Terapia Durerii - Curs

Embed Size (px)

Text of Terapia Durerii - Curs

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    1/46

    DATE GENERALE DESPRE DURERE

    Se poate spune c durerea a aprut odat cu apariia vieii pe pmnt. Durereansoete viaa de la natere i pn la moarte.

    Exist numeroase dovezi arheologice care atest prezena fenomenului dureros. Lafoarte multe fosile s-au gsit leziuni traumatice (fracturi), leziuni articulare (artroze),trepanaii craniene chirurgicale, leziuni inflamatorii (abcese osoase sau dentare ) i chiartumorale.

    De-a lungul vremii, muli artiti, impresionai de suferina proprie sau a semenilor lorau artat, fie c e vorba de pictur sau sculptur, expresia chipului unui om n suferin.Expresia feei poate fi diferit, deseori sugestiv, n funcie de tipul de durere. n durerileviolente, acute, toat musculatura prezint un tonus crescut, fiind intens contractat, ceea ceface s apar o grimas caracteristic a feei, cu ochii larg deschii, cu gura ncletat imusculatura gtului contractat. Aceasta trdeaz groaza, teroarea, disperarea. Nu aceeaiexpresie o gsim n durerea cronic unde musculatura este relaxat, cu ochii seminchii sau

    nchii, comisurile bucale lsate n jos, capul plecat. Este figura de angoas, de moarte.Considernd c durerea apare datorit unui pcat svrit de bolnav, primeletratamente mpotriva durerii au fost constituite din descntece, invocarea divinitilor,amestecuri de plante.

    Preocuparea omului pentru durere a existat dintotdeauna, nc din antichitate, dar oabordare tiinific se semnaleaz odat cu emiterea teoriilor lui Darwin la sfritu l secoluluial XVIII-lea. n unele din teorii se elaboreaz conceptul conform cruia orice cale detransmitere senzitivo-senzorial existent n organism poate deveni o cale pentru durere, ncondiiile unui stimulul este suficient de intens.

    n 1839 Bell i Magendie descoper cile nervoase dorsale si imediat dup aceastancep primele cercetri pentru elucidarea bazelor neuro-anatomo-fiziologice ale percepiei

    durerii.Prima anestezie reuit la om, numit eterizare a fost realizat cu eter dup unstudiu prealabil efectuat pe animale de ctre Morton n 1846 n America.

    Descoperirea acului i a seringii au permis dezvoltarea unor noi metode mult maisofisticate, intite i eficiente de analgezie care constau n infiltrarea filetelor nervoase cusubstane care blocheaz transmisia nervoas.

    Presupunnd existena unor receptori i cilor nervoase specifice pentru sensibilitateadureroas, Frey a emis n 1890 teoria specificitii acestora. La rndul su, Goldsheider(1895), punnd accent pe importana intensitii stimulilor n modul de rspuns la durere, aelaborat teoria sumaiei excitaiilor nociceptive.

    Dup 1930 se diversific medicaia folosit pentru realizarea anesteziei generale,anestezie n care bolnavul adoarme, nu are dureri i cnd este cazul, se pot asocia i relaxantemusculare, cum ar fi cele din grupul curarelor. Lipsa durerii i buna relaxare a bolnavului cumeninerea funciilor principale ale organismului n condiii fiziologice, permit chirurguluirealizarea unor intervenii laborioase, de lung durat, n deplin siguran.

    Adevrata revoluie se produce ns n 1965, odat cu emiterea de ctre Melzack iWall n revista Science a teoriei controlului inhibitor de poart asupra sensibilitii dureroase(Gate control theory). Aceasta teorie, care st la baza concepiilor actuale asupramecanismelor transmiterii, modulrii i controlului durerii, consider percepia dureroas cafiind datorat deficitului de inhibiie i nu excitaiei excesive. Transmierea nocicepiei lanivel spinal este supus unui control local segmentar chiar la locul de intrare a durerii nmduva spinal, cornul posterior al mduvei, straturile I i II Rexed. Teoria porii

    postuleaz faptul c durerea este rezultatul echilibrului ntre informaiile care circul prin

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    2/46

    mduva spinrii prin intermediul fibrelor nervoase groase (A) i prin cele subiri (A, C).Dac activitatea este relativ intens la nivelul fibrelor nervoase groase, durerea va fi deintensitate redus sau chiar absent.

