1

UNIVERSITY OF AARHUSUNIVERSITY OF AARHUS

Erik Lerkevang GroveAfdelingslæge, ph.d., FESC

Hjertesygdomme, AUH, Skejby

Klinisk brug af antikoagulantia:VKA vs NOAC

DSFE´s efterårsmøde, 7. oktober 2015.

Perorale antikoagulantia

Vitamin-K antagonister:– Warfarin (Marevan®)– Phenprocoumon (Marcoumar®)

Non-VKA Orale AntiKoagulantia (‘NOAKs’):– Dabigatran etexilat (Pradaxa®)– Rivaroxaban (Xarelto®)

– Apixaban (Eliquis®)

Indikationer for VKA-behandling

Atrieflimren VTE Mek.hjerteklapper Andre

Salg af vitamin-K antagonister i Danmark 1999 - 2013

Adelborg K. et al. In prep.

Virkningsmekanisme for VKA

• Blokerer færdiggørelsen af de vit-K afhængige koagulationsfaktorer i leveren (II, VII, IX, X).

• Aktiviteten heraf falder efter behandlingsopstart:

• Men det gør Protein C og S også…

• Initialt dermed risiko for protrombotisk tilstand!

• Derfor nødvendigt med

supplerende beh. der virker

straks: heparin

VKA typer

Efterhånden anvendes (næsten) kun én type…

2

Indledning af VKA-behandling

1. Tabl/dag, dag 1-4: 2

2. INR, dag 5: < 1,8 1,8 - 2,4 2,5 - 3,0 3,1 - 3,5 > 3,5

3. Tabl/dag, dag 5-7: 2 1,5 1 0,5 0

dosis, idet dosis er angivet som antal tabletter

4. INR, dag 8:

< 1,8 16 13 10 6 4

1,8 - 2,4 14 11 8 5 3

2,5 - 3,0 12 9 7 4 2

3,1 - 3,5 10 7 5 3 1

> 3,5 8 6 4 2 0

På patientens doseringsseddel fordeles tabletterne så jævnt som muligt

over ugedagene.

5. Næste INR: Dag 12 Dag 15

6. Dosisjustering: Brug nomogram (jvf. undermodulet Justering af "skæv"

INR, algoritmetabellen) til justering af vedligeholdelses-

dosis.

Tabellen nedenfor viser skønnet vedligeholdelses-

per uge.

1

International normalized ratio (INR)

Odd

s r

atio

2

15

8

10

5

01

3 4 5 6 7

Intrakraniel blødning

Terapeutisk interval/vindue20

Iskæmiskapopleksi

ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–e354.

Monitorering af VKA-behandling 1(2)

Monitorering af VKA-behandling 2(2)

• CAVE ”ping-pong effekt” !

• Husk ‘kritisk difference’ (ca 0.5) på INR

INR

Tid

VKA interaktioner

• Mange – så ved ordination af nye farmaka til ptt i VKA-beh, skal man være ekstra opmærksom (INR) et stykke tid.

• Se: www.interaktionsdatabasen.dk

(bl.a. NSAID, paracetamol, SSRI, rifampicin, naturlægepræparater, Cordarone mv).

– I alt >200(!)

• Non-farmakologiske forhold: gastroenteritis, feber, stofskifteforstyrrelser mv.

Begrænsninger ved traditionel antikoagulansbehandling med VKA

• Uforudsigelig dosis-respons kurve med behov for tæt laboratoriekontrol (INR-målinger).

• Smalt terapeutisk vindue.

• Langsomt indsættende såvel som aftagende effekt.

• Talrige interaktioner med andre farmaka.

• Non-farmakologiske forhold: gastroenteritis, feber, fødeemner, alkohol, stofskifteforstyrrelser mv.

• Hyppigt involveret i utilsigtede hændelser.

• Blødningsrisiko, herunder intrakranielle blødninger.

→ utilstrækkelig anvendelse!

Potentialet ved NOACS

• Fast dosering.

• Ikke behov for monitoring.

• Ikke behov for injektioner.

• Kun ganske få interaktioner.

• Bedre compliance.

• Bedre implementering af guidelines.

• Forbedret prognose

12

3

Salg af NOACS i Danmark

Adelborg K. et al. In prep.

