Upload
kayla
View
147
Download
7
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Klinisk strålebiologi I. D ag Rune Olsen, D et Norske Radium-hospital, U niversitetet i Oslo. Strålebiologiens ‘4 R-er’. Radiosensitivity (beskrives av celleoverlevelseskurven) Reparasjon (DNA-skade av repareres gjennom en rekke systemer) - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Klinisk strålebiologi I
Dag Rune Olsen,
Det Norske Radium-hospital,
Universitetet i Oslo
Strålebiologiens ‘4 R-er’
• Radiosensitivity (beskrives av celleoverlevelseskurven)
• Reparasjon (DNA-skade av repareres gjennom en rekke systemer)
• Repopulasjon (tumorvekst som skylles celledeling)
• Reoxygenering (bedret oksygenering av tumorceller og dermed økt strålefølsomhet)
• Redistribusjon i cellesyklus (ulik strålefølsomhet gjennom cellesyklus gir ulikt celledrap)
• ….
Molekylær strålebiologi
Strålingseffekt er i første rekke knyttet til skader på DNA-molekylet
Watson & Crick’s modell
av DNA
Molekylær strålebiologi
Molekylære strålebiologi
Molekylære strålebiologi
• En rekke typer DNA-skade kan oppstå etter bestråling
• Enkelte av disse kan repareres; andre vil umiddelbart lede til at cellen ikke kan dele seg.
Stråling og kromosomskade
Stråling og kromosomskade
Stråling og kromosomskade
Stråling og kromosomskade
Molekylære strålebiologi
Direkte effekt:vekselvirkning mellom stråling og materie direkte i DNA med der-påfølgende ionisasjon og trådbrudd.Indirekte effekt:Vekselvirkning med andre molekyler enn DNA med derpå-følgende radikaldannelse og trådbrudd
Molekylære strålebiologi
Tettheten av ionisasjoner er begrenset for elektroner og fotoner.
Sannsynligheten for at en direkte ionisasjon i DNA skal forekomme er derfor relativt liten.
Molekylære strålebiologi
Enkelttrådbrudd:
brudd på en av de to DNA-trådene, forårsaket av strålingsvekselvirkning eller interaksjon med radikal
Dobbelttrådbrudd:
samtidig brudd på begge de to DNA-trådene, og på samme nivå i molekylet.
Molekylære strålebiologi
• Cdk (protein-kinaser, cyclin-avhengige) essensielle i cellesyklus-kontroll
• Cdk må bindes til protein og aktiveres av kinaser
• Cdk kan inhiberes og derved indusere cellesyklusarrest ved binding til proteiner som p53.
Molekylære strålebiologi
Evne til apoptose synes å være en viktig parameter som påvirker total celleoverlevelse i cellekulturer,
Molekylære strålebiologi
P53 er vist å influere på strålerespons i eksperimentelle tumorsystemer (xenograft-modeller)
Molekylære strålebiologi
• Ingen klar sammen-heng mellom p53 status og SF2Gy
• Prediksjon basert på SF2Gy eller p53 status vanskelig selv om korrelasjon med respons er vist.
Molekylære strålebiologi
I enhver celle foreligger det en rekke mekanismer som reparerer DNA-skade etter stråling.
Restriksjons-enzymer
Ligander
Komplementær informasjon i motstående tråd
Reparasjons-mekanismene er trolig etablert gjennom evolusjonen
Den enkleste mekanismen kalles ‘excision repair’.
Molekylære strålebiologi
Reparasjon er begrenset av raten (d.v.s. antall skader pr. tid som repareres) og kapasitet
tid
Res
idua
l DN
A-s
kade
50%
T1/2 T1/2
100%
Stråling og celleoverlevelse
• Det relative antall overlevende celler er avhengig av stråledosen, d.
• For å oppnå tumorkontroll må det være mindre enn en gjenlevende klonogen celle
• Effekt på normalvev vil også være avhengig av antall overlevende normalceller
Cell survival (SF) beskrives av ligningen:
SF=e-(•D+•D2)
Dose (Gy)0 5 10 15 20 25 30 35
Su
rviv
ing
fra
ctio
n -
SF
100
10-2
10-4
10-6
10-8
10-10
10-12
10-14
10-16
10-18
10-20
10-22
10-24
’-kill’
’-kill’
Stråling og celleoverlevelse
• ’Radiation hyper-sensitivity’ (RHS) er observert av bl. annet Joiner et al.