    Bazele neuroanatomice ale reaciilor nociceptive psiho-emoionale, somato-vegetativei endocrino-metabolice sunt reprezentate de formaiuni nervoase de la nivelul segmentelor

    periferic, medular i cerebral ale cilor spino-talamo-corticale specifice sensibilitiidureroase.n 1999, Melzack a propus teoria matricei neuronale (neuromatrix theory) care

    ofer o viziune complex, complet nou asupra componentei centrale a percepiei dureroase,care sugereaz faptul c percepia dureroas s-ar realiza prin intermediul unui mecanism

    propriu esutului nervos cerebral, fr participarea aferenelor senzoriale extranevraxiale.n plus date numeroase din literatur demonstreaz faptul c n percepia, transmiterea

    i controlul nocicepiei intervin numeroase substane endogene capabile s stimulezealgoreceptorii periferici, s realizeze transmiterea senzaiilor la nivelul cilor durerii, itotodat modularea acestei transmiteri mai ales n sens inhibitor.

    Un medic anestezist american V.V. Bonica i un neurochirurg I. White realizezprimul grup de tratament al durerii ntr-un centru organizat. Ulterior au fost infiinate n multeri din lume, n cadrul spitalelor sau independent astfel de nuclee de studiu i terapie aledurerii.

    Odat cu apariia acestor centre a aprut i o nou specializare, aceea de algeziolog,specializare care presupune cunotine complexe de fiziologie, fiziopatologie, farmacologie,neurologie, anestezie.

    Algeziologia este o tiin cu caracter interdisciplinar avnd ca preocupri centralestudiul durerii i alposibilitilor de prevenire i combatere a acesteia.

    Patologia uman cunoate peste 10.000 de boli care se nsoesc de durere. Deremarcat c la specia uman durerea se nsoete de fenomene psihice deosebit de manifeste,care n ansamblul lor traduc suferina, adic atitudinea bolnavului fa de durerea sa.

    Este cunoscut faptul c uneori suferina este disproporionat manifestat n comparaiecu amplitudinea leziunii generatoare de durere, de aceea definirea durerii implic luarea ncalcul a unor parametri, care, la om, s includ, pe lng dimensiunea somatic, idimensiunea vegetativ, i pe cea psihic.

    Definiia IASP (International Association for the Study of Pain): Durerea este oexperien senzorial i emoional dezagreabil, dat de o leziune tisular veritabil sau

    potenial sau de o descriere cu termeni ce se refer la o asemenea leziune. Fr a fi odefiniie perfect, ea cuprinde parametrii eseniali pentru ilustrarea tuturor laturilor acestui

    fenomen.Recent a fost elaborat (Alan Busbaum) o definiie care implic i atitudineaterapeutic: Durerea este o afeciune a sistemului nervos central care trebuie tratatagresiv, indiferent de evoluia bolii care a provocat-o

    Clasificarea dureriiElementele care ilustreaz fenomenul durerosi care concur la un diagnostic precis

    al acestuia sunt: calitatea(senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere, etc.);severitatea (uoar, scitoare, intens, insuportabil etc.); durata (acut sau cronic,intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere); localizarea (precis, vag, circumscrissau generalizat etc.).

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    3/46

    Durerea acut este asociat de cele mai multe ori cu o leziune evident i frecvent

    rspunde la opiunile terapeutice n mai puin de 1-3 luni. Dur erea cronic, n schimb, este mult mai complex, deoarece are o fiziopatologie

    neclar, la care este dificil de prezis care va fi evoluia spre ameliorare. La astfel de

    pacieni, suferinzi de o durere cronic, care se afl deja sub un puternic stres psihic idesigur i financiar, datorat evoluiei ndelungate, un astfel de prognostic, destul deambiguu, este uneori devastator.

