Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşımtjodizmir.org.tr/uploads/slaytlar/634399574824172434.pdf · Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşım Dr. Gökhan

Antifosfolipid Sendromu:

Obstetrik Açıdan Yaklaşım

Dr. Gökhan Keser

E.Ü.T.F İç Hastalıkları

Romatoloji

25.02.2011

Obstetrik sorunlara neden olabilecek

belli başlı romatolojik hastalıklar

• Sistemik Lupus Eritematozus

• Primer Sjögren Sendromu

• Primer Antifosfolipid Sendromu

• Sistemik Skleroz

SLE Gebeliğinde Gelişebilecek Sorunlar

• Hastalık aktive olabilir

• aFL antikor aracılı sorunlar gelişebilir.

• Anti-Ro ve anti-La aracılı sorunlar gelişebilir.

• Klasik obstetrik komplikasyonlar daha sık görülür.

aFL antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (1)

• SLE gibi otoimun hast.larda, BYPST’lerinin tanımlanması

(non-treponemal Sy testleri pozitif; Özgül treponema testleri negatif)

(Moore, Mohr, 1952)

• Dolaşan antikoagulan fenomeni (Conley, Hartman, 1952)

• Bu antikoagulan’ın in-vivo tromboz yapması (Bowie, 1963)

• LAK terminolojisi (Feinstain, Rapaport, 1972)

• BYPST, LA, tromboz, trombositopeni ilişkisi (Lehner,1974 )

• LA-fetal kayıp ilişkisi (Nilson, 1975)

aFL antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (2)

• LA aktiviteli IgM monoklonal antikorların, anyonik

FL’lerle reaksiyon vermesi (Thigarajan, 1980)

• AKA’ların solid-faz RIA ile gösterilmesi (Harris, 1983)

• SLE’da; AKA pozitifliğinin, tromboz, fetal kayıp ve MSS

patolojisi ile ilişkisi (Hughes, 1983)

• AKA ELISA’sı (Loizou, 1985)

• Antikardiyolipin sendromu (Hughes, 1985)

• Antifosfolipid sendromu (Harris, 1987)

• Primer antifosfolipid sendromu (Asherson, 1988)

aFL antikorlar

– Anti-kardiyolipin

– Anti-fosfotidilserin

– Anti-fosfotidil inozitol

– Antifosfatidil kolin

– Anti-fosfatidil etanolamin

– LAK pozitifliği yapanlar

Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

SLE gibi otoimmun hst.larda, enf ve malignite seyrinde ve

bazı ilaçlara bağlı ortaya çıkabilen heterojen antikorlardır.

Normal kişilerde de bulunabilirler.

aFL antikorlar niçin önemli?

• Tekrarlayan arteriyel & venöz trombozlar

– Genç strok

– Genç MI

• Tekrarlayan fetal kayıplar


aFL antikor pozitifliği,

aFL sendromu ile aynı değildir

• Enfeksiyöz orijinli veya ilaca bağlı aFL antikor

pozitifliğinde, aFL sendromu beklenmez.

• aFL antikor pozitifliğine eşlik eden tekrarlayıcı

arteriyel/venöz trombozlar veya fetal kayıplar varsa

Antifosfolipid Sendromu

• Bu sendrom, primer veya sekonder olabilir.


Antifosfolipid Sendromu Kriterleri (Harris, 1987)

Klinik Bulgular Laboratuvar

Venöz tromboz IgG AKA (orta-kuvvetli pozitif)

Arteriyel tromboz IgM AKA (orta-kuvvetli pozitif)

Tekrarlayan fetal kayıp LAK pozitifliği

Trombositopeni

En az bir klinik ve bir laboratuvar bulgusu varsa ve serolojik testler

8-12 hafta arayla iki kez pozitif bulunursa, tanı konulabilir.

Bir kez fetal kaybı olanlara veya klinik bulgu olarak yalnızca

trombositopenisi olanlara, tanı konulamaz.

Klinik KriterlerVasküler tromboz:

• Herhangi bir doku ya da organda 1arteriyel, venöz, veya küçük damar trombozu

Gebelik komplikasyonları

• Gebeliğin 10. haftasından sonra oluşmuş 1 açıklanamayan morfolojik olarak normal fetüs ölümü

VEYA

• gestasyonel 34. hafta öncesi morfolojik olarak normal prematüre neonatal varlığı

VEYA

• Gebeliğin 10. haftasından önce 3 açıklanamayan spontan abortus

Lab KriterleriAntikardiyolipin antikorlar

(AKA)

• Altı haftalık sürelerde 2 kanda

orta veya yüksek titrelerde AKA

IgG veya IgM antikorları varlığı

Lupus antikoagulan antikorları

• Altı haftalık sürelerde 2

kanda orta veya yüksek

titrelerde LA antikorları varlığı

Sapporo tanı kriterleri (1999)

