Hendromartono

Hendromartono

Divisi Endokrinologi dan MetabolismeLab-SMF Penyakit Dalam

FK Unair – RSUD Dr. Soetomo, Surabaya

Divisi Endokrinologi dan MetabolismeLab-SMF Penyakit Dalam

FK Unair – RSUD Dr. Soetomo, Surabaya

Diabetes Mellitusleading to

Vascular Dementia

Diabetes Mellitusleading to

Vascular Dementia

Demensia Vaskuler

= demensia yg berkaitan dng masalah sirkulasi darah ke otak (penyakit serebrovaskuler)

penyebab demensia kedua tersering ssdh Alzheimer

mencakup berbagai macam penyakit / kelainan dng gambaran utama hilangnya kemampuan intelektual

Demensia Vaskuler

merupakan 20 – 40% dari seluruh jenis demensia

biasanya berkaitan dgn berbagai kondisi yg menyebabkan perubahan pembuluh darah (varkuler ) otak

perjalanan fluktuatif, tergantung keadaan vaskuler yg menjadi penyebab

demensia vaskuler & stroke demensia paska stroke

+ 30% pasien menjadi demensia 3 bln ssdh stroke

Demensia Vaskuler

DM disertai penyakit hipertensi dan dislipidemia mempercepat terjadinya aterosklerosis

Abnormalitas aliran dan kekentalan darah pd DM penurunan pasokan darah ke jaringan otak

DM strok 2 – 4 kali dibandingkan dng non-DM

demensia vaskuler membaik dng obat yg memper-lancar aliran darah ke otak disertai obat yang memperbaiki fungsi otak

PENYEBAB DEMENSIA VASKULER

dapat disebabkan o/ bbrp jalur yg berbeda-beda

tersering sumbatan pembuluh darah kecil dlm otak bag otak kehilangan pasokan darah pasokan oksigen dan nutrisi kematian jaringan (infark)

PENYEBAB DEMENSIA VASKULER

sumbatan o/ plak (perkapuran )pd dinding arteri, pembekuan darah akibat pecahnya plak sumbatan arteri yg lebih kecil

Pembekuan darah dpt juga berasal dari:

• irama jantung yg tidak teratur

. Infark jantung

• Peradangan arteri oto imun dan arteritis temporal

FAKTOR RISIKO DEMENSIA VASKULER

faktor risiko yg dapat dipulihkan (reversibel)

• diabetes mellitus

• dislipidemia

• hipertensi

• atrial fibrilasi

• penyakit jantung koroner

• merokok

faktor risiko tidak bisa dipulihkan ( non-reversibel )

Faktor Risiko Demensia Vaskuler

Faktor risiko non-reversibel

• pertambahan umur• predisposisi genetis• asal geografis (Afrika Amerika, Asia)

• pernah stroke (terutama jika luas, multipel atau di daerah yg peka)

• pendidikan rendah

Faktor Risiko Reversibel

• hipertensi• penyakit Jantung Koroner• fibrilasi atrium• diabetes mellitus• hiperlipidemia• hiperglikemia• merokok

PATOFISIOLOGI

banyak kelainan vaskuler yg dpt menyebabkan gangguan kognitif

• trombosis serebri

• emboli jantung

• perdarahan otak

Mekanisme terjadinya demensia proses iskemia, melalui :

• kekurangan oksigen (hipoksia)

• aliran darah kurang

• sumbatan pembuluh darah hipertensi kronis, berhubungan dng :

• infark serebri

• berkaitan dng arteriosklerosis penyempitan lumen vaskuler serebri

hipoksia krn penyakit paru atau penyakit darah (anemia bulan sabit)

Mekanisme terjadinya demensia proses iskemia, melalui :

• kekurangan oksigen (hipoksia)

• aliran darah kurang

• sumbatan pembuluh darah hipertensi kronis, berhubungan dng :

• infark serebri

• berkaitan dng arteriosklerosis penyempitan lumen vaskuler serebri

hipoksia krn penyakit paru atau penyakit darah (anemia bulan sabit)

Mekanisme terjadinya demensia proses iskemia, melalui :

• kekurangan oksigen (hipoksia)

• aliran darah kurang

• sumbatan pembuluh darah hipertensi kronis, berhubungan dng :

• infark serebri

• berkaitan dng arteriosklerosis penyempitan lumen vaskuler serebri

hipoksia krn penyakit paru atau penyakit darah (anemia bulan sabit)

