Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning

Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning

Legemidler

Behandlingstid

Pasientene

Måleinstrumenter

Informert samtykke

Formelle tillatelser

Legemidler ved Alzheimers sykdom

Acetylkolinesterasehemmere Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon), galantamin (Reminyl)

Glutamatantagonist (blokade av NMDA reseptor) Memantin (Ebixa)

Reseptfrie midler Gingko Vitamin E

Behandlingstid – Alzheimers sykdom

Ingen kur Progressiv sykdom Ulike symptomer på ulike tidspunkt

Symptomer ved Alzheimers demens

Kognitive symptomer (tidlig) Oppmerksomhetssvikt Hukommelsessvikt Språksvikt Visuo-spatial svikt Forståelsessvikt Generell intellektuell svikt

Psykiatriske symptomer (midt i forløpet) Endret atferd Depressivt/angst syndrom Psykotisk syndrom

Motoriske symptomer (sent)

Pasientene - Alzheimers sykdom

Hvor ”ren”diagnose, dvs uten CVS Hvor godt fungerende

Grad av demens Symptomer Forståelse av deltagelsen

Tillegg av somatisk sykdom? Representativitet vs fare for bivirkninger

Måleinstrumenter – Alzheimers sykdom

Endepunkt eller surrogat mål Måleinstrumenter sensitiv til endring?

bedring, stabilisering, redusert forverring ?

Måleinstrumenter spesifikke for Alzheimers sykdom? Globalt Kognisjon, spesielt hukommelse Atferd ADL

Kovariabler: kjønn, alder, genetikk (ApoE polymorfisme), grad av demens etc.

Vitamin E og Selegelin

340 pasienter med Alzheimers sykdom, behandlet i 2 år

Endepunkt= død, sykehjemsinnleggelse eller CDR 3 (total

hjelpeløshet)

Placebo Selegelin Vitamin E Vit E+Selegelin

526 dager +215 +230 +145

Sano et al. NEJM 1997; 17: 121-22.

Global change: CGI-C, Intention To Treat (ITT) Number Needed To Treat (NNT) = 100%/60-38 = 5

Winblad & Poritis 1999 (pasienter innlagt I sykehjem)

Number of responders

Memantine (10 mg/day)Placebo

*p=0.006; **p=0.0002 stratified Wilcoxon test(n=166)

0

10

20

30

40

50

60

70

Week 4 Week 12

***48

34

60

38

Mini Mental Status

Orientering *Hvilken (dato, dag, måned, år, årstid) er det ? *Hvor er du (sted, gate, by, land, fylke, etasje)?

Hukommelse*Gjenta og husk tre ord (ost, sykkel, bok)

Oppmerksomhet*Tell balengs fra 100 ved å trekke fra 7, eller stav ordet SVERD baklengs

Folstein et al 1975,Norsk versjon Engedal og Haugen 1984

Maximum

55

3

5

MMS

Hukommelse *Kan du huske navn på de tre tingene?

Språk, forståelse og romoppfatning*Navn på blyant og klokke*Gjenta “aldri annet enn om og men”*Tre fase kommando*Les og utfør LUKK ØYNENENE DINE*Skriv en setning*Kopier denne tegningen

Maximum

3

213111

Total 30

Folstein et al 1975, Engedal og Haugen 1984

MMS, fortsetter

Donepezil vs placeboNNT 100%/25-8 = 5,5 eller skal også redusert andel

med forverring være mål for effekt?

Donepezil 10 mg pr. dag

8% 50% 42%

15% 65% 20%

25% 56% 19%

Betydelig forbedring(7 poeng ADAS-cog)

Forverring

Forbedring eller ingen forverring(0 poeng ADAS-cog)

Placebo

Donepezil 5 mg pr. dag

Omarbeidet etter data gitt i: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT, et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease, Neurology 50, January 1998, 136 - 145.