    Alte criterii care pot fi luate n seam n clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt:1. Criteriul teritorial:

    - teritoriul somatic;- teritoriul visceral;- teritoriul nervos-central.

    2. Criteriul fiziopatologic:- durere fiziologic;- durere patologic.

    3. Criteriul etiologic:- durere prin exces de nocicepie;- durere prin dezaferentare;- durere psihogen.

    4. Criteriul propagrii:- durere primar;- durere secundar:- iradiat (de-a lungul unui nerv);- referit (proiecia cutanat a durerii viscerale);-punctiform;-perifocal.

    Recent, Woolf i colab. au prezentat o clasificare bazat pe mecanisme posibile deaciune i nivele de producere. Autorii introduc i conceptul de durere pasager,considerat ca fiind rspunsul la un stimul nociv ce nu produce o senzaie prelungit (deexemplu, neparea cu un bold).

    Aceast clasificare ar permite, n concepia autorilor, un ajutorpentru realizarea unorantalgice selective, ca i pentru diagnosticarea i tratarea corect a durerii.

    Tip de durere Mecanisme implicateDurerea

    pasagerDurerea prin

    leziuni tisulare

    Specificitatea nociceptorilorI. la aferenele primare:

    - sensibilizare;- fenomen de recrutare a nociceptorilor tcui;- alterri ale fenotipului;- hiperinervaie.

    II. mediat prin SNC:- fenomene de recrutare prin sensibilizare central, prin sumare sauamplificare.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    4/46

    Durerea prin

    leziuni n

    sistemul nervos

    I . la aferene primare:- activitate sumat a stimulilor spontani sau evocai la nivel axonal saude corp neuronal, cu excepia terminaiilor periferice;- modificri ale fenotipului.I I . mediate prin SNC:

    - sensibilizare central;- deaferentarea neuronilor de ordinul II;- dezinhibare;- reorganizare structural.

    Durerea n general este o senzaie neplcut, de intensitate variabil, rezultat prin excitareareceptorilor de ctre o serie de stimuli care amenin esuturile cu distrugerea, sau care chiarle lezeaz. Ca simptom, durerea are rolul unui sistem de alarm al organismului, permindacestuia s ia cele mai adecvate msuri de protecie i pentru ndeprtare a stimulului care adeclanat-o.

    Durerea poate deveni un factor important de solicitare nervoas, endocrin i metabolic,

    ducnd la epuizare i genernd tulburri umorale i leziuni tisulare.Asupra organismului durerea are urmtoarele efecte: protejeaz esuturile, (dispariia

    ei ducnd la distrugerea lor), intensific activitatea sistemului nervos vegetativ; crete tonusulmuscular prin mecanism reflex, perturb somnul, modific activitatea nervoas superioar,

    producnd anxietate i iritabilitate.Senzaia dureroas d natere unui ir de manifestri, care n funcie de intensitatea i

    durata stimulului algogen, se constituie ntr-un act comportamental complex, favorabil saudefavorabil asupra strii de sntate a organismului.

    Revenirea la starea normal, a pacientului care a suferit de durere, este lent i destulde dificil, de cele mai multe ori producnd modificri dramatice ale calitii vieii sale. Toateaceste situaii au ca repercusiune afectarea costurilor sociale.

    Foarte numeroase ipoteze pun n discuie faptul c aceste deosebiri reprezintelemente cheie ce confer anumite particulariti nocicepiei viscerale fa de cea somatic.

    Se evideniaz 5 caracteristici principale ale durerii viscerale, care o difereniaz decea somatic:

    1.nu se manifest la toate viscerele;2.nu este corelat n mod direct cu leziunea visceral;3.poate prezenta i alte localizri (este proiectat n alte zone ale corpului);4.este localizat vag i iradiaz;5.este nsoit de reflexe motorii i vegetative.

    Definit ca o senzaie dezagreabil, durerea este rezultatul unui complex de mecanisme careimplic n mod obligatoriu sistemul nervos cu componentele sale central, periferic ivegetativ. Suportul anatomic al durerii are trei segmente i anume: segmentul de recepie,segmentul de conducere, segmentul de percepie.

