ANALGEZICE – ANTIPIRETICE (si AINS)

Baze fiziopatologice si farmacologice

Fiziopatologia termoreglariiHomeostazia termica

• Este rezultanta echilibrului dintre procesele de:– termogeneza (producere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult– termoliza (pierdere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult

• Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:– receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece)– cai nervoase aferente– centrii termoreglatori– cai nervoase eferente– mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;

reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

• Centrii termoreglatori controleaza:– termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior)– termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

• Tulburarile termoreglarii– hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)– hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia)• Reprezinta:

• cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza)

• reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent nociv

• pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

• Tipuri de febra in functie de cauza:• infectioasa• de resorbtie• de deshidratare• toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanism de producere

• Febra: • se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator• poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni

tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)• este un mecanism chimic fiind datorata unor substante “pirogene”

(exo sau endogene).• pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni

patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

• un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

• simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza de discomfort

• DEFINITIE

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si combat febra.

Sunt un grup de medicamente cu structura chimica variata care au drept caracteristica asocierea in proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare• In functie de structura chimica

– Derivati de acid salicilic– Acid acetilsalicilic– acetilsalicilat de lizina– salicilamida– diflunisal– benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

– Derivati de pirazolona– fenazona– aminofenazona– noraminofenazona (metamizol)– propifenazona

– Derivati de p-aminofenol– fenacetina– paracetamol (acetaminofen)

- Derivati de chinolina – glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine descrescatoare)

– analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol

– antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol

– antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona– antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie

• actiunile farmacodinamice principale (utile in terapeutica), de intensitate variabila in functie de grupa chimica, sunt:

– analgezica

– antipiretica

– antiinflamatoare

– antispastica (pe musculatura neteda, musculotropa)

• nu au actiune sedativa sau euforizanta

• Actiunea analgezica

• este de intensitate moderata (intensitate slab-medie), inferioara analgezicelor opioide

• in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in special fata de durerile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii)

• durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest tip de medicamente

• prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta

• Mecanism de actiune

• periferic – analgezic si antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol important in formarea lor, ciclooxigenaza

• PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina, 5-HT)

• prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie

• eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

•

• Actiunea antipiretica – antipireticele reduc febra• nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune• readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor

termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)• la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2

cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreglator hipotalamic;

• Actiunea antiinflamatoare – va fi prezentata la AINS

• Actiunea antispastica Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid din opiu cu structura izochinolinica).

Farmacotoxicologie

• Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta, toxicomanie, deprimare respiratorie

• Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelor-antipiretice si AINS

• Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice

Farmacoterapie

• analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:

• Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu:

• Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona• pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie

singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai accentuate).

• utilizare sub forma de asocieri:• Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism

de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice• Analgezice neopioide +

– codeina (potentarea analgeziei) – fenobarbital (efect sedativ) – cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee

vasculara)

Indicatiia. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea

antiinflamatoare):• nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),

mialgii• afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)• dureri postoperatorii moderate• cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica – antipiretica - antiinflamatoare• infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie

simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)• in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si

chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNC

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica• colici (renale, biliare)• dismenoree

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

• Baze fiziopatologice

• Inflamatia – este un proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)

• Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri, scapata de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarata boala

• Farmacocinetica• diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o

gama larga de caracteristici farmacocinetice• totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda

unele proprietati generale comune:– aproape toti compusii sunt acizi organici slabi– cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar

alimentele nu se le modifica substantial biodisponibilitatea

– cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai importanta cale de eliminare

– toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa administrari repetate

• Farmacodinamie – AINS prezinta urmatoarele actiuni:• actiune antiinflamatoare – relativ mai redusa

fata de antiinflamatoarele steroidiene, care variaza in intensitate intre diferitele substante

• actiunea analgezica – comparabila cu cea a AAS sau a paracetamolului

• actiunea antipiretica – nu este utila terapeutic• actiunea antiagreganta plachetara – prezenta

la AAS, indometacina, fenilbutazona• inhibarea contractiilor uterine (actiune

tocolitica) – AAS, indometacina, fenilbutazona

• Mecanism de actiune – mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2) reprezinta un mecanism extrem de important (schema)

• AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX• Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic• Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei

gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului• Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si

analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune:• inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii

de endoperoxizi si radicali liberi• diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele

epiteliale, leucocite, plachete• inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii• inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

• Farmacotoxicologie – Reactii adverse

• digestive – disconfort gastric – greturi, voma, diaree– ulcer gastro- duodenal– hemoragie digestiva– din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

• cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona• cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac• cu cel mai mic risc: ibuprofen

• alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic• respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la

alergici)• nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari

auditive (tinitus)• hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de

deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie medulara, agranulocitoza, risc trombotic – pentru coxibe

• hepatotoxice (rare)• retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)• accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

• Farmacoterapie• AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in

tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)

• S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice

• Recomandari si preacutii• sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru

tratamentul initial, la dozele cele mai mici• nu se utilizeaza asocieri de AINS• inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina

(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastro-intestinale)

ANALGEZICE OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE

• În transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive, în algezie şi analgezie sunt implicate două mari categorii de sisteme:– Sistemul opioid endogen (analgezic) în corelaţie

cu sistemul substanţei P (algezic) şi peptidele antiopioide

– Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

• Funcţii fiziologice:– Antinocicepţie – analgezie (fizică şi psihică), ridică pragul percepţiei

durerii şi pragul reacţiei la durere;– Euforie (senzaţie de bine)– Modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici,

adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)– Comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic şi cel

corticosteroid)– Ingestie de alimente– La nivel spinal inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P,

algică, prin mecanism denumit “control de poartă” (“gate control”).– In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretaţi de celulele imune