Nordic family impact study (donepezil vs placebo)MMS (Winblad, Engedal, Soininen et al, 2001)

523624120

p=0.053P<0.001

p=0.019p=0.001

Clinicalimprovement

Clinicaldecline

Baseline

donepeziln= 135 127 121 104 91 (135)placebo n= 137 128 120 105 98 (137)

Endpoint

P<0.001

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Study week

LS

me

an

ch

an

ge

fro

m b

ase

line

(±S

E)

Donepezil

Placebo

Rivastigmin vs placeboAtferdsmessige og psykiatriske symptomer ved demens) APSD ved AD

Ag

ita

tio

n

Irri

tab

ility

An

xie

ty

Ab

err

. mo

tor

be

ha

vio

ur

Ap

ath

y

De

pre

ss

ion

De

lus

ion

Dis

inh

ibit

ion

Ha

lluc

ina

tio

ns

Eu

ph

ori

a

***

*

***

***

***

*

En

dri

ng

–4.0

–3.5

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

Bedring

Cummings et al 2000

Behaviour & function: D-test items

Winblad & Poritis 1999

0 10 20 30 40 50 60

2

3

4

5

6

9

13

14

Frequency of improvement (%)

Percentage of patients with dementia who improved in their ability to carry out D-test items, TPP analysis (n=151), p<0.05

Ability to take a shower or bath

Ability to dress

Ability to use the toilet

Group activities

Hobbies/interests

Ability to stand up

Ability to move

Ability to wash

Memantine

Placebo

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

Cha

nge

from

bas

elin

e in

dai

ly ti

me

spen

t as

sist

ing

with

AD

L (m

in)

Galantamin vs placebo Min/døgn til assistanse i ADL (6mnd)

* p < 0.05 s baselineP (n = 160)

g (n = 165)

*

Informert samtykke

For å samtykke må man forstå Grad av demens Utforming av informasjonsbrev

Kan andre samtykke på vegne av…? Verge/hjelpeverge? Pårørende?

Kan prosjektet ”gå i vasken” pga manglende samtykke?

Informert samtykke

Prinsipielt skal alle som deltar i medisinsk forskning, etter å ha mottatt informasjon om eventuelle bivirkninger gi sitt utrykkelige samtykke.

Personer med mengelende eller redusert samtykkekompetanse

kan delta i medisinsk forskning bare dersom ulempene er minimale og forskningen kan føre til fordeler for dem selv eller gruppen de representerer.

Verken helsepersonell, pårørende, hjelpeverge eller verge kan samtykke på vegne av en pasient med redusert samtykkekompetanse.

Formalia

Tilråding fra regional komite for medisinsk forskningsetikk (REK)

Tillatelse fra Personvernombudet / Datatilsynet Tillatelse fra Legemiddelverket Melding til Helsedepartementet, via REK om Biobank Melding til Helsedepartementet dersom biologiske prøver skal

føres ut av landet Angivelse av inntekt/lønn fra sponsor til utprøver

Pasientrettighetsloven

Paragraf 4-6”Dersom en myndig person ikke har samtykkekompetanse, kan

den som yter helsehjelp ta avgjørelse om helsehjelp som er av

lite inngripende karakter med hensyn til omfang og varighet.

Pasientens nærmeste pårørende kan samtykke til helsehjelp som

ikke er omfattet av første ledd. Annen helsehjelp kan gis hvis det

anses å være i pasientens interesser, og det er sannsynlig at

pasienten ville ha gitt tillatelse til slik hjelp. Det kan innhentes

informasjon fra pasientens pårørende for å avgjøre hva pasienten

ville ha ønsket. Helsehjelp etter første og annet ledd kan ikke gis

dersom pasienter motsetter seg dette, med mindre annet følger

av særlige bestemmelser”

Pasientrettighetsloven

Paragraf 4-7

” Pasient som er umyndiggjort etter lov av 28 november 1898, skal

i så stor utsterkning som mulig selv samtykke til helsehjelp.

Dersom dette ikke er mulig, kan vergen samtykke på vegne av den

umyndiggjorte”

Pasientrettighetsloven

Paragraf 4-8

”Den som yter helsehjelp, kan i samråd med annet kvalifisert

helsepersonell samtykke til helsehjelp for pasienter som mangler

samtykkekompetanse og som ikke har nærmeste pårørende”

Vergemålsloven av 1927

En verge eller hjelpeverge kan ikke Gi tillatelse til tvangsinngrep Gi samtykke til tvangsinnleggelse under psykisk helsevern Samtykke på vegne av pasienten til å delta i forskningsprosjekter