Diabetes Mellitus risiko lebih tinggi u/ aterosklerosis

aterosklerosis terjadi lebih awal

faktor risiko iaterosklerosis lainnya

• merokok

• pertambahan umur

• obesitas

• dislipidemia

• hipertensi

• postmenopause

• hiperhomosisteinemia

penderita DM : risiko > besar terbentuknya trombus

penderita DM kenaikan faktor risiko pembentukan trombus :

• kelainan fibrinolisis

• kelainan kepekatan dan aliran darah

penderita DM : tes agregasi platelet hiperagregasi (darah kental)

ATEROSKLEROSIS PADA DIABETES MELLITUS

sifat aterogenik insulin

abnormalitas metabolisme lipid

efek hiperglikemia pd reologi darah

gangguan sistim koagulasi

Atrerosklerotik dan sumbatan arteri timbul lebih dini angka kesakitan dan kematian pd DM meningkat

hiperinsulinemia menybabkan aterosklerosis timbul lebih dini

Angiopati Diabetik

gangguan metabolisme

(hiperglikemia, hiperinsulinemia, dislipidemia)

& gangguan sistim koagulasi

(penurunan sistim fibrinolitik & peningkatan faktor-faktor koagulasi)

berhubungan dng faktor risiko lain :

• obesitas

• usia lanjut

• hipertensi

DM : dislipidemia (VLDL, trigliserida dan LDL, HDL)

abnormalitas kolesterol LDL

( proporsi partikel LDL kecil,padat & glikasi kolesterol LDL)

risiko aterogenik

gangguan sistim koagulasi

(fungsi platelet & kaskade koagulasi) + resistensi insulin

platelet teraktivasi

pelepasan tromboxane A2

vasoreaktivitas & agegasi platelet.

Abnormalitas sistim koagulasi lain pd DM :

faktor vonWillebrand,

fibrinogen

d-dimer

trombin

plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

aktivitas faktor VII

keadaan protrombotik

risiko komplikasi kardiovaskuler

Abnormalitas lain pd DM yg berperan dlm penyakit vaskuler iskemik :

vasoreaktivitas

neuropati

gangguan metabolisme anaerobik

Gangguan vasoreaktivitas :

multifaktorial

mekanisme yg potensial berperan :

produksi & aksi nitric oxide (NO)

peredam NO

KELAINAN HEMOREOLOGI PADA DIABETES MELLITUS

DM kelainan viskositas darah :

viskositas darah

viskositas plasma

agregasi eritrosit

deformabilitas eritrosit

agregasi lekosit

filterabilitas leukosit

agregasi platelet

Interaksi Faktor-faktor Hemoreologi dalam Hiperviskositas

VISKOSITAS DARAH

Viskositas Plasma

Agregasi Eritrosit

Hematokrit “Fluiditas” Eritrosit

Protein Plasma

Lipid Plasma

Fibrinogen

Shear Stress

Jumlah Eritrosit

Volume Plasma +

Darah

Koagulasi Darah

Agregasi Platelet

Fleksibilitas Membran

Sel

Diameter Pembuluh Darah

Tekanan Darah

viskositas plasma pd DM karena : kenaikan kadar protein dalam plasma

• fibrinogen

2 makroglobin

• haptoglobin

1 antitripsin

• serulosplasmin

• C-reactive protein

dislipidemia pada DM

fibrinogen (gangguan cross linking rantai fibrinogen krn glikosilasi fibrinogen)

Eritrosit pada DM

kekakuan membran eritrosit deformabilitas

terjadi pada :

• pd DM stadium lanjut dng komplikasi nefropati, retinopati, neuropati

• ketoasidosis

penyebab ? glikosilasi protein membran

DM mudah terbentuk trombus :

gangguan fungsi platelet (mudah agregasi)

kelainan koagulasi :

faktor koagulasi

faktor anti koagulasi

kelainan fibrinolisis

• kenaikan PAI-I

• penurunan t-PA

Diabetes Mellitus

memperjelek aliran darah & perfusi ke otak

atherosklerosis

dislipidemia

kelainan hemoreologi

shear rate pembuluh darah kecil

membran platelet mudah rusak

pembebasan bbrp mediator

& aktivasi Thromboxane-A2 (TXA2) agregator yg kuat

interaksi TXA2 & ADP

agregasi platelet

lebih banyak ADP, TXA2 & serotonin dibebaskan

rangsangan agregasi platelet baru

Agregasi platelet

banyak terjadi :

pd hematokrit tinggi

gangguan deformabilitas eritrosit

( rouleaux akan menempati arus sentral dlm pembuluh darah & platelet terdorong ke perifer sering terjadi kontak dng dinding pembuluh darah)

pembuluh darah besar

• agregasi platelet + sistem koagulasi inti pembentukan trombus

pembuluh darah kecil

• agregasi platelet viskositas & menyebabkan pembentukan mikrotrombi

DIABETES MELLITUS DAN DEMENSIA

DM tipe 2 & demensia prevalensi tinggi pd usia lanjut

DM dapat mempengaruhi kognisi

hubungan DM dng demensia ?