şi inflamatorii şi acţionează la nivelul terminaţiilor nervoase aferente, modulând nocicepţia prin:

• Inhibarea eliberării locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substanţa P)

• Reducerea excitabilităţii terminaţiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCŢII MODULATOARE)

• Sunt numiţi opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic aparţinând la patru tipuri:– Endorfine (α, β, γ, δ) sunt polipeptide– Dinorfine (A, B) sunt polipetide– Enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide– Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

• Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzează prin bariera hematoencefalică

• Rezultă prin scindări enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structură proteică: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina şi proenkefalina

• Stocarea se face în vezicule presinaptice• Metabolizarea are loc în fanta presinaptică sub acţiunea unor enzime

proteolitice• Localizare: neuronii cerebrali, hipofiză, măduva spinării,

medulosuprarenală, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI

• Tipuri de receptori:– Miu (μ1-3), kappa (k1-2), delta (δ1-2), (specifici

pentru opioide)– Sigma (σ) (nespecifici)

• Agonişti selectivi farmacologici– miu (μ): morfină, metadonă, fentanil, sufentanil– Kappa (k): pentazocină

EFECTELE ACTIVĂRII RECEPTORILOR OPIOIZI

• miu (μ):– Analgezie supraspinală, creşterea eliberării de prolactină (μ1),

deprimarea centrului respirator (μ3), scăderea motilităţii gastrointestinale (μ2), alimentaţie, sedare, mioză, euforie, farmacodependenţă (fizică) imunodepresie (μ3), hiperalgezie (μ1, μ2)

• Kappa (k)– Analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare, diureză, disforie,

efecte psihotomimetice• Delta (δ)

– analgezie supraspinală şi spinală, comportament de învăţare recompensă, hipotensiune midriază, disforie, efecte psihotomimetice

• Neuropeptidele endogene anti-opioide– Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK),

vasopresina, ocitocina. – Acestea sunt eliberate ca reacţie la administrarea

unui opioid exogen şi reglează efectul analgezic al acestuia

• Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt medicamente care au acţiune de suprimare a durerii (acţiune analgezică intensă), însoţită frecvent de calmarea anxietăţii, sedare şi euforie, prezentând potenţial de a dezvolta farmacodependenţă

• Clasificare– Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice

aparent diferite, dar pot să se orienteze spaţial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.

CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE PROVENIENŢĂ

• Naturale (alcaloizi din opiu)– Morfina– codeina

• Semisintetice (derivaţi ai alcaloizilor din opiu): – oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,

dihidrocodeina, codetilina;• Sintetice:

– Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE EFICACITATE ŞI POTENŢA ANALGEZICĂ, DE TIPUL DE ACŢIUNE AGONIST-ANATAGONIST ŞI

DE RECEPTOR

• Agonişti totali puternici (μ şi k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, morfina;

• Agonişti totali medii şi slabi (μ şi k): hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina

• Agonişti parţial (μ) – antagonişti (k): buprenorfina• Agonişti parţial (k) – antagonişti (μ): pentazocina, nalbufina,

butorfanol, nalorfina• Antagonişti (μ şi k) (antidoţi): naloxon, naltrexon, nalmefen• Mecanism complex (opioid şi monoaminergic): tramadol

FARMACOCINETICĂ

• Absorbţia:• Pe căi parenterale (injectabile) este înaltă (s.c., i.m.) şi foarte

înaltă spinal (epidural, intratecal)• Pe căi naturale (p.o. sublingual, transnazal şi transcutanat)

este în funcţie de gradul de lipofilie al analgezicelor.– De ex. morfina, fiind în categoria analgezicelor opioide cu lipofilia

cea mai mică se absoarbe p.o. lent şi neregulat astfel că raportul dozelor eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potenţa relativă este subunitară, cca 20%).

– În consecinţă, pentru morfină calea p.o. este rezervată preparatelor retard, adresate durerii cronice

• Calea sublinguală, datorită suprafeţei foarte reduse de absorbţie, impune două condiţii: – lipofilie înaltă – şi potenţă înaltă (doze active mici)

• Aceste condiţii sunt realizate de fentanil, metadonă, buprenorfină

• Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai ridicate în administrarea p.o. comparativ cu calea parenterală

• Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: codeină, oxicodonă, metadonă, levorfanol şi în consecinţă potenţa relativă a căii p.o. Faţă de calea parenterală este mai ridicată (cca 60%)

• Biodisponibilitatea per os este redusă datorită efectului intens al primului pasaj hepatic care este dependent de starea funcţiei enzimatice hepatice.

• ATENŢIE! – CI la copiii sub 2 ani, datorită sistemelor

enzimatice microzomiale hepatice (SOMH şi glucuronoconjugaze) aflate în cursul procesului de maturare

• Biodisponibilitatea p.o. este mai mică (şi marcată la o variabilitate individuală largă) datorită efectului ridicat al primului pasaj hepatic în cazul compuşilor cu radicali hidroxili liberi (tip morfină) (deoarece aceşti radicali pot fi biotransformaţi rapid)

• Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicată (50-60%) (şi fără mari variaţii individuale) datorită efectului primului pasaj hepatic mai scăzut, în cazul compuşilor conţinând hidroxilul esterificat deoarece aceştia nu pot fi glucuronoconjugaţi decât după dezalchilare (de ex. codeina, hidrocodona, oxicodona, codetilina)

• Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% în cazul compuşilor biotransformaţi lent (de ex. metadona, 70-95%)

• Biodisponibilitatea pe cale sublinguală este mai bună (şi fără variaţii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o. Datorită evitării primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublinguală, faţă de 15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizată frecvent pe cale sublinguală

• Biodispnibilitatea pe cale intrarectală este mai ridicată (50-70%) faţă de calea p.o., de asemenea datorită evitării posibile a primului pasaj hepatic

