AUTOFAGIA‘mangiare se stesso’
Autofagia
Il processo che permette di veicolare parti della cellula nel lisosoma per la loro degradazione
In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerirei costituenti delle nostre cellule?
Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si ‘’invecchiano’’ nel corso della vita:
autofagia basale
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerirei costituenti delle nostre cellule?
Rispondere agli stress: l’autofagia è un processo inducibile:
- Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti)
- Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia)
- Rimuovere corpi estranei all’interno della cellula (contrastare le infezioni)
AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche
AP: autofagosomiAL: autolisosomi
L’autofagia è statadescritta da un punto
morfologico negli anni 60
…ma la sua importanza è stata compresa solo di
recente grazie all’identificazione deigeni che la regolano
Yoshinori Ohsumi
Storia dell’autofagia
Ruolo dell’autofagia nelle malattie umane
Induzione/Repressione
Formazione
Maturazione
Fusione
Geni ATG: Geni che regolano l’autofagia
Formazione dell’autofagosoma
Beclin 1
Formazione dell’autofagosoma
LC3-I
Cytosol Membrane
LC3-II Lipid Anchor(PE)
Marcatori specifici delle vescicole autofagiche: LC3
PE: fosfatidil etanolamina
No autofagia
+ autofagia
Cosa induce l’autofagia?
- Carenza di nutrienti- Ormoni- Carenza di fattori di crescita- Stress
Amino Acids
Come sentire i livelli di nutrienti nella cellula: mTor
Regolazione dell’induzione dell’autofagia
c-Jun N-terminal kinases
ATG14
Stress stimuli (cytokines, ultraviolet irradiation, heat shock, and osmotic shock)
ULK1
Starvation
mTOR AMPK
Ruolo dell’autofagia: lezioni dai topi knock-out
• Risposta alla mancanza di nutrienti
• Risposta al danno cellulare
Topi mutanti per i geni autofagici muoionopoche ore dopo la nascita
L’autofagia è essenziale per superare gli stress…fin dal primo: la nascita
Atg5 -/-
GFP-LC3
Fecondazione: il primo vero affamamento fisiologico
Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati
ATG5-/- in neuroni
ImmunoistochimicaPer l’ubiquitina
Il ruolo della proteina p62: un ponte tra l’ubiquitina e l’autofagosoma
Collaborazione tra diversi processi cataboliciper rimuovere gli aggregati proteici
In queste malattie l’autofagia è alterata
• Polyglutamine (CAG) repeat diseases(Huntington’s disease, spinal and bulbar muscular atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubralpallidoluysian atrophy)
• Alzheimer’s disease(intraneuronal fibrillary tangles - tau,
extracellular senile plaques – amyloid β peptide)
• Parkinson’s disease(Lewy bodies - α-synuclein fibrils)
L’accumulo di proteine mal ripiegate è la base di moltemalattie neurodegenerative
L’autofagia è l’unico processo catabolico in grado di
rimuovere interi organelli danneggiati
Mitofagia: rimozione di mitocondri danneggiati
Parkinson e danno mitocondriale
Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula
cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il
colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica
positiva alla alfa-sinucleina
Regolatori della mitofagia
PINK1: protein kinase
PARKIN: ubiquitin E3 ligase
The PINK1–Parkin mitochondrial quality control pathway
Mitofagia
Mitofagia nellosviluppo
Mitofagia da danno
Roles of mitophagy
LC3
Autofagia e morte cellulareIn seguito a danno, la cellula induce molto rapidamentel’autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno.
Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l’apoptosi che è anche in grado di inibire l’autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell’autofagia)
L’autofagia diventa un «vero» meccanismo di mortequando l’apoptosi non funziona.
Solo in questo caso la permanenza di un danno irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata dell’autofagia che causa l’autodigestione della cellula e la sua morte.
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