1 klinik + 1 lab. kriteri varlığı kesin AFL send. tanısı için yeterli

Wilson WA, et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309–11

Revize Sapporo Kriterleri (2006)

Arası en az 12 hafta olan en

az iki farklı ölçümde:

• Uygun teknikle plazmada

LAK pozitifliği

• Standardize bir ELISA ile,

serumda veya plazmada

orta veya yüksek titrede

IgG ve/veya IgM izotipinde

(yani >40 GPL veya MPL,

veya 99 persantil üstü

değerlerde) AKA pozitifliği

• Standardize bir ELISA ile,

serumda veya plazmada

IgG ve/veya IgM izotipinde

anti- 2-glikoprotein I

pozitifliği (99 persantil üstü

değerlerde)

1) Vasküler tromboz

• Herhangi bir organ veya dokuda bir veya daha fazla arteriyel, venöz veya küçük damar tromboz kliniği, objektif ve geçerliliği kanıtlanmış kriterlerle (uygun görüntüleme yöntemiyle veya histopatolojik olarak) desteklenmelidir. Histopatolojik doğrulama için, damar duvarında belirgin inflamasyon kanıtı olmaksızın tromboz olmalıdır.

2) Gebelikte morbidite (en az bir kriter)

• En az bir kere, morfolojik olarak normal bir fetüsün, 10. veya daha ileri gebelik haftasında açıklanamayan ölümü. Normal fetal morfoloji USG veya muayene ile gösterilmelidir.

• En az bir kere, morfolojik olarak normal bir neonatalin gestasyonun 34. hf veya öncesinde preeklampsi, eklampsi veya ciddi plasental yetmezlik nedeniyle erken (prematür) doğumu

• Maternal anatomik veya hormonal anormalliklerin, ve hem maternal, hem de paternal kromozomal nedenlerin nedenlerin dışlanması koşulula, gestasyonun 10. haftası öncesinde gelilen, en az üç veya daha fazla açıklanamayan ardışık düşük

Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.

AFS: Klinik Bulgular

Sık (%20’den fazla olguda)

• Venöz tromboembolizm

• Trombositopeni

• Düşük veya fetal kayıp

• Strok veya GİA

• Migren

• Livedo retikülaris

Daha az sık (%10–20 olguda)

• Kalp kapak hastalığı

• Pre-eklampsi veya eklampsi

• Prematür doğum

• Hemolitik anemi

• Koroner arter hastalığı

Olağan değil (%10’dan az olguda)

• Epilepsi

• Vasküler demans

• Korea

• Retinal arter veya ven trombozu

• Amaurosis fugax

• Pulmoner Hipertansiyon

• Bacak ülserleri

• Parmak gangreni

• Osteonekroz

• Nefropati

• Mezenter iskemisi

Nadir (%1’den az olguda)

• Adrenal kanama

• Transvers miyelit

• Budd-Chiari Sendromu


Nörolojik tutulumİnme, TIA

Demans

Migren

Serebral sinüs trombozu

diğer

Nazal septum perforasyonu

Pitüiter yetmezlik

Pulmoner tromboemboli

Pulmoner hipertansiyon

Kardiyak tutulum verrüköz endokardit

kapak yetmezliği

miyokart infarktüsü

intrakardiyak trombus

Derin ven trombozu

Thrombositopeni

Hemolitik anemi

Addison hastalığı

Renal tutulumHipertansiyon

Proteinüri- nefrotik sendrom

Hematüra

Renal yetmezlik

Pankreas/ dalak infarktüsü

Budd-Chiari sendromu

Obstetrik komplikasyonlar

Cilt lezyonları

Livedo retikülaris

Nekrotizan vaskülit

Tromboflebit

Kutanöz ülserasyonArtralji veya artrit

Avasküler kemik nekrozu

aFL sendromunda gebelik kayıpları

• Genellikle, fetal büyümenin yavaşladığı ve amniyotik

sıvının azaldığı ikinci trimestire kadar pek sorun yok.

• Fetal kayıplar, gebeliğin her döneminde olabilirse de ikinci

ve üçüncü trimestirde daha sıktır.

• Normal gebelerde rutin aFL taraması önerilmez (%1-4)

• aFL (+) kadınlarda normal doğum da olabilir.

• Özellikle, IgG AKA düzeyi , LAK pozitif ve/veya eski

fetal kayıp öyküsü veren gebeler risk altındadır.


Tekrarlayan gebelik kayıpları dışında,

aFL antikorlar başka obstetrik patolojiler de yapabilir:

• Utero-plasenter yetmezlik,

– İntrauterin fetal büyüme geriliği

– Fetal distres

– 34. hf öncesi erken doğum

• HELLP sendromu

• Preeklampsi, eklampsi

• Ablasio plasentae

• İnfertilite(Carp HJ, Shoenfeld Y: Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(2):159-61)

• Genel toplumda tekrarlayan düşük sıklığı ~%1 ve bu

olguların %10–15’inde AFS tanısı konuluyor.