• økt celledrap ved doser i størrelse 0.25-0.75 Gy sammenlignet med konvensjonell celle overlevelse.
Sur
vivi
ng f
ract
ion
- S
F Dose (Gy)
M. Joiner at al. 2001
Stråling og celleoverlevelse
• Cellene vil ha ulik følsomhet ovenfor stråling avhengig av hvilken del av celle-syklus de befinner seg i:– S - syntesefase
– G1 og G2 - vekstfaser
– M - celledelingsfasen
Stråling og celledød
• Celler er mest strålefølsomme i og nær mitose (celledeling)
• Overlevne celler etter en fraksjon blir dermed de som befinner seg i mer resistente faser i det stråling gis.
Stråling og celleoverlevelse
‘Cell survival’ (SF) beskrevet med LQ
formelen:
SF=e-(•D+•D2)
’Regneverksted’• anta at tumorvev har en tetthet
av tumorceller lik 107 pr. mm3.• anta =0.1 og =0.01.
Hvor mange gjenlevende celler finner vi i en tumor med utgangsvolum 1 cm3 etter en dose på 2 Gy og 15 Gy ?
Stråling og celleoverlevelse
Tumorkontroll-sansynligheten (TCP) beskrives av Poisson-
statistikk:
SF=e-No• SF
hvor er antall tumorceller
’Regneverksted’• anta at tumorvev har en
tetthet av tumorceller lik 107 pr. mm3.
• anta =0.1 og =0.01.
Beregn TCP etter en enkelt stråledose på 10 Gy.
Tumorfysiologi og hyposki
Tumorfysiologi og hyposki
Tumorfysiologi og hyposki
Tumorfysiologi og hyposki
Oksygeneffekten kan tilskrives:
– Kronisk hypoksi:
diffusjonsbetinget oksygenreduskjon
– Akutt hypoksi:
avklemning av kapilærer
Tumorfysiologi og hyposki
Tumorfysiologi og hyposki
Diffusjonsbetinget hypoksi medfører også avtagende konsentrasjon av kjermoterapi-agens
Tumorfysiologi og hyposki
Celler som er utsatt for lav konsentrasjon av oksygen, d.v.s. hypoksiske celler (pO2 <5 mmHg), er mindre følsom for stråling sammenlignet med celler som er eksponert for to normal pO2. Effekten av hypoksi kan beregnes ved å innføre en korreksjon av LQ-modellen:
SF=e-(•D/OER+•D2/OER2)
Tumorfysiologi og hyposki• Oksygen-effekten synes
å være forårsaket av fiksering av strålingsindusert DNA skade før raparasjon resituerer DNA.
• Tilstedeværelse av O2 øker mengden DNA-skade og dermed celledød.
Tumorfysiologi og hyposki
Tilstedeværelse av hypoksi er vist å påvirke behandlingsresultatet ved stålebehandling av ulike cancer diagnoser
Tumorfysiologi og hyposki
Hypoksisk fraksjon, d.v.s. andelen av tumorceller som er hypoksiske og dermed stråleresistente varierer betydelig fra tumortype til tumortype.
• Hypoksisk fraksjon øker til ~100% rett etter bestråling.
• Noen tumortyper re- oksygenerer betydelig innen 24 timer, mens andre viser en mer moderat reoksygenering.
Time (days)0 2 4 6 8H
ypox
ic fr
actio
n (%
)457
10
20
30
5070
100
BEX-t
HUX-t
Tumorfysiologi og hyposki
Reoksygenering være av minst like stor betydning for være av minst like stor betydning for tumorrespons som initiell hypoksisk fraksjontumorrespons som initiell hypoksisk fraksjon
Tumorfysiologi og hyposki
Reduksjon av hypoksisk fraksjon etter bestråling kalles repoksygenering; dette skyldes at gjenlevende celler er de som ved forrige fraksjon forbrukte O2.
Tumorfysiologi og hyposki
Strategi for reduksjon av hypoksi:
– Fraksjonering
– Senzitiser (etterligner funksjonen til oksygen)
– Puste inn mettet O2 eller O2 under trykk
– Mild hypertermi
Tumorfysiologi og hyposki
Mild hypertermi dilaterer årene og øker blod flow.
Dersom mild hypertermi gis før stråleterapi øker strålefølsomheten p.g.a. redusert hypoksis fraksjon.
Tissue section prior to mild hyper-theramia
Section after mild hyper-thermia treament
vessels
dilated
vessels