• Biodisponibilitatea pe cale transnazală poate fi comparată cu cea pe cale parenterală (datorită vasculariţaziei foarte bogate (ex. butorfanol)

• Transportul în sânge sub forma legată de proteinele plasmatice se face în procente mici şi medii (morfină, petidină, pentazocină) şi în procent mare pentru metadona (90%)

• Difuziunea şi distribuirea sunt în funcţie de gradul de lipofilie• Difuziunea prin placentă este semnificativă, cu RA la făt,

nou-născut şi sindrom de abstinenţă (sevraj) la nou-născuţii mamelor toxicomane

• Epurarea este majoritar hepatică. Eliminarea metaboliţilor glucuronoconjugaţi are loc urinar şi biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durată de acţiune analgezică medie (2-7 ore) (excepţie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durată de acţiune lungă (6-48 ore) (şi risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

• Mecanismul acţiunii analgezice de tip opioid (morfinomimetic)

• Analgezicele opioide sunt agonişti ai receptorilor opioizi:– Totali (µ şi k) cu eficacitate maximă (grupa agonişti

puternici, tip morfină) şi submaximală (grupa de agonişti medii şi slabi, tip petidină şi codeină);

– Parţiali în general cu eficicacitate submaximală: (grupa de agonişti k - antagonişti µ tip pentazocină şi grupa de agonişti µ - antagonişti k, tip buprenorfină)

• Agoniştii parţiali se comportă ca agonişti când sunt singuri (în absenţa morfinei) şi pot declanşa sindromul de abstinenţă la morfinomani

• Medicamentele antidot, utilizate în intoxicaţia acută cu analgezice opioide (pentru combaterea deprimării respiratorii) sunt antagonişti µ. Antagoniştii µ pot fi:– Antagonişti totali µ şi k (naloxon, naltrexon), fără acţiune

analgezică– Antagonişti µ şi agonişti k (nalorfina), cu acţiune

analgezică slabă

ACŢIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE• Analgezicele opioide pot prezenta următoarele

categorii de acţiuni farmacodinamice, de intensitate variabilă în funcţie de substanţă:

• Acţiunea analgezică– Împiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe căile

spino-talamice şi talamo-corticale)– Împiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic şi cortical– Creşterea pragurilor de percepere a durerii şi de reacţie la

durere, cu înlăturarea reacţiei psihice, vegetative şi somatice– Eficacitate în durerea somatică şi viscerală

• SNC– Acţiune analgezică– Inhibiţie cu sedare şi somnolenţă, potenţează acţiunea analgezică;

diminuă capacitatea de concentrare, munca intelectuală şi fizică;– Deprimarea centrului respirator bulbar (scăderea sensibilităţii

centrului la CO2), semnificativă pentru agoniştii miu (µ2)– Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util– Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

• Aparat respirator– Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la

doze mici, frecvenţa; la doze mari frecvenţa şi amplitudinea (agonişti µ2)

– Bronhoconstricţie prin eliberare de histamină – Acţiune antitusivă (prin deprimarea centrului tusei)

• Ochi– Mioză prin constricţia muşchilor circulari ai irisului (mecanism

colinergic şi opioidergic µ şi k

• Aparat digestiv– Greţuri vărsături (prin stimularea centrului vomei)– Creşterea tonusului muşchilor netezi ai tubului digestiv şi scăderea

peristaltismului– Scăderea secreţiilor digestive– Contracţia sfincterelor (piloric, anal)– Consecinţa este scăderea tranzitului intestinal şi constipaţie– Efect antidiareic, util în terapia sindroamelor diareice– Contracţia sfincterului Oddi, creşterea tensiunii în arborele biliar

• Aparat excretor renal– Creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului şi

ureterelor cu tendinţă de retenţie urinară• Aparat genital

– Creşterea tonusului uterului gravid, cu întârzierea relaxării şi reducerii frecvenţei contracţiilor

• Aparat cardiovascular– Efecte reduse: tendinţă de hipoTA (agonişti delta tip morfină)

FARMACOTOXICOLOGIE

• Potenţial de farmacodependenţă (toxicomanogen) ridicat la agoniştii µ1

• Căile implicate în toxicomanie– Căile opoid-ergice (µ1)– Căile dopaminergice ale plăcerii: opioizii

• Dependenţa psihică este consecinţa activării căilor dopaminergice mezolimbice

• Toleranţa dobândită (mecanism de reglare “down”), instalată pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emeză, vagotonie), dar nu şi pentru altele (constipaţie, mioză)

• Dependenţa psihică şi fizică cu sindrom de abstinenţă este produsă de agonişti µ.

• Dependenţă fizică limitată produc agoniştii kappa (tip pentazocină)

• Sindromul de abstinenţă (de sevraj)– Mecanism: consecinţă a unei heteroreglări “up”, cu sensibilizarea şi

externalizarea unui număr ridicat de receptori adrenergici şi P-ergici, în sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice şi opiod P-ergice, unde acţionează opiodul

– Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriază, tahicardie, HTA, transpiraţie masivă, frisoane cu piloerecţie, agitaţie) şi P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale)

– Sdr. de abstinenţă poate să apară la nou-născut şi sugar, în cazul mamelor toxicomane

• Tratamentul intoxicaţiei cronice (farmacodependenţei, toxicomaniei) se efectuează în spitale de psihiatrie, prin reducerea treptată a dozei şi înlocuirea cu opioide cu potenţial toxicomanogen mai redus (metadonă, petidină, propoxifen), apoi prin reducerea treptată a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agonişti α2 presinaptici (clonidina)

• Efecte secundare– Deprimarea respiraţiei (deprimarea centrului respirator

bulbar, prin agonişti miu-2), mai intensă la administrarea pe cale injectabilă; la gravide, înainte de expulzie, întârzie, apariţia respiraţiei la nou-născut;

– Greţuri, vărsături (stimularea centrului vomei);– Constipaţie, retenţie urinară, oligurie– hipoTA, bradicardie– Efecte de psihostimulare, până la delir şi convulsii– Imunodepresie (µ3)

• Reacţii alergice (prurit urticarie)– Sunt consecinţa eliberării de histamină (morfină şi

analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina, butorfanol.