• aFL antikor pozitifliği

– Pre-eklampsi riskini ; OR 2·93 (95% CI 1·51–5·61)

– Plasental yetmezlik riskini ; OR 4·58 (95% CI 2·00–10·51)

• aFL antikor sıklığı

– pre-eklampsi olgularında %11–29; kontrol grubunda %7

• titrede aFL antikor pozitif olguların %10-50’sinde pre-

eklampsi ve %10’dan fazlasında düşük kilolu bebek


aFL antikor pozitifliğinden kuşkulanıldığında

hangi tetkikler istenebilir?

• Antikardiyolipin IgG, IgM & IgA

• Lupus AntiKoagulan Testi

• Anti- 2-GPI antikorlar IgG, IgM & IgA

• Diğerleri (APhL ELISA)


Lupus Antikoagulan (LAK)

1) Öncelikle, FL’e bağımlı in-vivo koagulasyon

testlerinde uzama olmalı…..

2) Bu uzamanın, faktör eksikliğine değil, FL

blokajına bağlı olduğu gösterilmeli……

• Normal plazmayla eşit oranda karıştırma

sonrasında, uzama düzelmemeli

3) Ortama egzojen FL eklendiğinde uzama

düzelmeli


• AFS olgularının;

– %80’inde AKA’lar pozitif

– %60’ında hem AKA’lar, hem de LAK pozitif

– %20’sinde sadece LAK pozitif

• AKA’lar ve LAK negatif, fakat ısrarla AFS

düşünüyorsak, anti- 2-GPI antikorlar istenmelidir.

• Trombozu önceden belirlemede en kıymetlisi LAK


AFS: Tromboz Patogenezi

• Endotel hücrelerinin, monositlerin ve trombositlerin aktivasyonu

sonrasında gelişen prokoagulan süreçte artmış doku faktörü ve

TxA2 sentezinin önemli olduğu ve kompleman aktivasyonunun

kaskadı tamamladığı ve trombozu tetiklediği düşünülüyor.

• Bu arada sigara, inflamasyon, estrojenler gibi klasik faktörleri

devreye girebiliyor (second hit)

– Bu risk faktörleri AFS olgularının %50’den fazlasında var.

• aFL antikorlar protrombin, faktör X, protein C, ve plasmin ile

etkileşerek prokoagulan faktörlerin inaktivasyonunu engelleyebilir ve

fibrinolizi bozabilir.



• prostosiklin düzeyi ve plasental yetmezlik; ancak

tüm hastalarda plasental tromboz yok

• anti-trofoblast ak.lara bağlı trofoblast disfonksiyonu

– trofoblastlarda hCG salınımı

– adezyon molekül ekspresyonunda değişiklik

– artmış trofoblast apoptozu

Fetal Kayıp Mekanizmaları

(Trombotik sürecin plasentayı etkilemesi)

Di Simone ve ark. Arthritis Rheum 2000; 43: 140.

Di Simone ve ark. Fertil Steril 2002; 77: 805.

Di Simone ve ark. Biol Reprod 2001; 65: 1766.

Fetal Kayıp Mekanizmaları

(plasental anneksin V miktarında azalma patogenezde önemli)

– Annexinler, Ca bağımlı, FL bağlayabilen ve egzositoz gibi

membran fonksiyonlarında önemli hücre-içi proteinlerdir.

– Annexin-V (Plasental antikoagulan protein-I) bu ailenin

en yaygın üyesidir ve plasentada, hc. membran dış yüzüne

çıkan FS’i bağlayarak prokoagulan etkiyi önler.

– Anti-annexin-V ak varlığında, annexin V, membranda

lateral kayarak FS’i bağlayamaz

Rand, Circ Res 1998Hanly ve Smith, Circ Res 2000

Rand, Circ Res 2002

Anti-Fosfolipid Sendromu: Özet

• Venöz, arteriyel, küçük damar trombozu; gebelik kayıpları,

ciddi preeklampsi veya plasental yetmezlik ve erken

doğumlara neden olabilir.

• Diğer klinik bulgular kalp kapak hastalığı, renal trombotik

mikroanjiyopati, trombositopeni, hemolitik anemi ve kognitif

bozukluklardır.

• aFL antikorlar end. hücrelerinde, monosit ve trombositlerde

aktivasyon; doku faktörü ve Tx-A2 üretiminde yapar.

Kompleman aktivasyonu da patogenezde önemlidir.

• Farklı aFL antikorlar arasında, bu sendromun bulgularıyla

en kuvvetli ilişkiyi gösteren LAK

• Tedavinin temeli antiagregan ve antikoagulan

İlginiz için

teşekkür

ederim

Documents

Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşımtjodizmir.org.tr/uploads/slaytlar/634399574824172434.pdf · Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşım Dr. Gökhan