DM (terutama gula darah tdk teregulasi baik & usia lanjut) aterosklerosis & gangguan hemoreologi pasokan darah ke otak demensia

The Rotterdam Study (1996) hubungan positif diabetes & demensia (OR 1,3 ,

95%CI : 1,0-1,9)

hubungan lebih kuat jika mendpt insulin (OR 3,2 , 95% CI : 1,4-7,5)

hubungan independen terhadap :• pendidikan• merokok• indeks masa tubuh• aterosklerosis• tekanan darah• obat anti hipertensi

tdk dpt diterangkan o/ adanya infark serebri

PENATALAKSANAAN DIABETES MELLITUS DENGAN DEMENSIA VASKULER

mencegah timbulnya penyulit

regulasi gula darah ketat & berkesinambungan menekan komplikasi vaskuler diabetes

pengendalian :

• tekanan darah

• indeks masa tubuh

• dislipidemia

• hiperurisemia

• gangguan reologi darah

dll

Pilar Utama Tatalaksana DM pengaturan makan (diet) penyuluhan latihan fisik teratur obat berkhasiat hipoglikemik (diperlukan pd 85% DM tipe 2)

Demensia Vaskuler obat-obatan yg memperbaiki aliran darah ke otak obat-obatan yg memperbaiki fungsi otak

obat –obatan hemoreologi perbaikan aliran darah ke otak

obat-obat dislipidemia kejadian aterosklerosis

Donepezil HCl (R/Aricept) perbaikan fungsi otak DM dng demensia vaskuler perbaikan kognisi

MEKANISME KERJA ARICEPT

PENELITIAN DEMENSIA VASKULAR (ADAS Cog)

Clinicalimprovement

Clinicaldecline

Baseline

ITT LOCF

194199180

0

194201181

6

188193180

12

172183167

18

163173160

24

155164150

Don 10 mg n =Don 5 mg n =Placebo n =

****** *** ****** **

*****

***P < 0.01, ***P < 0.001 versus placebo

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Study week

LS

mea

n (

±SE

) ch

ang

e fr

om

b

asel

ine

sco

re

Donepezil 10 mg/dayDonepezil 5 mg/dayPlacebo

TerapiTerapi Aricept Aricept memberikan manfaatmemberikan manfaat bermakna bermakna pada fungsi kognitif dan fungsi menyeluruh sejak pada fungsi kognitif dan fungsi menyeluruh sejak minggu ke 6, dan berlangsung hingga 24 minggu dibanding plasebo, dengan penilaian ADAS-Cog. minggu ke 6, dan berlangsung hingga 24 minggu dibanding plasebo, dengan penilaian ADAS-Cog.

Clinicalimprovement

Clinicaldecline

Baseline

ITT LOCF

203202188

0

203203188

6

197196188

12

179185174

18

169175166

24

161166157

Don 10 mg n =Don 5 mg n =Placebo n =

***

*

***

***

** ** ***

***

*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus placebo

-1

0

1

2

Study week

LS

mea

n (

±SE

) ch

ang

e fr

om

b

asel

ine

sco

re

Donepezil 10 mg/dayDonepezil 5 mg/dayPlacebo

TerapiTerapi Aricept Aricept memberikan manfaatmemberikan manfaat bermakna bermakna pada fungsi kognitif dan fungsi menyeluruh sejak pada fungsi kognitif dan fungsi menyeluruh sejak minggu ke 6, dan berlangsung hingga 24 minggu dibanding plasebo, dengan penilaian MMSE. minggu ke 6, dan berlangsung hingga 24 minggu dibanding plasebo, dengan penilaian MMSE.

PENELITIAN DEMENSIA VASKULAR (ADAS Cog)

RINGKASAN Demensia Vaskuler :

• penyebab demensia ke 2 ssdh Alzheimer’s• berkaitan dng masalah sirkulasi darah ke otak• gambaran utama : hilangnya kemampuan intelektual

DM tipe 2 & demensia prevalensi tinggi pd usia lanjut

aterosklerosis + kelainan hemoreologi pasokan darah ke otak

prinsip tatalaksana : • regulasi gula darah• obat dislipidemia• pemberian obat hemoreologik • obat-obatan yg memperbaiki fungsi otak

Terima

KasihTerima

Kasih