I. PENDAHULUANToksoplasmosis serebral adalah penyakit infeksi opportunistik biasanya menyerang pasien-pasien dengan HIV-AIDS dan merupakan penyebab paling sering terhadap abses serebral pada pasien-pasien ini. Toxoplasma gondii jugadapatmenimbulkanradang pada kulit, kelenjar getahbening, jantung, paru,mata, dan selaput otak. Infeksi paling umum dapat didapat dari kontak dengan kucing-kucing dan feces mereka atau daging mentah atau yang kurang masak.Penyakit ini bisa diobati dan bisa sembuh secara total, namun jika tidak dirawat, akan berakhir dengan kematian. Penyakit ini disebabkan oleh parasit Toxoplasma gondii, yang merupakan penyakit parasit pada hewan yang dapat ditularkan ke manusia. Parasit ini merupakan golongan protozoa yang bersifat parasit obligat intraseseluler yang menginfeksi sebagian besar populasi dunia dan merupakan penyebab tersering penyakit-penyakit infeksi otak pada pasien dengan HIV-AIDS. Infeksi toksoplasma gondii biasanya bersifat laten dan dormant asimptomatik pada individu baik dengan imunokompeten atau dengan HIV-AIDS. Namun pasien dengan HIV lebih cenderung terkena toksoplasmosis akut karena proses reaktivasi organisme ini apabila jumlah CD4 T sel mereka kurang di bawah 100sel/L atau apabila jumlah CD4 T sel di bawah 200 sel/L tetapi ada infeksi-infeksi oportunistik lainnya atau malignansi. Reaktivasi toksoplasma gondii yang laten pada pasien HIV-AIDS umumnya akan menyebabkan toksoplasmosis serebral dan bisa membahayakan jiwa jika diagnosis dan terapi tidak tepat. Penyakit ini cukup sulit didiagnosis dan diterapi, terutama di negara-negara berkembang di mana jumlah pasien HIV sangat tinggi.(1) Faktor resiko untuk terkena infeksi toksoplasma gondii pada pasien HIV termasuklah umur, ras dan faktor demografik lainnya. Berdasarkan gejala klinis dan terlibatnya organ sefal, menyebabkan kasus ini menjadi lebih serius dari toksoplasmosis ekstraserebral.[2]

Toksoplasma gondii dengan pewarnaan H.A.II. EPIDEMIOLOGIPrevalensi zat anti T. gondii berbeda di berbagai daerah geografik, seperti pada ketinggian yang berbeda di daerah rendah prevalensi zat anti lebih tinggi dibandingkan dengan daerah yang tinggi. Prevalensi zat anti ini juga lebih tinggi di daerah tropik.Pada umumnya prevalensi zat anti T. gondii yang positif meningkat sesuai dengan umur, tidak ada perbedaan antara pria dan wanita. Anjing sebagai sumber infeksi mendapatkan infeksi dari makan tinja kucing atau bergulingan pada tanah yang mengandung tinja kucing, yang merupakan instrumen penyebaran secara mekanis dari infeksi T. gondii. Lalat dan kecoa secara praktis juga penting dalam penyebarannya.[9]

Di Indonesia, prevalensi zat anti T. gondii pada hewan adalah sebagai berikut: kucing 35-73 %, babi 11-36 %, kambing 11-61 % anjing 75 % ternak lain kurang dari 10 % .[9]

III. ETIOLOGIDisebabkan oleh parasit Toxoplasma gondii, yang dibawa olehkucing, burung dan hewan lainyang dapat ditemukan pada tanahyang tercemar oleh tinja kucing dan kadang pada daging mentahataukurang matang. Apabila parasit masuk ke dalam sistemkekebalan, ia menetap di dalamtubuhtetapi sistem kekebalan pada orangyang sehat dapat melawan parasit tersebut hingga tuntasdandapatmencegah penyakit. Transmisi pada manusia terutama terjadi bilamemakan daging babi atau domba yang mentahyang mengandungoocyst (bentuk infektif dari T.gondii). Bisa juga dari sayur yangterkontaminasi ataukontak langsung dengan feses kucing. Selain itudapat terjadi transmisi lewat transplasental, transfusidarah, dantransplantasi organ. Infeksi akut pada individu yangimmunokompeten biasanya asimptomatik. Pada manusia denganimunitas tubuh yang rendah dapat terjadi reaktivasi dariinfeksilaten. Yang akan mengakibatkan timbulnya infeksiopportunistik dengan predileksi di otak.[6]

