ANTIEPILEPSI - · PDF file•Infeksi (meningitis, virus ensefalitis) •Tumor otak, kerusakan vaskuler. •Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP

ANTIEPILEPSI

Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.

Departemen Farmakologi Farmasi

Fakultas Farmasi USU

Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II

Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)

Pengantar SSP

Membran sel saraf mengandung 2 jenissaluran:

1. Membran dgn kanal selektif voltase (Contoh: kanal Na+, K+, Ca2+)

2. Membran dgn kanal yang diaktifkan senyawakimia disebut juga kanal yang diatur reseptor(contoh: reseptor2)

3

Komunikasi Sistem Saraf Komunikasi antar saraf dilakukan

melalui transmisi senyawa kimia.

Potensial aksi yang menjalar di saraf presinap akan bergerak menuju terminal saraf dan mengaktifkan kanal kalsium sensitif voltase di membran.

Kalsium masuk ke dalam sel

Peningkatan kalsium memicu fusi antara vesikel yang mengandung neurotrasmiter ke membran sel presinap.

Transmiter dilepaskan menuju celah sinap menuju reseptor pascasinap.

Pendudukan ini menyebabkan perubahan konduksi listrik di membran pascasinap.

Impuls saraf Na+ 14x lebih banyak di luar

sel

K+ 28x lebih banyak di dalam

sel

Permeabilitas membran

lipid bilayer tempat

pertukaran K+ & Na+

Pada saat istirahat lebih banyak

K+ keluar daripada Na+ masuk

Difusi keluar K+ negatif di

dalam sel

Pompa Na+ - K+

Na+ keluar - K+ masuk (lebih

banyak Na keluar)

kehilangan (+)

4

Impuls Saraf

Secara elektrik sel saraf lebih negatif di dalam sel di banding diluar sel.

Disebut sebagai potensial istirahat 70 milliVolts (polarisasi)

Disebut juga sebagai potensial membran

Kondisi ini terjadi sebagai efek terjadinya passive movementdari K+ dan Na+ melintasi membran plasma sel saraf.

Sel saraf merupakan sel yang dapat tereksitasi

Sel tereksitasi ketika membran mengalami depolarisasi

5

Potensial Istirahat (Polarisasi)

Ion K+ melintas keluar sel melalui pori membran sel.

Permeabilitas membran sel amat rendah terhadap Na+ sehingga Na+ tidak dapat masuk sel saraf.

bocornya K+ keluar sel menyebabkan pada kondisi istirahat potensi sel bersifat negatif.

6

Memelihara kondisi negatif (-) didalam sel saraf

Potensial membran istirahat sekitar -70

millivolts

Na+ - K+ seimbang

7

Depolarisasi

Depolarisasi membran terjadi oleh karena:

Adanya rangsangan melalui sel reseptor (cth: getaran sel rambut di telinga)

Adanya senyawa kimia yang menduduki reseptor(cth: neurotransmitter)

Adanya impuls disepanjang sel saraf.

8

Potensial Aksi Saraf Potensial aksi : kondisi yang terjadi pada membran

ketika impuls melintas.

Perubahan kecil pada voltase membran akan mendepolarisasi membran sehingga cukup untuk membuka kanal Na+ (kanal Na+ tergantung voltase)

Na+ masuk ke dalam sel, dan terjadi pembukaan kanal Na+ lebih banyak. K+ keluar

9

all - or - nothing

response

Kenaikan 15 mV

Perubahan permeabilitas membran

Kanal K+ & Na+

Terjadi propagasi sinyal

10

Waktu

-70

-55

0

+35

Threshold

mV

Potential Istirahat Potensial Aksi

Lebih banyak kanal Na+

terbuka. Na+

masuk sel

Kanal Na+

tergantung voltase terbuka

11

Threshold

55mV = threshold potential yang akan mengakibatkan potensial aksi penuh.

Potential aksi meningkat kepositifannya sampai +35mV (puncak potensial aksi)

Sel akan mengalami kesetimbangan ion Na+

di luar dan di dalam sel

12

-70

-55

0

+35

Threshold

mV

Waktu

Potensial Istirahat Potensial Aksi

Kanal Na+ menutup

dan kanal K+

terbuka, K+ keluar

Potensial Istirahat13

EPSP

EPSP = Excitation Post Sinaps Potential/Eksitasi Potensial Pascasinap

14

Hiperpolarisasi

Potensial membran menurun sampai70mV hiperpolarisasi

Disebabkan pompa ion K+/Na+ aktif (K+

masuk dan Na+ keluar) sehingga kondisi kembali menuju potensial istirahat

Selama periode hiperpolarisasi, impuls tidak dapat mengaktifkan membran sel.

15

-70

-55

0

+35

Threshold

Waktu

mV

Potensial Istirahat Potensial IstirahatPotensial Aksi

memompa Na+

keluar dan K+

masuk (periode

refraktori)

Hiperpolarisasi

membran

16

IPSP

IPSP = Inhibition Post Sinaps Potential/Inhibisi Potensial Pascasinap

17

NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF PUSAT

1. Asam Amino- Asam Amino netral : GABA dan Glisin- Asam Amino bersifat asam: Glutamat dan

aspartat2. Amin- Asetilkolin- Histamin- Monoamin: terdiri dari Serotonin/5-HT dan

Katekolamin (Dopamin, Epinefrin, Norepinefin)3. Peptida (Opioid endogen, substansi P)

Neurotransmiter SSP Neurotransmitter adalah suatu senyawa kimia yang berfungsi

sebagai penghantar dalam sistem saraf.