    Obiectivele medicului sunt acelea de a gsi cele mai eficiente scheme terapeutice,individualizate pentru fiecare pacient, care s aib ca rezultat, mbuntirea calitii vieii, pentru obun integrare n familie i societate.

    Managementul durerii trebuie s fie focalizat pe aspectele multiple ale durerii, s fiecomprehensiv i multidisciplinar.

    DREAM - gena durerii

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    5/46

    La nceputul anului 2002, n revista Cell, cercettori de la Universitatea din Torontoau fcut public descoperirea unui mecanism genetic implicat n modularea durerii,mecanism care ar putea conduce la un nou mod de abordare a managementului durerii.

    Grupul condus de Joseph M. Penninger a demonstrat c o protein calciu sensibil,numit DREAM (downstream regulatory element antagonistic modulator - modulator

    antagonist al elementului reglator situat n aval de gen) determin sinteza unei proteine caredeprim aparatul genetic capabil s citeasc codul ADN pentru dinorfin. Ca urmare, seconstat o scdere a producerii acestei endorfine, molecul care se elibereaz ca rspuns ladurere sau stres.

    Au fost identificate dou variante ale genei DREAM la obolan: ORF1 i ORF 2.Studii imunohistochimice au pus n eviden cea mai intens imunoreactivitate pentru

    DREAM n cortexul granular cerebelar. Alte zone care exprim DREAM sunt:- hipocampusul;- cortexul granular retrosplenic;- tractul optic;- coliculul superior;

    - bulbul olfactiv;- centri talamici de releu.

    Date din literatur evideniaz faptul c DREAM controleaz expresia geneloropioizilor endogeni (ex. prodinorfina), n culturi de celule i n neuronii medulari,determinnd supresia acesteia. De asemenea este implicat n adaptarea de lung durat aactivitii neuronale.

    Figur. Participarea DREAM la reglarea mesajelor nociceptive

    Cercettorii au realizat animale knock-out, lipsite de gena DREAM i au constatat ocretere a producerii de dinorfin n zonele din mduva spinal implicate n modulareatransmiterii durerii. Spre surprinderea cercettorilor, animalele au prezentat o sensibilitatesczut la toate tipurile de durere (acut, inflamatorie i neuropat). Aceast descoperire facenecesar o schimbare a concepiilor referitoare la mecanismul producerii diferitelor tipuri dedurere i ofer o nou int pentru obinereade analgezice eficiente pentru durerea neuropat.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    6/46

    Un alt fapt interesant observat de ctre autori a fost acela c lipsa genei DREAM nu aafectat funciile motorii i capacitatea de nvare i memorizare. n plus, realizarea uneiastfel de analgezii este lipsit de pericolul addiciei, aa cum se observ la derivaii opioizi.

    Date din literatur arat faptul c oarecii knockout cu lips a genei DREAM prezint:- niveluri crescute ale ARNm pentru prodinorfin la nivel spinal, niveluri

    normale ale ARNmpentru proopioimelanocortin i proenkefalin;- activarea receptorilor k opioizi;- diminuarea sensibilitii acute pe modele de durere inflamatorie i neuropatic

    (de lezare a nervilor periferici);- reducerea rspunsului la durere acut la toate tipurile de stimuli (termici,

    mecanici, chimici), att pe modele de durere cutanat ct i visceral.- mai mult chiar se pare c aceste efecte sunt mediate prin receptorii k opioizi;

    Participarea genei DREAM la aspecte legate de proliferarea celular, diferenierea imoartea celular, n durere, n tulburrile degenerative, cele autoimune i de nvare, poateconstitui un punct de plecare pentru terapia genic a acestor procese patologice.