Gambar 1 : Siklus Hidup ToxoplasmosisSiklus Hidup dan Morfologi ToxoplasmosisToxoplasma gondii terdapat dalam 3 bentuk yaitu bentuktrofozoit, kista, danOokista:

Tachyzoit berbentuk oval dengan ukuran 3-7 um, dapatmenginvasi semua sel mamalia yang memiliki inti sel.Dapat ditemukan dalam jaringan selama masa akut dariinfeksi. Bila infeksi menjadi kronis tachyzoit dalamjaringan akan membelah secara lambat dan disebutbradizoit.[6]

Gambar 2: Tachyzoit

Bentuk kedua adalah kista yang terdapat dalam jaringandengan jumlah ribuan berukuran 10-100 um. Kistapenting untuk transmisi dan paling banyak terdapatdalam otot rangka, otot jantung dan susunan syarafpusat.[6]

Gambar 3 : Kista

Bentuk yang ke tiga adalah bentuk Ookista yangberukuran 10-12 um. Ookista terbentuk di sel mukosausus kucing dan dikeluarkan bersamaan dengan feceskucing. Dalam epitel usus kucing berlangsung siklusaseksual atau schizogoni dan siklus atau gametogenidan sporogoni. Yang menghasilkan ookista dan dikeluarkan bersama feces kucing. Kucing yangmengandung toxoplasma gondii dalam sekali ekskresiakan mengeluarkan jutaan ookista. Bila ookista initertelan oleh pejamu perantara seperti manusia, sapi,kambing atau kucing maka pada berbagai jaringanpejamu perantara akan dibentuk kelompok-kelompoktrofozoit yang membelah secara aktif. Pada pejamuperantara tidak dibentuk stadium seksual tetapidibentuk stadium istirahat yaitu kista. Bila kucing makantikus yang mengandung kista maka terbentuk kembalistadium seksual di dalam usus halus kucing tersebut.[6]

Gambar4:Ookista

IV. PATOMEKANISMEPenularanpadamanusia dimulaidengan tertelannya tissue cyst atau oocyst diikuti oleh terinfeksinyasel epitel usus halus oleh bradyzoites atau sporozoites secaraberturut-turut. Setelah bertransformasi menjadi tachyzoites,organisme ini menyebar ke seluruh tubuh lewat peredaran darahatau limfatik. Parasit ini berubah bentuk menjadi tissue cysts begitumencapai jaringan perifer. Bentuk ini dapat bertahan sepanjanghidup pejamu,danberpredileksi untuk menetap pada otak,myocardium, paru, otot skeletal dan retina.Pada manusiadengan imunitas tubuh yang rendah dapat terjadi reaktivasi dariinfeksi laten yang akan mengakibatkan timbulnya infeksioportunistik denganpredileksi di otak. Tissue cyst menjadi rupturdan melepaskan invasive tropozoit (takizoit). Takisoit ini akanmenghancurkan sel dan menyebabkan focus nekrosis.[5][8]Ookista (Daging mentah)

Tachyzoit (usus)

ImmunocompromizedreaktivasiImune ResponBradyzoit (otak, skeletal, myocard, retina)Darah & Limfe