• Supradozarea şi intoxicaţia acută– Frecventă la toxicomani– Simptome:

• Mioză accentuată (excepţie petidina şi în hipoxie accentuată)• Respiraţie de tip Cheyne-Stokes, până la apnee; cianoză• hipoTA, fără şoc• Retenţie urinară• Coma• Exitus prin paralizia centrului respirator

– Antidot:• Antagoniştii miu (nalorfină, naloxon, naltrexon) care combat

deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie

• Indicatii– durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme,

infarct miocardic) (cai injectabile)– durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj.

intrarahidian)– in obstetrica, (i.v.)– in chirurgie (epidural)

• cai de administrare: – per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural,

intratecal), epidermic, intranazal• calea spinala (riscuri mari):

– durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local) – durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE1. HISTAMINA

• unul dintre cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, avand si functie de neuromediator.

• amina biogena prezenta intr-o varietate de tesuturi animale si vegetale (“histos”=tesut).

• molecula hidrofila larg raspandita in regnul animal, virusuri, bacterii, plante (urzica).

• Sinteza, depozitare, metabolizare• Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea

aminoacidului histidina, sub influenta enzimei histidindecarboxilaza (enzima dependenta de piridoxal fosfat).

• Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub forma legata, biologic inactiva, preformata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.

• Eliberarea continutului granulelor din mastocit poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin cresterea Ca2+ intracelular:

Factori imunologici Factori chimici Factori fizici

• Reactia Ag-Ac IgE de tip I• Citokine IL-1, IL-3, IL-8•-Subst P

•Morfina•Endorfine•D-tubocurarina•Subst 48/80•Dextran•Polimixina B•Substante de contrast

•Caldura•Frig•Lumina solara•Traumatisme•Grataj•Arsuri

• Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute (complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite si limfocite)

• Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2, H3:

H1-localizare H2-localizare H3-localizare

•Endoteliu vascular•Creier•Retina•Ficat•Limfocite•Muschi netezi•mastocite

•Mucoasa gastrica•Miocard•Creier•Adipocite•Bazofile•Musculatura neteda vasculara

•SNC•Tract gastrointestinal•Aparat respirator•Aparat cardiovascular

H1(activitati mediate)

H2 (activitati mediate)

H3(activitati mediate)

•Contractia musculaturii netede•cresterea permeabilitatii vasculare•prurit•generarea de PG

•cresterea secretiei gastrice acide•cresterea secretiei de mucus in caile aeriene•inhibarea eliberarii de histamina din bazofile

•inhibarea sintezei de histamina•inhibarea neurotransmisiei sinaptice (modularea NA, DA)

Socul histaminic• apare la administrarea de doze mari de

histamina:– scaderea presiunii arteriale (progresiva si

profunda), – tahicardie,– bronhoconstrictie, – tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte

sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE• Sunt antagonisti competitivi ai histaminei

care blocheaza receptorii histaminergici (datorita asemanarii structurale cu histamina) impiedicand fixarea acesteia pe receptori.

• Corespunzator primelor doua tipuri de receptori histaminergici, exista doua grupe de antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1

• Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice) sunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.

• Structura chimica a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde si gruparea etilamino (libera sau incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula histaminei.

Farmacodinamie

• Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:– Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

– Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1 (efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

• Apar numai in conditiile existentei in organism a unei cantitati de histamina libera care produce efectele ei evidente

• Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea histaminei asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul bronsic, intestinal, uterin

• Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor alergige de tip anafilactic de tip I, care implica eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1

– Actiuni anticolinergice: • efecte secundare anticolinergice ce constau in:

– uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului – un beneficiu in rinoreea nealergica,

– pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere. – Aceste efecte anticolinergice ar explica

eficacitatea unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor parkinsoniene, datorate unor medicamente antipsihotice

• Anestezie locala: • unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand

membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina si lidocaina.

• Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor centrale histaminergice in nociceptie

• Sedarea: – majoritatea antihistaminicelor din prima

generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte.

– Acestea potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor.

– nu se recomanda in tratament ambulator in timpul zilei, la soferi sau la cei care care manipuleaza masini.

• Actiunea antivomitiva: – Unii antagonisti H1 (difenhidramina,

prometazina) previn raul de miscare (sunt putin eficace curativ intr-o situatie deja prezenta).

– Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicati in patogenia raului de miscare si a vomei.

Farmacoterapie – Indicatii

• prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.

• Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)

• Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele histaminice provocate de medicamentele histamino-eliberatoare

• Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie• Sedarea

– efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1 de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a.

– Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului.

– Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiunea posturala si reactii alergice in special dupa aplicarea topica.

– Alte efecte adverse asupra sistemului nervos: activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor.

• Aritmii cardiace – supradozare cu blocantii H1mai noi, in special

astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatici.

– Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia ventriculara polimorfa (“torsada varfurilor”).

• Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:– efecte excitante centrale, halucinatii,

incoordonare motorie, convulsii, midriaza, tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea gurii, febra – simptome asemanatoare cu cele din intoxicatia cu atropina.

– Se poate termina cu coma profunda, colaps cardio-respirator si exitus in 2-18 ore.

– Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie (clasice)

• Clorfeniramina– efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa

administrarea in seara precedenta.• Clorfenoxamina

– efecte sedative marcate, miorelaxant central, antiparkinsonian.

– Contraindicat in glaucom, adenom de prostata, conducatori auto.

– Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte deprimante centrale.

• Cloropiramina– actiune sedativa relativ redusa (“antihistaminic de zi”).