Heparin

Trombin (FIIa)Protrombin (FII)

“den røde trombe”

Fibrinogen Fibrin

Fibrinnetværk

Faktor Xa

“Intrinsic” Pathway

“Extrinsic” Pathway

FXa-i

FIIa-i

Virkningsmekanisme for NOACsFarmakologiske facts for NOACS

Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Tid til effekt 3-5 dage 2-3 timer 1-3 timer 1-2 timer

Halveringstid 20-60 timer 7-17 timer 5-13 timer 8-15 timer

Elimination 100 % galde85 % urin

15 % fæces

1/3 direkte i urin

2/3 metaboliseres

i leveren og

udskilles via urin og

fæces (50/50%)

30-50? % urin

50-70? % fæces

Monitorering INR Nej Nej Nej

Antidot Ja Nej Nej Nej

Dosering 1 x dgl 2 x dgl 1 x dgl 2 x dgl

Lungeemboli

Dyb Venøs Trombose

Elektiv hoftealloplastik

Elektiv knæalloplastik

Forebyggelse af iskæmisk apopleksived AFLI

Akut Koronart Syndrom (kun Xarelto)

Indikationer for NOACS Vigtigste kontraindikationer

• Aktiv blødning.

• Samtidig beh. med andre antikoagulantia.

• Leversygdom med blødningsrisiko.

• CrCl < 15-30 mL/min.

• Graviditet og amning.

• Mekaniske hjerteklapper el. mitralstenose.

• Hyppige ”svipsere” (glemte doseringer)

Yderligere information: se produktresume.

4

Almindelige bivirkninger

• Blødninger.

• Kvalme og andre gastrointestinale gener.

• Andre, sjældne (især rivaroxaban): feber, træthed, hudkløe, ødemer, ekstremitetssmerter og hovedpine.

Yderligere information: se produktresume.

5

GI blødning: NOAC vs. VKA NOAC- studier på VTE

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Product name

Study RE-COVER I AMPLIFY

PublicationSchulman, NEJM

2009;361:2342-2352Bueller, NEJM

2012;366:1287-1297Agnelli, NEJM

2013;369:799-808Bueller, NEJM

2013;369:1406-1415

Designdouble-blind,

double-dummyopen label

double-blind, double-dummy

double-blind, double-dummy

Study drug150mg BID

after LMWH / UFH15mg BID for 3 weeks followed by 20mg OD

10mg BID for 7 daysfollowed by 5mg OD

60mg ODafter LMWH / UFH

Comparator Warfarin (INR 2.0-3.0)

Statistical principle

Non-inferiority (seq. superiority)

Primary endpoint

Recurrent VTE or VTE-related death

Safety endpoint

Major bleeding (ISTH)

Major (ISTH) or clinically relevant

bleeding

Major bleeding (ISTH)

Major (ISTH) or clinically relevant

bleeding

NOACS er lige så effektive som LMH/VKA og giver færre blødninger

Behandlingsvalg – VKA eller NOACS?

• Hyppige blodprøver muligt for patienten?

• Patientens øvrige medicin (interaktioner?)

• Præparaters bivirkningsprofil

• Patientens (forventede) compliance

• Nyrefunktion

• Leverfunktion

• Komorbiditet

• Forventet kvalitet med VKA (TTI ≥ 70% ?)

Behandlingsvalg – VKA eller NOACS?

Ruiz-Ortiz et al + Fauchier et al, begge: TH Oct 2015.

Valg af NOACs ?

• Ifølge Lægemiddelkomitéen (Region Midt): Rivaroxaban

• Let nedsat nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min): Apixaban eller rivaroxaban.

• Høj risiko for iskæmisk apopleksi: Dabigatran

• Tidligere myokardieinfarkt: Rivaroxaban eller apixaban

• Tidligere GI-blødning:Apixaban

• Får i forvejen kun medicin én gang dagligt:Rivaroxaban.

NOACs - praktiske forhold(www.NOACforAF.eu)

6

NOACs - praktiske forhold 1 (4)

• Opmærksomhed på nyrefunktion ved opstart(mulig kontraindikation) samt under beh.

– x 4 det første år

– Herefter x 1 årligt

– Samt ved interkurrent sygdom med risiko for dehydrering (især ældre ptt)

• Mange indikationer – ikke samme doser.

Evt behov for dosisjustering i henhold til alder, nyrefunktion og vægt samt ko-medicinering

(fx verapamil – dabigatran).

Husk at ptt. i beh. med NOACS også skal have ordentlig information og et kontaktkort !

NOACs - praktiske forhold 2 (4)

- Komplikationer (trombose/blødning)?

- Ko-medicinering/interaktioner?

- Andre bivirkninger?

NOACs - praktiske forhold 3 (4) NOACs - praktiske forhold 4 (4)

Compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance, compliance…….!

• Stigende forbrug af antikoagulantia.

• Vigtigt at overholde (kontra)indikationer for NOACS.

• Tjek nyrefunktionen både før og under beh.

• Husk INFORMATION & kontaktkort til alle i AK-beh.

• Behov for flere data om VKA-kvalitet, nedsat nyrefunktion, flerstof antitrombotisk behandling, klapsygdom, skift ml. farmaka, ‘underdosing’ etc

Konklusion