Gambar5 :Patogenesis Toxoplasmosis

Pada pasien yang terinfeksi HIV, jumlah CD4 limfosit T dapatmenjadi prediktor kemungkinan adanya infeksi oportunistik. HIV secara signifikan berdampak pada kapasitas fungsionaldankualitas kekebalan tubuh. HIV mempunyai target sel utamayaitu sel limfosit T4, yang mempunyai reseptor CD4. Beberapa sel lain yangjuga mempunyai reseptor CD4 adalah : sel monosit, selmakrofag, sel folikular dendritik, sel retina, sel leher rahim, dan sellangerhans. Infeksi limfosit CD4 oleh HIV dimediasi oleh perlekatanvirus kepermukaan sel reseptor CD4, yang menyebabkan kematianseldengan meningkatkan tingkat apoptosispada sel yangterinfeksi. Selain menyerang sistem kekebalan tubuh, infeksi HIV jugaberdampak pada sistem saraf dandapat mengakibatkan kelainanpada saraf. Infeksi oportunistik dapat terjadi akibat penurunankekebalantubuh pada penderita HIV/AIDS. Infeksi tersebudapatmenyerang sistem saraf yang membahayakanfungsi dan kesehatanselsaraf. Mekanisme bagaimana HIV menginduksi infeksi oportunistikseperti toxoplasmosissangat kompleks. Ini meliputi deplesi dari sel T CD4; kegagalan produksi IL-2, IL-12, dan IFN-gamma; kegagalanaktivitas Limfosit T sitokin. Sel-sel dari pasien yang terinfeksi HIVmenunjukkan penurunan produksi IL-12 dan IFN-gamma secara invitro danpenurunan ekspresi dari CD 154 sebagai respon terhadapT gondii.[10][16]

ekspresi CD154Aktivasi CD4 sel TTachyzoit

sel dendritik dan makrofag

IL-12

Sel TINF-y

Respon antitoxoplasmik

Gambar5 :ResponImun

V. GAMBARAN KLINIS Gejala toxoplasmosis cerebral tidak bersifat spesifik dan agak sulit untuk dibedakan dengan penyakit lain seperti lymphoma, tuberculosis dan infeksi HIV akut. Toksoplasmosis dapatan tidak diketahui karena jarang menimbulkan gejala. Gejala yang ditemui pada dewasa maupun anak-anak umumnya ringan.Apabila menimbulkan gejala, maka gejalanya tidak khas seperti demam, nyeri otot, sakit tenggorokan, nyeri dan ada pembesaran kelenjar limfe servikalis posterior, supraklavikula dan suoksiput. Pada infeksi berat, meskipun jarang, dapat terjadi sefalgia, muntah, depresi, nyeri otot, pneumonia, hepatitis, miokarditis, ensefalitis, delirium dan dapat terjadi kejang.[4]Gejala-gejala klinis pada toksoplasmosis pada umumnya sesuai dengan kelainan patologi yang terjadi dapat digolongkan menjadi dua kelompok yaitu gejala-gejala klinis pada toksoplasmosis congenital dan toksoplasmosis didapat.Gejala cerebral toksoplasma atau dikenali sebagai toksoplasma otak termasuk ensefalitis, demam, sakit kepala hebat yang tidak ada respon terhadap pengobatan, lemah pada satu sisi tubuh, kejang, kelesuan, kebingungan meningkat, masalah penglihatan, vertigo, afasia, masalah berjalan, muntah dan perubahan kepribadian. Tidak semua pasien menunjukan tanda infeksi. Pada ensefalitis fokal ditemukan nyeri kepala dan rasa bingung kerna adanya pembentukan abses akibat dari terjadinya infeksi toksoplasma. Pasien dengan sistem immunonya menurun, gejala-gejala fokalnya cepat sekali berkembang dan penderita mungkin akan mengalami kejang dan penurunan kesadaran.[4]Toksoplasmosis serebral sering muncul dengan onset subakut dengan gejala fokal nerologik. Walaubagaimanapun, terdapat juga onset yang tiba-tiba disertai kejang atau pendarahan serebral. Hemiparesis dan gangguan percakapan sering ditemui sebagai gejala klinis awal.Keterlibatan batang otak bisa menghasilkan lesi saraf cranial dan pasien akan mempamerkan disfungsi serebral seperti disorientasi, kesadaran menurun, lelah atau koma. Pengibatan medulla spinalis akan menghasilkan gangguan motorik dan sensorik bagi beberapa anggota badan serta kantung kemih atau kesakitan fokal.[4]

VI. DIAGNOSISDiagnosis dapat ditegakkan dengan pemeriksaan serologi, biopsi jaringan, isolasi T gondii dari cairan tubuh atau darah dan pemeriksaan DNA parasit.Pada pasien dengan suspek toxoplasmosis, pemeriksaan serologi dan pencitraan baik Computed Tomography (CT) atau Magnetic Resonance Imaging (MRI) biasanya digunakan untuk membuat diagnosis. Terapi empirik untuk toxoplasmosis cerebral harus dipertimbangkan untuk pasien yang terinfeksi HIV. Biopsi dicadangkan untuk diagnosis pasti atau untuk pasien yang gagal dengan terapi empirik.[1][13]Pada pemeriksaan serologi didapatkan seropositif dari anti-T gondii IgG dan IgM. Pemeriksaan yang sudah menjadi standar emas untuk mendeteksi titer IgG dan IgM T gondii yang biasa dilakukan adalah dengan Sabin-Feldman dye test, tapi pemeriksaan ini tidak tersedia di Indonesia. Deteksi antibodi juga dapat dilakukan dengan indirect fluorescent antibody (IFA), agglutinasi, atau enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Titer IgG mencapai puncak dalam 1-2 bulan setelah infeksi kemudian bertahan seumur hidup. Anti bodi IgM hilang dalam beberapa minggu setelah infeksi.[13][15]

Pemeriksaan cairan serebrospinal jarang berguna dalam diagnosis toxoplasmosis cerebral dan tidak dilakukan secara rutin karena resiko dapat meningkatkan tekanan intrakranial dengan melakukan pungsi lumbal. Temuan dari pemeriksaan cairan serebrospinalmenunjukkan adanya pleositosis ringan dari mononuclear predominan dan elevasi protein.[1]

Pemeriksaan Polymerase chain reaction (PCR) untuk mendeteksi DNA T gondii dapat berguna untuk diagnosis toxoplasmosis. PCR untuk T gondii dapat juga positif pada cairan bronkoalveolar dan cairan vitreus atau aqueous humor dari penderita toxopasmosis yang terinfeksi HIV. Adanya PCR yang positif pada jaringan otak tidak berarti terdapat infeksi aktif karena tissue cyst dapt bertahan lama berada di otak setelah infeksi akut. PCR pada darah mempunyai sensitifitas yang rendah untukdiagnosis pada penderita AIDS.[1][11]

Toxoplasmosis juga dapat didiagnosis dengan isolasi T gondii dari kultur cairan tubuh atau spesimen biopsi jaringan tapi diperlukan waktu lebih dari 6 minggu untuk mendapatkan hasil kultur. Diagnosis pasti dari toxoplasmosis adalah dengan biopsi otak, tapi karena keterbatasan fasilitas, waktu dan dana sering biosi otak ini tidak dilakukan. Upaya isolasi parasit dapat dilakukan dengan inokulasi mouse atau inokulasi dalam jaringan kultur sel dari hampir semua jaringan manusia atau cairan tubuh. Pasien dengan toxoplasmosis cerebral ditemukan histopatologitachyzoitpadajaringanotak.[1][15]

Pada kebanyakan pasien imunodefisiensi dengan toxoplasmosis cerebral, CT scan menunjukkan gambaran beberapa lesi otak bilateral. Studi pencitraan biasanya menunjukkan beberapa lesi terletak di wilayah korteks serebral , corticomedullary junction , atau ganglia basal. Meskipun begitu, lesi tunggal juga kadang-kadang muncul pada penderita toxoplasmosis cerebral. Karakteristik toxoplasmosis cerebral adalah asimetris, yang memberi gambarn abses cincin dengan kedua CT dan MRI. CT scan tanpa kontras dapat memperlihatkan lesi hipodens dalam otak yang mungkin keliru pada lesi otak fokal tipe lain, namun , CT Scan ulang dengan kontras akan memperlihatkan lesi otak dengan gambaran khas ring enhancement dan disertai edema vasogenik pada jaringan sekitarnya.[14] Pada T1 weighted MRI , toxoplasma memprelihatkn lesi dengan intensitas sinyal rendah berhubung dengan sisa dari jaringan otak . Pada T2 weighted MRI , lesi biasanya dengan intensitas sinyal tinggi. MRI adalah modalitas pilihan untuk mendiagnosis dan memantau respon terhadap pengobatan toxoplasmosis karena lebih sensitif dari CT untuk mendeteksi beberapa lesi.[1][15]AAN Quality Standards subcommittee (1998) merekomendasikan penggunaan terapi empirik pada pasien yang diduga toxoplasmosis cerebral selama 2 minggu, kemudian dimonitor lagi setelah 2 minggu, bila ada perbaikan secara klinis maupun radiologik, diagnosis adanya toxoplasmosis cerebral dapat ditegakkan dan terapi ini dapat di teruskan.Lebih dari 90% pasien menunjukkan perbaikan klinis dan radiologik setelah diberikan terapi inisial selama 10-14 hari. Jika tidak ada perbaikan lesi setelah 2 minggu, diindikasikan untuk dilakukan biopsi otak.[1]