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol• se leaga puternic de proteinele plasmatice• trece greu prin bariera hematoencefalica.• Este supus metabolizarii hepatice (izoforma

CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul de grapefruit) pot creste concentratia plasmatica de astemizol sau metaboliti care pot avea semnificatie clinica;

• Ocazional s-au observant efecte secundare cardiac ca torsada varfurilor;

Terfenadina• Se absoarbe rapid dupa administrare orala

(nefiind afectata de alimente).

• Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce poate contribui la aparitia unor aritmii ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.

• se recomanda in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima prompt simptomele induse de histamine.

• este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina• se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se

metabolizeaza putin; • se administreaza o doza pe zi in rinita alergica,

urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecteLoratadina• este bine absorbita oral• eliminarea nu este semnificativ scazuta la

subiectii cu lezare renala• se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera

alergica, dermatozele alergice• nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte

adverse cardiace.Alte antihistaminice: azelastina, elastina,

levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT); agonisti serotoninici si antiserotoninice

• Serotonina (5-HT) (enteramina)– amina biogena care se formeaza in

organism din triptofan biosintetizandu-se si depozitandu-se in SNC, celulele mucoasei gastrointestinale, mastocite si plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE PROCESE PATOLOGICE• Dispozitie• Somn• Activitate sexuala• Apetit• Temperatura corpului• Durere• Voma

• Alergii• Inflamatii• Migrena

a. Agonisti serotoninici

Reprezentanti – sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan, rizatriptan (triptani)

• agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este responsabila 5-HT

• reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena. Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de greata si voma

• CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce spasm coronarian

• Interactiuni – NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor ischemice

b. Antagonisti serotoninici (antiserotoninice)

• Antagonizeaza specific actiunile serotoninei la nivel de receptori.

• Tratamentul profilactic al migrenei, pentru blocarea efectelor periferice ale serotoninei in boli alergice si ca antiemetice (antivomitive).

• Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina, oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele• substante cu structura polipeptidica care se

formeaza in sange si tesuturi din precursori inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere, inflamatie.

• Kalidinogenaza – enzima proteolitica ce produce formarea unei kinine – kalidina (din precursorul kalidinogen), cu efect vasodilatator

• Indicatii: – vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si

periferice (stadii initiale). – Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina• Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina

plasmatica – angiotensinogen – sub influenta reninei si a enzimei de conversie:

• Renina: – enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de

aparatul juxtaglomerular renal– catalizeaza transformarea angiotensinogenului in

angiotensina I inactiva

• ECA– Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II,

prezinta pe suprafata endoteliului vascular) – catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei

I in angiotensinei II.

• Angiotensina II:– cel mai puternic vasoconstrictor endogen– Activeaza receptorii specifici AT-1 si

provoaca:• vasoconstrictie • stimularea eliberarii de catecolamine,• stimularea sintezei de aldosteron, • modularea secretiei de renina prin feed-back

negativ,• antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai

ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie (remodelare)

1.Angiotensinamida: - vasoconstrictor mai puternic ca NA;- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

• Antiangiotensinele sunt: – fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril)– fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de

receptori– utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

• Substante active (ca atare): tip captopril (captopril, lisinopril)

• Prodroguri (bioactivate in organism): tip enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune• IECA inhiba specific enzima de conversie a

angiotensinei (ECA), impiedicand astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensina II (octapeptid activ vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II (antagonisti AT-1)

• Reprezentanti: saralazina, sartani: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan

• Indicatii – HTA esentiala (indicatiile IECA), in caz de tuse dupa IECA

• Avantaj – durata lunga de actiune, cu administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE

I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE• Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si

colesterolul• 5 clase de lipoproteine:

– chilomicroni, – lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL)– lipoproteine cu densitate scazuta (LDL) – lipoproteine cu densitate intermediara (IDL)– lipoproteine cu densitate crescuta (HDL).

• Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta colesterol esterificat.

• Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea aterosclerozei si aparitia bolii coronariene.

• HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

• Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) - tulburari de transport a lipidelor, caracterizate prin cresterea concentratiei plasmatice a unuia sau mai multor fractii lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si degradarii lor.

• Definitie:– Medicamentele hipolipemiante

(normolipemiante) sunt substante care scad nivelul plasmatic al diferitelor fractiui lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc mortalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari1. Colestiramina• rasina schimbatoare de ioni cu greutate

moleculara mare neabsorbabila digestiv care fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui complex insolubil, inhiband circuitul lor enterohepatic si multiplicand (de 3-10ori) eliminarea acestora prin materii fecale.

• este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase, de aceea alte medicamente trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau la 4 ore dupa ingerarea colestiraminei

B. Acidul nicotinic• compus cu activitate hipolipidemianta

semnificativa dar cu utilizarea limitata ca urmare a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea pacientilor.

• vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari, inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos, producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL, scazand apoi atat concentratia plasmatica a trigliceridelor, cat si cea a colesterolului. ene.

• efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si acid uric etc

C. Fibratii• Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat,

ciprofibrat, gemfibrozil• scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor

prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei (enzima responsabila de hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma.

• efectul hipocolesterolemiant modest.• se administreaza p.o. cu 30 min inaintea mesei• Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe

proteinele plasmatice fibratii potenteaza efectul farmacologic al anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine)• substante de origine naturala a caror actiune

principala consta in reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhibarii enzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA reductaza).

• Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina.

• statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza de colesterol.

• au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implica functia endoteliala stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE• Guta:

– boala metabolica datorita tulburarii metabolismului nucleoproteinelor, fie cu formare exagerata de acid uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia.

– caracterizata prin crize de artrita acuta cu un exces de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii.