    Urmeaz ca cercettorii s-i concentreze eforturile pentru obinerea unor agenifarmacologici care ar putea stopa capacitatea genei DREAM de legare la ADN sau ar putea

    preveni producerea acestei gene.Gena DREAM a fost clonat n 1998 i s-a investigat rolul su n mecanismul de

    producere al bolii Alzheimer (procesarea proteolitic a presenilinelor) n modularea canalelorde potasiu i a unor funcii imune. Cercetrile prezentate mai sus nu sunt deocamdatacceptate de ctre toi cercettorii, unii dintre ei recomandnd pruden n extrapolarea la oma datelor obinutepe oarecii knock-out. Ca orice metodologie nou, i studiile transgenice

    prezint avantaje dar i limite care fac interpretarea datelor uneori foarte dificil.Indubitabil, selectivitatea oferit de ctre animalele KO va face posibil gsirea unor

    ageni farmacologici cu specificitate nalt.Pe de alt parte, complexitatea aparatului genetic, pleiotropia genelor (proprietatea de

    a influena funcii multiple), capacitatea de compensare a fenomenului studiat fac dificilinterpretarea datelor.

    Rezultatele contradictorii ale diverselor laboratoare ne sugereaz c deocamdat nuexist o standardizare metodologic n stare s permit obinerea de rezultate reproductibile.

    Se impune deci o justificat pruden n interpretarea rezultatelor existente pn acum,dar i o abordare optimist cu privire la posibilele realizri n acest domeniu de vrf alcercetrii tiinifice dintre care una a prins deja contur: terapia genic.

    Strategii farmacoanalgezice pentru mileniul al treilea

    Efervescena cercetrilor cu privire la fiziologia i fiziopatologia senzaiei dureroases-a soldat nu numai cu mbogirea cunotinelor n aceste discipline, ci i cu identificareaunor ci noi de abordare a obinerii de noi ageni farmacologici cu aciune analgetic.

    Insuficiena i mai ales imperfeciunilor analgezicelor existente i determin pecercettori i, de regul, n spatele acestora, marile companii farmaceutice, s investighezenoi ci i posibiliti de obinere a unor analgezice ct mai eficiente i, n msura posibilului,cu un minim de efecte adverse.

    Cercetarea modern a medicamentului analgezic a cutat n primul rnd molecula careeste rspunztoare de efectul analgezic, apoi mecanismul prin care se realizeaz efectul iulterior perfecionri ale moleculelor i ale formelor de condiionare a acestora astfel nct sse obin efecte ct mai bune, mai selective i mai lipsite de reacii adverse.

    Interesul deosebit asupra dezvoltrii de noi medicamente cu aciune analgezic rezultdin valoarea comercial mare a acestui sector.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    7/46

    Dac n anul 2003 se estima c piaa anageticelor valora 42,1 miliarde dolari n 2010se estimeaz c aceast cifr va crete la 75 miliarde dolari. Din acest motiv tot mai multecompanii farmaceutice nvestesc foarte mult n acest domeniu de cercetare.

    Principalele direcii strategice de cercetri farmacologice ce au ca obiectiv furnizarea

    n noul mileniu de noi analgezice pe pieele farmaceutice sunt:1. analgezice cu potenial farmacologic la nivelul receptorilor2. analgezice cu potenial farmacologic la nivel enzimatic3. analgezice cu potenial farmacologic la nivelul canalelor ionice4. analgezice cu potenial farmacologic la nivelul genelor.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    8/46

    ANATOMIA I FIZIOLOGIA DURERII

    Durerea este simptomul cel mai frecvent pentru care pacientul solicit asisten

    medical. Att durerea acut ct i cea cronic exercit influene negative asupra striigenerale a pacientului, asupra strii psihice, a vieii de familie, a activitilor sociale iprofesionale. Ea este constatat i tratat de ctre diveri specialiti, care ns frecventprezint abordri diferite n ceea ce privete managementul su. Acest fapt are ca rezultatadesea un tratament nesatisfctor.

    Reperele anatomice ale durerii

    Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o seriede etape, i anume:

    a) etapa periferic (sensibilizarea periferic) tisular;b) etapa de transmisie prin structuri specializate;

    c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau frcontientizarei cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.

    Suportul anatomic al durerii are trei segmente i anume: segmentul de recepie; segmentul de conducere; segmentul de percepie.

    1. Segmentul de recepie

    Cuprinde receptori pentru durere att la nivel somatic, ct i la nivel visceral. Aceti

    receptori, denumii nociceptori sau receptori noxici, sunt considerai specifici (dei uniiautori contest aceasta) (Wall, 1984), n timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Recept oriisunt formai din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subirimielinizate, fie cele nemielinizate (A,respectiv C).

    Stimulii nocivi sunt definii ca fiind acei stimuli a cror intensitate este duntoare saupotenial duntoare asupra integritii esuturilor.

    Se recunoate existena unei legturi ntre leziune i durere, dar percepia final asenzaiei dureroase este rezultatul unui mecanism complex n care un rol determinant ldeine procesarea la nivel central a informaiei legate de leziune.

    Exist i cazuri n care unii stimuli pot produce frecvent o leziune, dar nu evocniciodat durere. De asemenea, este binecunoscut faptul c starea emoional a subiectuluisau prezena unor circumstane stresante, influeneazmomentul n care pacientul resimtedurerea dup producerea leziunii.

    Stimulii algogenicare pot produce durerea sunt:- excitanii mecanici;- excitanii termici;- excitanii chimici;

    Excitanii mecanici, sunt de natur variat i pot influena suprafaa receptoare prinpresiune, vibraie, neptur, distensie, traciune sau secionare. (Stamatoiu I.C. et al.,1997)

    Stimulii termiciacioneaz prin valoarea temperaturii.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    9/46

    Stimulii chimici sunt reprezentai de: histamin, serotonin, acetilcolin,bradichinin, substana P, prostaglandine, ionii de hidrogen, potasiu, unii ioni metalici,hipoxie.

    Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (I.A.S.P.) consider c definiia destimuli nocivi, care pot fi poteniali duntori asupra integritii esuturilor,nu poate fi aplicatla toate formele de durere, n special la cea visceral.

    n cazul sensibilitii viscerale, stimulii nocivi sunt civa i ei se refer strict la ctevaorgane interne.

    Unele viscere precum ficatul i rinichii, sunt insensibile la toate formele de stimulare,astfel nct nici o senzaie nu poate fi evocat chiar i de cei mai puternici stimuli algogeni.Alte organe precum: vezica urinar, ureterul, colonul, sunt foarte sensibile la distensialumenului sau la inflamaia mucoasei, dar sunt insensibile complet la stimuli sub form detietur sau arsur. Tierea peretelui intestinului subire este un stimul nociv, dar nu inociceptiv, n timp ce supradistensia vezicii urinare, este att nociv ct i nociceptiv.(Jnig W., et al., 1986)

    n cazul durerii viscerale propriu-zise stimulii algogeniviscerali sunt reprezentai de:- distensia i contraciile rapide i intense ale organelor cavitare (tract digestiv,vezicula biliar, vezica urinar, uretere, uter)De exemplu: la pacienii cusindrom al colonului iritabil (IBS), pragul de percepie ipragul dureros sunt mult mai coborte, cu ct rata de distensie este mai rapid i cuct lungimea de distensie este mai mare.Din punct de vedere fiziopatologic, se discut activarea unor receptori senzorialipolimodali, n condiiile distensiei prin coborrea pragului de percepie i a celuidureros i/sau activarea specific,n acelai mod, a unor receptori silenioinociceptivi.

    - distensia capsulelororganelor parenchimatoase (ficat, pancreas, splin, rinichi, ovaresau a fasciilorlor de acoperire (rinichi).

    - traciuneamecanic a mijloacelor de fixare ale organelor viscerale: mezenter ( pentruintestin), ligamente (pentru uter).- inflamaiileseroaselor (pleur, pericard, peritoneu), acestea avnd o dubl inervaie

    (foia visceral, cu inervaie simpatic i foia parietal, cu inervaie somatic)- ischemia (n special pentru miocard i musculatura neted a organelor cavitare)

    (Stamatoiu I.C. et al., 1997)

    n afar de durerea localizat strict la nivel visceral, pot exista:- durere parietal provenit prin stimularea de obicei inflamatorie a foiei parietale a

    seroaselor adiacente viscerelor(cu inervaie somatic) i avnd caracteristicile dureriiproiectate.

    - dureri pseudovisceraledeterminate de procese neoplazice viscerale, proliferative, cu

    invazia plexurilor sau a nervilor somatici i care favorizeaz apariia de dureri cucaracter somatic, n teritoriul de distribuie a acestei inervaii. (Neamu C., et al., 2001b)

    Clasificarea nociceptorilorSe admite c nociceptorii sunt rspndii la nivelul tuturor esuturilor, excepie fcnd

    esuturile hepatic, splenic, renal, osos, iar din SNC, cortexul (Cristea, 1996).Clase distincte de receptori senzoriali nociceptivi inerveaz organele interne:

    a. receptorii senzoriali cu prag nalt de rspuns la stimuli- ntreg domeniul conine grupuri de receptori senzoriali cu prag nalt de rspuns lastimuli naturali (n speciali mecanici) i cu funcie de decodificare a informaiei.- n particular aceti receptori au fost identificai n: cord, vene, plmni i n cileaeriene, esofag, sistemul biliar, intestinul subire, colon, uter, vezica urinar, uretere.(Cervero F., 1994) (Leek B.F., 1977)

    b. receptori care decodific intensitatea stimulilor

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    10/46

    - acest domeniu cuprinde receptori senzoriali cu prag sczut de rspuns la stimulinaturali (n special mecanici) i cu funcie de decodificare a informaiilor cuprinse nintervalul dintre intensitatea inofensiv i cea nociv.- se consider c aceti stimuli constituie o categorie unic i omogen de receptorisenzoriali care decodific intensitatea stimulilor sub form de amplitudine adescrcrilor lor (decodificarea intensitii).- aceti receptori au fost descrii la nivelul cordului, esofagului, colonului, veziciiurinare i testiculelor. (Cervero F., 1996)

    c.nociceptori silenioi- au fost identificai pentru prima oar n 1988 de ctre Schaible i Schmidt idenumii silenioi sau tcui. Impulsuri persistente, provenite de la nivelulesuturilor inflamate sau iritate, pot implica, att fibre aferente cu prag nalt, ct i cuprag sczut, care, selecteaz concomitent impulsuri de la aa numitele fibresilenioase producnd durere visceral cronic. (Cervero F. et al., 1986)

    2. Segmentul de conducere

    a. Transmisia nocicepiei somaticeAceasta se realizeaz prin fibre mielinice subiri (A) n proporie de aproximativ30%, iar restul prin fibrele de tip C - fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni detalie mic (14-30 microni diametru), situate n ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provini neuronii purttori de fibre C. Un rol n integrarea nocicepiei l au i fibrele Ai A(cetransmit sensibilitatea la presiune i cea kinestezic) (Hulic, 1996).

    Att nocicepia superficial, ct i cea profund se transmit asemntor. Suprafaacorpului uman este mprit n dermatoame(pentru nocicepia superficial) i sclerotoame(pentru nocicepia profund), care proiecteaz anumite segmente medulare, delimitate prinmetode electrofiziologice i clinice.

    b. Transmisia nocicepiei viscerale

    Se efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ceexplic imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicat i prin ntreptrundereadiverselor segmente care formeaz un viscerotom). Caracteristic pentru acest tip dedurere este durerea secundar somatic, fiecrui organ corespunzndu-i o proieciesomatic.

    Dac durerea somatic este un element obinuit, repetitiv, uor de recunoscut ilocalizat, aceea visceral este episodic, imprecis localizat i difuz. Durerea visceralpoate fi nsoit de fenomene vegetative avnd componenta afectiv i emoional. (MungiuO.C., 2002)

    Transmiterea nocicepiei viscerale se realizeaz pe civegetative aferenteperifericesau extranevraxiale i ci centralesau intranevraxiale.