VII. PENATALAKSANAANTerapi utama pada toxoplasmosis serebral akut ialah pirimetamin(obat anti malaria) dan sulfadiazine. Kombinasi antara pirimetamin dengan sulfadiazin (antibiotik) ini menunjukkan aktivitas sinergis dalam mengeradikasi toxoplasma gondii karena dapat menyebabkan inhibisi secara terus menerus terhadap jalur sintesis asam folat. Leucovorin haruslah ditambah untukmencegah komplikasi pendarahan karena efek samping untuk regimen kombinasi ini adalah penurunan jumlah trombosit atau trombositopenia. Pengobatan untuk ibu hamil yang terinfeksi toksoplasma gondii sama dengan individu-individu lain, tetapi para ibu haruslah diberi informasi bahwa sulfadiazine bisa menyebabkan bayinya hiperbilirubinemia dan kernikterus.[1] Terdapat regimen alternatif untuk pasien yang intoleransi terhadap sulfadiazin atau pirimetamin. Kombinasi yang sering dipakai dalam menangani kasus toksoplasma serebral selain pirimetamin dan sulfadiazin ialah trimetoprim dengan sulfamethoxazole, klindamisin dengan pirimetamin, dan claritromisin dengan pirimetamin. Klindamisin dengan pirimetamin diberikan pada pasien yang tidak bisa toleransi terhadap sulfonamid.[1][2]Atovaquone adalah bagian dari naftoquinon yang unik dengan aktivitas antiprotozoa yang spektrumnya luas . Atovaquone telah dibuktikan efektif terhadap takizoit toksoplasma in vitro dan akan membunuh bradizoit dalam kista jika dalam konsentrasi yang tinggi. Atovaqoune sering digunakan dalam kombinasi obat-obat lain. Menurut penelitian atovaqoune menjadi lebih efektif apabila dikombinasikan dengan obat lain seperti pirimetamin, sulfodiazin, klindamisisn atau claritromisin.[2]Regimen terapi untuk toksoplasmosis serebral akut

Terapi pilihan dan lama pengobatanRegimen Alternatif

Pirimethamin (200-mg oral dosis inisial, dilanjutkan dengan 5075 mg/hari secara oral), sulfadiazine (10001500 mg4 kali/hari), and leucovorin (1020 mg/hari)

Lama pengobatan :6 minggu

Pirimethamine (200-mg oral dosis inisial, dilanjutkan dengan 5075 mg/day secara oral) and klindamisin(600 mg intravena [IV] atau oral 4 kali sehari). TMP (5 mg/kg) and SMX (25 mg/kg) IV atau oral 2 kali sehari. Atovaquone* (1500 mg oral2 kali sehari) + pirimethamin (5075 mg/hari) dan leucovorin (10 20 mg/hari). Atovaquone* (1500 mg oral dua kali sehari) + sulfadiazin (10001500 mg 4 kali sehari). Atovaquone* (1500 mg oral 2 kali sehari) Pirimethamin (5075 mg/hari) dan leucovorin (1020 mg/hari) + azithromisin (9001200 mg/hari oral)Untuk pasien yang sakit berat dan tidak bisa toleransi terhadap medikasi oral, TMP (10 mg/kg/hari) and SMX (50 mg/kg/hari) IV.

TMP = trimethoprim; SMX = sulfamethoxazole.*Atovaquone harus diambil bersama makanan.