• Clinic : – Criza de guta (accesul acut);– Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta• medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in

criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a atacului de guta si prevenirea aparitiei sale

a. Colchicina • blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile,

inhiband polimerizarea tubulinei, o proteina ce intra in componenta microtubulilor celulari implicati in multe functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza). Astfel impiedica acumularea acestor celule in jurul cristalelor de urati si inhiband procesul inflamator.

b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante

a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in organism: alopurinol si acid orotic;

1. Alopurinol• compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al

carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantinoxidazei

b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal

• Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona

c. Uricolitice: 1. Uratoxidaza• preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care reduce in mod

rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului uric in alantoina solubila, usor de eliminat urinar.

• se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE

• 1930 – virus simian, Africa Centrala• 1959 – virus mutant – HIV1

• Ipoteze– Congo (primul caz) – tardiv demonstrat din

probele de sange conservat– New York City – caz neobisnuit Pneumocystis

carinii (subiect 49 ani, deces)

• 1960 – HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest (maimute)

• 1966 – America, (12 ani ??)• 1969 – St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare

dupa 18 ani a probelor conservate)

• 1977– Medic danez Grethe Rask moare de SIDA

contractata în Africa. – prostituată (San Francisco), dă naştere la primul

din cei trei copii (mai târziu diagnosticat cu SIDA, mama decedeaza in 1987).

• 1978 – deces la subiect expuşi la boală în Guineea-

Bissau, în 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE• 1981 – comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate

distincta• Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)

– Deficit imunitar– Penumonia PCP (5 cazuri)– Sarcom Kaposi

• Apare terminologia de sindrom de deficienta umana dobandita

• Cauza – Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984)– HIV-2 (retrovirus)

• Posibilitati de transmitere– Contact sexual (anal, vaginal)– Contact cu sange sau produse de sange

contaminat– Comportamente cu risk

• Sex ano-rectal• Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei

care folosesc droguri injectabile, hemofilici• Heterosexuali si de la femei fertile catre copii lor in

crestere (transmisie verticala)

– 1996 • tari dezvoltate (stabilizare),• tarile subdezvolate

– 1990-2000 UK• nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg

celor depistate intre homosexuali

• Tratamentele nu au fost incununate de succes

• Combinatii puternice de agenti antiretrovirali cunoscute terapia antiretrovirala foarte activa (HAART)– Suprima replicarea HIV– Intarzie instalarea HIV– Prelungesc rata de suupravietuire– Toxicitatea crescuta pe temen lung

• SCOP– Manifestari clinice si epidemiolgie– Strategii terapeutice rerefitoare la inhibarea

virusului– Managementul infectiilor oportuniste asociate cu

HIV

ETIOLOGIE

• Lentivirine (retrovirus)• HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier), • HIV2 -6 linii filogenetice A-E• Forme recombinate circulante• Zoonoze-maimute (SIV virusul deficientei

simiene)• SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si markeri

• Test ELISA - anticorpi anti HIV• Test sensibil (99%) si specific (99%)• Rezultate Fals pozitive

– Multipare– Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic– Transfuzii multiple– Hemodializa cronica

• Rezultate fals negative– pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu

• Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere initiala

• Over-the-counter - Home acces

• Test urinar – CALPIT

• Rezultatele ELISA se repeta in duplicat

• ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot, test de imuno-fluorescenta) – infectie HIV stabilizata

• Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

• Test de incarcare virala • masurare ARN viral in plasma• nr de copii de ARN viral/ml• 100000 copii/ml – 10000 copii 1 log10

• Raspuns clinic > 0,5 log10

• Numararea de celule CD4• Limfocite CD4 500-1600/mcl• limfocite CD4 – infectii oportuniste, cancere

Transmisia HIV• Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie

cervicala)• 01-3% sex ano-rectal/contact sexual• 01-02% sexul vaginal/contact sexual• Sexul oral – date controversate

– Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii

– Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile– Sangerare vaginala in timpul sexului– Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori – Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori– Barbati circumcisi – rata mai mica de infectie– Inseminare artificiala cu sperma infectata

– Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii

– Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile

– Sangerare vaginala in timpul sexului

– Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori

– Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori

– Barbati circumcisi – rata mai mica de infectie

– Inseminare artificiala cu sperma infectata

• Preventia– Prezervative– Reducerea comportamentului cu risc inalt

(promiscuitatii)– Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale– Abstinenta incurajata intre adolescenti– Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar

putea limita infectia

• Transmiterea parenterala– Expunerea la sange contaminat:

• Transplant de de organ (1% din rapoarte)• Transfuzii, (1/493.000)• Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de transmitere (25

% cazuri SUA)

– Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit• Inteparea cu un ac transcutan (redusa)• Leziuni profunde, cu un instrument contaminat vizibil cu sange

• Transmisia verticala– In timpul sau in apropierea nasterii– Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terapie

antivirala– Factori de risc

• Ruptura prelungita de membrane• Infectii genitale in timpul sarcinii• Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala• Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g• Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii• Incarcare virala materna mare

• Hranirea la san - 16,2% (primele 6 luni)

• Hrana artificiala - 44 %, supravietuire mai mare dupa 2 ani

PATOGENEZA• Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul

replicarii HIV• Gp160 permite HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T

helper, monocite, macrofage, microglii)

– Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula• Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)

– Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis sexuala

– Virusul X4 (celulaT) – stadii tardive ale bolii– Amestec de R5 si X4 – tropism dual

• Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la aparitia SIDA

– GP41

• Fuziunea si internalizarea virusului - GP41• Decapsidare – replicare - transcriere ARN-ADN (AND

polimeraza dependenta de ARN = revers-transcriptaza)

• ADN-final migreaza in nucleu • Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna• Integraza – HIV in cromozomul gazda (Integrarea

este aleatorie)

• AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral integrat transcris la ARN mesager

• Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub influenta unor proteine

• Asamblarea noilor particule de viron graduat prin coalescenta particulelor HIV sub bistratul lipidic al celulei gazda

