Diapositiva 1Autofagia
Il processo che permette di veicolare parti della cellula nel lisosoma per la loro degradazione
In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule?
Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si ‘’invecchiano’’ nel corso della vita:
autofagia basale
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule?
Rispondere agli stress: l’autofagia è un processo inducibile :
- Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti)
- Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia)
- Rimuovere corpi estranei all’interno della cellula (contrastare le infezioni)
AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche
morfologico negli anni 60
Yoshinori Ohsumi
Induzione/ Repressione
Formazione dell’autofagosoma
PE: fosfatidil etanolamina
- Carenza di nutrienti - Ormoni - Carenza di fattori di crescita - Stress
Amino Acids
Regolazione dell’induzione dell’autofagia
c-Jun N-terminal kinases
ULK1
Starvation
• Risposta alla mancanza di nutrienti
• Risposta al danno cellulare
Topi mutanti per i geni autofagici muoiono poche ore dopo la nascita
L’autofagia è essenziale per superare gli stress…fin dal primo: la nascita
Atg5 -/-
GFP-LC3
Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati
ATG5-/- in neuroni
Immunoistochimica Per l’ubiquitina
Il ruolo della proteina p62: un ponte tra l’ubiquitina e l’autofagosoma
Collaborazione tra diversi processi catabolici per rimuovere gli aggregati proteici
In queste malattie l’autofagia è alterata
• Polyglutamine (CAG) repeat diseases (Huntington’s disease, spinal and bulbar muscular atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubral pallidoluysian atrophy)
• Alzheimer’s disease (intraneuronal fibrillary tangles - tau,
extracellular senile plaques – amyloid β peptide)
• Parkinson’s disease (Lewy bodies - α-synuclein fibrils)
L’accumulo di proteine mal ripiegate è la base di molte malattie neurodegenerative
L’autofagia è l’unico processo catabolico in grado di
rimuovere interi organelli danneggiati
Parkinson e danno mitocondriale
Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula
cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il
colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica
positiva alla alfa-sinucleina
Mitofagia
Autofagia e morte cellulare In seguito a danno, la cellula induce molto rapidamente l’autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno.
Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l’apoptosi che è anche in grado di inibire l’autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell’autofagia)
L’autofagia diventa un «vero» meccanismo di morte quando l’apoptosi non funziona.