Regimen profilaksisIndikasiTerapi pilihanRegimen alternatif

Profilaksis primer1 kekuatan-ganda dua TMP-SMX (160 mg TMP/ 800 mg SMX) tablet setiap hari

1 kekuatan tunggal TMP/SMX tablet setiap hari. Dapsone 50 mg tiap hari + pirimethamin 50 mg tiap minggu dan leucovorin 25 mg tiap minggu. Atovaquone 1500 mg tiap hari.

Profilaksis sekunderSulfadiazine (5001000 mg oral 4x/tiap hari) + pirimethamin (2550 mg/hari oral) dan leucovorin (1025 mg/hari oral).

Klindamisin (300450 mg oral tiap 68 jam) + pirimethamin (2550 mg/hari oral) dan leucovorin (1025 mg/hari oral) Atovaquone (750 mg tiap 612 jam) dengan atau tanpa pirimethamin (25 mg/hari oral)+leucovorin (10 mg/hari oral)

TMP = trimethoprim; SMX = sulfamethoxazole.

Efek samping pirimetamin ialah timbulnya bercak-bercak merah yang menyebabkan pasien tidak mau meneruskan pengobatannya. Keadaan ini bisa ditangani dengan pemberian antihistamin secara bersamaan. Sulfadiazin juga bisa menyebabkan nefropati karena kristal. Pada pasien yang kritis, yang tidak bisa mengambil obat secara oral, trimethoprim(TPM) intravena 10mg/kg setiap hari bersama sulfamethoxazole (SMX) 50mg/kg setiap hari dapat diberikan.[1]Terapi akut harus lebih dari tiga minggu dan bisa 6 minggu jika bisa ditoleransi. Lebih panjang terapi akut diperlukan pada pasien dengan gejala klinis yang berat dan ada bukti terinfeksi pada foto radiologi. Hampir 65% hingga 90% pasien memberi respon terhadap terapi dengan pirimetamin, leucovorin dan sulfadiazine. Perbaikan klinis secara cepat dapat dilihat setelah memulai terapi yang tepat pada toksoplasmosis serebral akut. Setelah beberapa hari, 3.5% pasien menunjukkan perbaikan neurologis dan 9.1% menunjukkan perbaikan neurologis setelah hari ke empat belas. Perbaikan pada foto radiologi bisa dilihat pada minggu ketiga terapi. Pada pasien yang tidak ada respon terhadap terapi dalam jangka waktu 10 hingga 14 hari, biopsi harus dilakukan untuk menyingkirkan penyakit limfoma. Terapi kortikosteroid bisa diberikan pada pasien dengan kondisi klinis yang memburuk dalam waktu 48jam atau pasien yang pada foto radiologinya terdapat perubahan garis tengah (midline shift) dan tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial. Dexametasone (4mg setiap 6jam) paling sering diberikan dan diturunkan dosisnya setelah beberapa hari. Penggunaan steroid pada pasien HIV-AIDS harus hati-hati karena obat ini bisa melindungi infeksi-infeksi oportunistik yang lain. Antikonvulsan dapat diberikan pada pasien yang kejang tapi tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin.[1]Terapi pemeliharaan dilanjutkan untuk mencegah penyakit kambuh kembali. Pasien-pasien yang tidak mendapatkan terapi pemeliharaan setelah mendapat terapi akut sering terjadi kekambuhan. Pasien harus mendapat terapi profilaksis sekunder yaitu dengan terapi pemeliharaan selama 6 minggu setelah terapi fase akut. Regimen terapi fase pemeliharaan sama dengan terapi fase akut, tetapi dosisnya minimal danmemberikan hasil yang efektif.(1)

VIII. DIAGNOSA BANDINGDiagnosa banding untuk lesi bentuk cincin (ring-enhancing lesions) di otak pada pasien dengan HIV ialah seperti berikut: [1] Toksoplasmosis serebral akut Limfoma sistem saraf pusat primer Tumor otak primer Metastasis otak Penyakit demielinasi (misal: sklerosis multipel) Infeksi (misal : tuberkuloma) Infark multifokal Malformasi vena-arteriPenyebab abnormalitas sistem saraf pusat pada pasien HIV yang sudah berat (CD4 T sel