• Virionul inmugureste prin membrana plasmatica obtinand caracteristicile membranei bistratului lipidic

• Maturarea virionului (proteaza HIV)

• HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi

• Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo

• Celulele infectate sunt distruse– Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire– Mediata prin Limfocite T citotoxice– Formarea de sincitii

• Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate – celule gigant multinucleare

• X4 – progresie mai rapida

• Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna compromisa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica

• Sindrom retroviral acut, boala de tip mononucleozic

• Simptome: 2 saptamani • 15% cazuri spitalizare• Incarcare virala mare, prognostic rezervat• CD4 evolutie in curs

• 181 barbati /11 ani – In primii 5 ani

• 8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii– mortalitate 5 %

• 26% 4500-13000copii/ml – mortalitate 10%

• 62 % > 270000 copii/ml – mortalitate 49 %

• Simptomatologie adulti– Febra – faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi– Pierdere in greutate– Meningita aseptica– Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii

• Asimptomatici– Limfadenopatie– hepatomegalie– Splenomegalie– Crestere deficitara– Pierdere in greutate– Greutate scazuta la nastere fara

explicatii– Febra de origine neprecizata– Anemie– Functie mononucleara alterata– Nivel CD4 mult diferit fata de

adulti

• Infectii bacteriene (salmonela) mai frecvente la copii

• Pneumonite limfocitare fara PC• Convulsii cu instalare tardiva• Lipsa caracteristicilor de

dezvoltare neuropsifica• Encefalopataii• Candidoza orala cronica• Sunt excusi copii cu

citomegaloviroza dobandita perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC

• Supresie maximala a replicarii HIV• Scaderea incarcarii virale• Cresterea limfocitelor CD4• Sacderea mortalitatii si morbiditatii

• 1997– principii ce servesc drept ghid– Trialuri clinice– Opinii stiintifice

• Replicarea curenta a HIV produce leziuni la nivelul sistemului imun.

• Infectia cu HIV este daunatoare• Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii

imune este neobisnuita

• Nivelele de ARN plasmatic indica magnitudinea replicarii HIV si asocierea distrugerii de CD4

• Numaratoarea de CD4 indica nivelul de leziuni imune produs

• Acestea sunt necesare pentru a determina riscul de progresie a bolii

• Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele de tratament sunt individualizate

• nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de modificare a terapiei creste rezistenta

TRATAMENT

• Este recomandat pentru toate persoanele infectate cu HIV– CD4– ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea

de CD4

• Posibilitati

– Inhibarea replicarii virale

– Vaccinarea (nu exista strategii optime de vaccinare)

– Restaurarea sistmului imun cu imunomodulatoare (Il-2CD4)

Agenti antiretrovirali• Inhibarea intrarii • Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purina si

pirimidina)– Nucleotide NRTI

• analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina• Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina• Derivat de inozin: didanozina• Analog de guanozina: abacavir• Derivati de adenozina: tenofovir

– Non-NRTI• Nevirapin• Efavirenz

• Inhibitori de proteaza– Indanavir– lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de tratament recomandate

Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)

prima alegere efavirenz+ zidovudina (exceptie femeile insarcinate)

alternativa

Efavirenz + emtricitabina+zidovudina (exceptie femeile insarcinate)

Efavirenz + didanozina (exceptie femeile insarcinate)

Nevirapine +(lamivudin sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin sau didanozin)

Inhibitori de protează

prima alegere Lopinavir/ritonavir + lamivudina+zidovudina

alternativa

Amprenavir/ritonavir + lamivudina + zidovudina (stavudina)

Atanazavir + lamivudina+zidovudina

Lopinavir/ritonavir + emtricitabina+zidovudina

TRIPLA TERAPIE

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni

• Tipuri de interactiuni– Scaderea concentratiei de medicament– Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tipranavir -

inductori enzimatici– Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori

enzimatici– Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca

stimulator famacocinetic pentru alte IP• Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA

• Adresarea problemelor specifice• Prevenirea transmisiei verticale

• Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia – Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi – Perfuzie continua de zidovudina in timpul travaliului (2

mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu)– Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6

saptamani– Rata de transmisie scade de la 25,5% la 8,3%– RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE

• Se adrseaza lucratorilor din sanatate– Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la

expunerile transcutane semnificative – Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si

cutanate– Durata optima minimum 4 saptamani cu initiere

la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

• Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3 luni:– numaratoare de CD4,– ARN-HIV plsmatic – evaluare clinica

• Modificarea terapiei apare in doua indicatii:– Toxicitate semnificativa– Esecul tratamentului

• Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna de terapie sau imposibilitatea de a obtine supresie maximala a replicarii HIV in 4-6 luni

• Scaderea persistenta a numaratorii de CD4, revenirea la valorile pretratament,

• Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5 log10 de la minim

• Progresie clinica de obicei aparitia unei infectii oportuniste

Complicatiie infectioase

• Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4• Infectiile oportuniste (IO) consecinta

deprimarii sistemului imunitar• Majoritatea IO sunt produse de

microorganisme comune in mediu• Riscul de contractare a unei IO

– direct dependent de numaratoarea de CD4• ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare

decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice

• Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP)– Cea mai comuna cauza de morbiditate si

mortalitate– Debut insidios– Tuse seaca– Disnee de efort, incapacitate de inspir profund– Imunosupresie marcata

TRATAMENT• Prima alegere:

– cotrimoxazol in doza mare • oral in cazuri usoare, • iv in cazuri severe

• Alternativa: – boala usoara

• Trimetoprim– oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi

• Boala severa:– Clindamicin

• 600 mg de 4 ori/zi iv • Si primaquina 4 mg/kg zi

– Pentamidina • 4mg/kg/zi/iv, • 600 mg nebulizata in primele 3 zile

– Atovaquone• oral 750 mg de 2 ori/zi

• Terapie adjuvanta: – prednisolon

• 75 mg/zi/5 zile • 50 mg/zi/5 zile, • 25 mg/zi/5 zile

• Profilaxie: – Cotrimoxazol

• 960 mg/zi de 3 ori/saptamana– Pentamidina

• nebulizat 30 mg/luna, • sau 150 mg la 2 saptamani

– Dapsona • 100 mg/zi

• Candidoza orofaringiana– Placi albe pe mucoasa orala– Placi eritematoase – Cheilita angulara– Disfagie si odinofagie

TRATAMENT• Local

– Nistatin suspensie sau – “Acadele” - amfotericina combinat cu gel cu miconazol

• Sistemic pentru cazuri severe– Fluconzol

• 50 mg/zi

– sau itraconazol • 200 mg 1-2 ori/zi

• Criptococoza • Cryptococcus neoformans

– Infectie diiseminata cu implicare meningeala– Febra – Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei

TRATAMENT• Amfotericina B iv• cu flucitozina

– 100 mg/kg/zi oral sau iv– Durata 2 saptamani– Se continua fluconazol

• 400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare

• Toxoplasmoza Toxoplasma gondii• Boala a SNC

– Febra– Confuzii– Cefalee– Convulsii

TRATAMENT• Prima alegere

– Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic• Alternativa

– clinidamicina, pirimetamina, atovacon si eventual claritromicina doxiciclina

• Edem cerebral sau covulsii: – terapie corticosteroizi– anticonvulsivante

• Criptosporidioza – Cryptosporidium parvum– indivizi normali diaree– Imunocompromisi,

• infectii presistente cu durerii abdominale• scadere in greutate• diaree severa

• TRATAMENT– Control cu suplimente nutritive– Hidratare adecvata– Loperamid 16 mg zi– Codeina doza maxime, si chiar morfina– Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare– Utilizarea octreotdidului in nutritie parenterala este

controversata– Terapia optima – rol functia imunologica cu terapie

antiretrovirala

Infectii bacteriene

• Penumonia recurenta (streptococus),• Boala diareica (Salmonela, Shigella

Campilobacter)• Tratament:

– Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii

• Micobacteriile– Risc crescut de reactivare a bolii latente– Imbolnavire de novo cu TB– Progresie rapida a bolii clinice TB– Progresie rapida a bolii HIV

• TRATAMENT– Ghidurie conventionale pentru pacientii

imunitate normala– Profilaxia secundara si primara este

controversata

• Mycobacterium avium intracellulare– Manifestare frecventa a bolii HIV de termen

final, scaderea supravieturii• Febra• Hepato-splenomegalie• Scadere in greutate • diaree

• TRTAMENT – Azitromicina si etambutol, rifabutin– Chinolone, amikacina– Control simptomatic:

• Corticoizi

Infectii virale

• Cytomegalus virus– 90% - homosexuali– Imunosupresie – reactivare– Retina si tractul gastrointetsinal mai susceptibile– Vedere incetosata, scotoame– Retinita netratata- orbire

• TRATAMENT– Gancicovir

• prin cateter venos central timp de o ora

– Foscarnet • in caz de esec cu gancilovir

– Cidofovir • saptamanal timp de 2 saptamani

– Oligonucletide antisens • fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se

numeste valganciclovir

Neoplazii

• Sarcom Kaposi– Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV– Se datoreaza unei infectii cu virusul herpetic

uman 8 (HHV 8). – Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau

multiple – cazuri severe edeme, ulceratii si infectii

TRATAMENT• Leziuni usoare

– tratamentul bolii cauzale• Lezuni majore

– radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina• Tratament sistemic combinat

– Vincristina cu Bleomicin– Doxorubicin cu Daunorubicin

• Cazuri dificile – Etoposid si Paclitaxel

• Limfoame– Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate– Pot afecta orice organ dar specific pentru SIDA este

afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV• TRATAMENT:

– cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon• Prognostic:

– rezervat

Manifestari neurologice

• Encefalopatia HIV – complexul dementei SIDA datorat infectiei direct

a SNC cu HIV– Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive

profunde si amnezie

• TRATAMENT– terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B, C

• Progresia hepatitei – accelerata de catre HIV pentru Hepatita C – incetinita pentru Hepatita B

• TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient in cazul coinfectiei– Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si

pentru HepB– Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in

vitro

Infectia cu HIV la femei

• Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie interpretate diferit

• Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati• Manifestarile ginecologice HIV si screeningul

cervical nu trebuie neglijate• Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC• Interactiuni - CO orale sau injectabile

– de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie • Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor• toxicitatii la mama si la copil• Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea

transmisiei verticale• Riscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza terminala

• Ingijirie la domiciliu sau spital• Pacientii pot continua cu terapii active sau

profilactice pana in etapa finala• Decizia de a opri tratamentul cu antiretrovirale se

face de comun acord cu pacientul• Insuficienta imunologica si progresia bolii continua

– impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea terminala

Ingrijirea pacientilor

• SIDA tulburare multisistemica• Managementul copiilor difera mult de al adultiilor• Toate persoanele infectate trebuie sa:

– Primieasca informatii adecvate care sa le permita propriile decizii de sanatate

– Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat– Trebuie sa primeasca consilierea adecavata in ceea ce

priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei

• Necesitatile de ingrijire farmaceutica • pacientii in varsta, • pacientii cu transplant • pot fi pe incluse sub acronimul PANDA

• P - Polipharmacy• A – Adverse drug reactions• N – New drugs• D – Drug interactions• A - Adherence

• Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul terapeutic (necsara 95% pentru nelbinavir)

• Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bun, mai putine internari

• Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente, mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive

• Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie: • Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New

York, 2005.• Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura

McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001.• Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Lange’s Review of Pharmacy. Sixth

ed., 2003.• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill ,

Livingstone, Elsevier, 2007

*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata©