of endobronchial granular cell tumor. Diagn Cytopathol 1991; 7: 524–6.44. Galateau-Sallé F. Well differentiated papillary mesothelioma. Histopathology 2002; 41 Suppl: 154–6.45. Romero S, Barroso E, Rodriguez-Paniagua M, Aranda FI. Organizing pneumonia adjacent to lung cancer: frequency

and clinico-pathologic features. Lung Cancer 2002; 35: 195–201.46. Henderson DW. Pleomorphic malignant mesothelioma. Histopathology 2002; 41 Suppl: 149–54.47. Reis-Filho JS, Carrilho C, Valenti C, Leitao D, Ribeiro SG, Schmitt FC. Is TTF1 a good immunohistochemical

marker to distinguish primary from metastatic lung adenocarcinomas? Path Res Pract 2000; 196: 835–40.48. Rott T, Luzar B, [orli J. Bronchopulmonary changes after laryngeal cancer treatment – differentiation between

metastatic laryngeal and second primary cancer. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997; 527 Suppl: 114–5.49. Van Rens MT, Eijken EJ, Elbers JR, Lammers JW, Tilanus MG, Slootweg PJ. p53 mutation analysis for definite

diagnosis of multiple primary lung carcinoma. Cancer 2002; 94: 188–96.50. Tabor MP, van Houten VM, Kummer JA, Vosjan MJ, Vlasblom R, Snow GB et al. Discordance of genetic altera-

tions between primary head and neck tumors and corresponding metastases associated with mutational statusof the TP53 gene. Genes Chromosomes Cancer 2002; 33: 168–77.

51. Rott T, Erèn J, Vidmar S. Multiple changes in surgically resected lung specimens. Virchows Arch 2001; 439: 357.52. Patel AM, Davila DG, Peters SG. Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Mayo Clin Proc

1993; 68: 278–87.

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:44 Page 311


312

53. Rott T, Gantar-Rott U, Orel J. Cushing's syndrome caused by a bronchial carcinoid – report of two cases. PathRes Pract 1991; 187: 758.

54. Ludwig Lung Cancer Study Group (LLCSG … Orel J, Hrabar B, Ferluga D, Rott T, et al.). Adverse effect of intra-pleural Corynebacterium parvum as adjuvant therapy in resected stage I and II non-small cell carcinoma ofthe lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 89: 842–7.

55. Vansteenkiste JF, De belie B, Deneffe GJ, Demedts MG, De leyn PR, Van Raemdonck DE, Lerut TE. The LeuvenLung Cancer Group. Practical approach to patients presenting with multiple synchronous suspect lung lesions:a reflection on the current TNM classification based on 54 cases with complete follow-up. Lung Cancer2001; 34: 169–75.

56. Wallace WA. Focal neuroendocrine differentiation in non-small cell carcinoma is not predicted by preoperativeroutine investigation. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 63–6.

57. Alvarez-Fernandez E, Herranz-Aladro ML, Carretero-Albinþana L, Gonzales-Aragonese F, Moreno N, CebolleroPresmanes M. Role of some immunohistochemical markers in the prognostic evaluation of non-small cell pul-monary carcinoma. In: Hauptmann S, Dietel M, Sobrinho-Simoes M. Surgical pathology update 2001. Berlin: ABWWissenschaftverlag; 2001. p. 14–8.

58. Lopert A, Rott T, Vidmar S, Jerman J, Sok M. The prognostic implications of the metastatic patterns in 399 patientswith lung cancer. Second Central European Conference. Lung Cancer – Biology and Clinical Aspects. Abstracts.Ljubljana: Oddelek za torakalno kirurgijo Klini~nega centra; 1994. p. 14.

59. Rott T, Orel J, Hrabar B. Immune response in regional lymph nodes and tumor tissue in patients with lung cancer.Path Res Pract 1989; 185: 139–40.

60. Rott T. Diagnostic and prognostic factors in patients with lung cancer evaluated by pathologist. Adv Clin Path2001; 5: 32–3.

61. Lopert A. Small-cell lung cancer patients survival with regard to immunohistological examination of biopsyspeciments and tumour resections (Master Degree Thesis). Ljubljana: University of Ljubljana, Institute of Patho-logy; 1997.

62. Tormanen-Napankangas U, Soini Y, Paakko P. High number of tumour-infiltrating lymphocytes is associatedwith apoptosis in non-small cell lung carcinoma. APMIS 2001; 109: 525–32.

63. Lee JS, Ro JY, Sahin AA, Hong WK, Brown BW, Mountain CF, Hittelman WN. Expression of blood-group antigen A –a favorable prognostic factor in non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1991; 18: 1084–90.

64. Laack E, Nikbakht H, Peters A, Kugler C, Jasiewicz Y, Edler L et al. Lectin histochemistry of resected adenocar-cinoma of the lung: helix pomatia agglutinin binding is an independent prognostic factor. Am J Pathol2002; 160: 1001–8.

65. Gong X, Yan Y, Wu J. Tumor infiltrating dendritic cells in relation to prognosis of lung cancer. Zhonghua ZhongLiu Za Zhi 2000; 22: 135–7.

66. Giatromanolaki A. Prognostic role of angiogenesis in non-small cell lung cancer. Anticancer Res 2001; 21: 4373–82.67. Shou Y, Hirano T, Gong Y, Kato Y, Yoshida K, Ohira T et al. Influence of angiogenetic factors and matrix metal-

loproteinases upon tumour progression in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2001; 85: 1076–12.68. Wang J, Liu X, Jiang W, Liang L. Telomerase activity and expresssion of the telomerase catalytic subunit gene

in non-small cell lung cancer: correlation with decreased apoptosis and clinical prognosis. Chin Med J (Engl)2000; 113: 985–90.

69. Toomey D, Smyth G, Condron C, Kay E, Conroy R, Foley D et al. Immune function, telomerase, and angioge-nesis in patients with primary, operable nonsmall cell lung carcinoma: tumor size and lymph node status remainthe most important prognostic features. Cancer 2001; 92: 2648–57.

70. Lai WW, Chen FF, Wu MH, Chow NH, Su WC, Ma MC et al. Immunohistochemical analysis of epidermal growthfactor receptor family members in stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1868–76.

71. Han H, Landreneau RJ, Santucci TS, Tung MY, Macherey RS, Shackney SE et al. Prognostic value of immuno-histochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I non-small cell lung cancer. Hum Pathol2002; 33: 105–10.

72. Sok M, Sentjurc M, Schara M, Stare J, Rott T. Cell membrane fluidity and prognosis of lung cancer. Ann ThoracSurg 2002; 73: 1567–71.

Prispelo 11. 6. 2002

Mr02_4.qxd 28.2.2003 13:44 Page 312

Documents

Epidemiologija, etiopatogeneza in histolo{ka klasifikacija