19

HALBACH and DERMIETZEL , 2006, Neurotransmitters and Neuromodullator 1919

20

NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF

EXCITATORY

Perangsangan (EPSP)

Asetilkolin

Aspartat

Dopamin

Histamin

Norepinefrin

Epinefrin

Glutamat

Serotonin

INHIBITORY

Penghambatan (IPSP)

GABA

Glisin

Opioid

GLUTAMAT

GABA

EPILEPSI

https://www.youtube.com/watch?v=m4iWcTJW3tU

Definisi Epilepsi dan Kejang

Epilepsi merupakan penyakit yang dikarakterisasikan dengan terjadinya kejang spontan sebagai akibat perubahan fungsi listrik di otak

Kejang : manifestasi klinis akibat dari abnormalitas antara eksitasi dan inhibisi di saraf pusat.

Epileptogenesis: kejadian atau penyebab yang dapat merubah jaringan saraf normal mengalami kondisi epilepsi

ETIOLOGI

Cedera kepala (tertekannya tengkorak, retak), trauma, hipoksia

Infeksi (meningitis, virus ensefalitis) Tumor otak, kerusakan vaskuler. Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP Demam pada anak2 Hipoglisemia

PEMICU:

Kelelahan, stress, kurang nutrisi, alkohol, dangangguan tidur

Primary

Types of

s

(focal)

Video Epilepsi

http://www.youtube.com/watch?v=frWcJJkXQFMhttp://www.youtube.com/watch?v=frWcJJkXQFM

Status Epileptikus

Kondisi dimana terjadi aktivitas kejang berkelanjutan lebih dari 30 menit

Darurat secara medis

Obat Antiepilepsi

Obat-obatan yang digunakan untuk menurunkanfrekuansi kejang dan/atau menghilangkan kejangpada pasien epilepsi

Tujuan memaksimalkan kualitas hidup pasiendengan meminimalkan kejang dan efek sampingobat

Hingga saat ini belum ditemukan obatantiepileptogenik

Pemilihan Obat Antiepilepsi

Jenis kejang

Farmakokinetik

Interaksi

Efikasi

Efek samping

Biaya

Antiepilepsi

Absorpsi dan ketersediaan hayati lewat per oral baik

Sebagian besar dimetabolisme di hati(sebagian kecil di ginjal)

Antiepilepsi lama memiliki efek sedasi dibanding yang baru

KlasifikasiLama

Fenitoin

Fenobarbital

Primidon

Karbamazepin

Etosuksimid

Asam valproat

Baru Lamotrigin Felbamat Topiramat Gabapentin/Pregabalin Tiagabin Vigabatrin Oksikarbazepin Levetirasetam Fosfenitoin

emedicine.com

Mekanisme Seluler Terjadinya Kejang

Target Antiepilepsi

Peningkatan sistem neurotrasmiterpenghambatan (GABA)

Penurunan sistem neurotransmiter perangsangan(glutamat)

Memblokade masuknya Na+ atau Ca++ melaluikanal sensitif voltase

Meningkatkan keluaran K+

Antiepilepsi bersifat pleiotropic (beraksi melaluimultimekanisme)

EpilepsiGlutamat Glutamat merupakai neurotrasmiter perangsangan yang utama di

SSP

Ada 2 jenis reseptor glutamat:

Ionotropik (transmisi sinaptik cepat)

NMDA, AMPA, kainat

Kanal Ca++ dan kanal Na+

Metabotropik (transmisi lambat)

Regulasi reseptor via second messengers (cAMP dan Inositol)

Modulasi aktivitas saraf

Modulasi reseptor glutamat

Glisin, poliamin, Zink

EpilepsiGlutamat

Receptor Glutamat sebagai Target Obat Antiepilepsi

Reseptor NMDA

Ketamin, Fensiklidin, dizosilpin memblokade kanal kanal dan memberi efek antikonvulsi

Felbamat

Mengantagonis glisin pada rseptor NMDA dan memblokade kanal Na+

Antiepilepsi yg sangat potensial dgn sedikit efek sedati

Topiramat

Beraksi pada reseptor AMPA, memblokade tempat ikatan glutamat, juga memblokade reseptor kainat dan kanal Na+, dan meningkatkan kerja GABA (sangat pleiotropik)

Untuk kejang parsial, dan terapi tambahan pada kejang absence dan tonik-klonik

Waktu paruh 20 jam

EpilepsiGABA

GABA merupakan neurotransmiter penghambatan yang utama di SSP

Tipe Reseptor GABA

GABAApost sinap, kanal CI-

GABAB autoreseptor prasinap, pos sinap, dimediasi oleh K+

Reseptor GABAA

Klonazapam

-Benzodiazepin digunakan untuk kejang absence (kadang kejang mioklonik)

- Aktivasi GABAA Selektif inaktivasi kanal Ca2+ tipe-T

-Sedatif (namun setelah pemakaian jangka panjang dapat hilang/6 bulan)

Lorazapam dan Diazepam

Benzodiazepin sebagai terapi first-line pada status epileptikus (IV)

Sedatif