    Transmisia la nivelul sistemului nervos central

    Nivelul medulo bulbar

    Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal ptrund n mduv pe caleardcinilor posterioare i ajung fie la nivelul cornului posterior de aceeai parte (unde facsinaps), fie trec n cordonul posterior i urc pn la nivelul bulbului, unde fac sinaps cudeutoneuronul.

    n cornul posterior exist ase straturi de neuroni (lamine), dar pentru nocicepie se consider a fi importante straturile I, II i V. Celulele din stratul I primesc impulsuri de lafibrele A i C, fiind conectate att cu celulele din straturile nvecinate, ct i cu fibredescendente din etajele supraspinale. La nivelul celulelor din stratul V are loc convergenafibrelor somatice i vegetative, fiind locul de plecare a cilor oligo i polisinaptice.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    11/46

    Conexiunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluznd att neuroniintercalari (la aceleai niveluri sau pe vertical), ct i neuroni vegetativi, situai n cornullateral.

    De la nivelul cornului posterior al mduvei, se pot urma dou ci:o cale oligosinaptic (sinapse puine, spaiate), ce conduce informaii precise, clar

    localizate (fascicolul spino-talamic sau neospinotalamic);o cale polisinaptic (sinapse multiple, apropiate), cu vitez lent de conducere, ce

    transport informaii difuze cu localizare vag (calea spinoreticulat sau paleo -spinotalamic).

    Trebuie menionat c din calea spinotalamic se realizeaz conex iuni (colaterale) cucile spino-reticulat, spino-mezencefalic, spinocerebeloas, spino-olivar. Aceast cale,dup ce realizeaz o ncruciare la nivel medular, trece n cordonul antero -lateral i urcpn n nucleii talamici. O parte din tractul spino-reticulat o reprezint calea spinotectal, cuimportan mare n transmiterea durerii, deoarece se termin n zona substanei cenuiiperiapeductale i la nivelul nucleilor coliculului i intercolicular.

    Studii recente evideniaz o cale spinohipotalamic (Giesler, 1994) i una spino-

    parabrahial (Saper, 1995). Aceast multiplicitate de ci reflect probabil complexitateaexperienelor dureroase la om, rolul fiecrei ci constituind un obiect de studiu pentru multegrupe de cercettori (Villanueva, 1996).

    Se consider c un rol n transmiterea nocicepiei l-ar juca i sistemul de transmiteremultisinaptic al cii proprioceptive.

    Sunt menionate i calea spino-cervical i calea dorsal medular de ordinul II, darla om despre aceste ci cu multe colaterale i cu posibil rol modulator al nocicepiei se tiedeocamdat destul de puin.

    Un rol deosebit se atribuie subnucleului bulbar numitsubnucleus reticularis dorsalis(SRD), care este locul unde se prelucreaz impulsurile nociceptive cutanate i viscerale. Aceste date au fost obinute prin studii anatomice i electrofiziologice la obolan (Newman,1985) i maimu (Villanueva, 1990). Astfel, se poate presupune c, la diferite specii,

    neuronii reticulari bulbari se constituie ntr-o entitate morfofuncional care prelucreazimpulsurile nociceptive (Villanueva, 1996).

    Rezumnd, amintim c fibrele de conducere rapid sunt fibrele A i A (40 -100m/s), acestea conducnd sensibilitatea tactil. Fibrele Aau o vitez medie de 5-40 m/s iconduc durerea acut (rapid) precis localizat. Fibrele de tip C nemielinizate au viteza deconducere lent (1-2 m/s) i sunt activate de stimularea receptorilor polimodali. Excitarea lordetermin senzaia de durere difuz (de arsur), numit i durere tardiv.

    III. Segmentul de percepie

    Centrii supraspinali cuprind: trunchiul cerebral, diencefalul i cortexul.La nivelul trunchiului cerebral, fascicolele ascendente realizeaz conexiuni cu

    substana reticulat bulbar (nucleul magnocelular), pontin i mezencefalic, ceea ceexplic modificrile cardiorespiratorii, precum i reacia de surescitare i reaciile motorii ladurere. De la aceste niveluri, pornesc eferene spre nucleii talamici. Se menioneazaferene de la nucleii amigdalieni dorsali ai rafeului i pontini (Sandu, 1996).

    Talamusulconstituie punctul terminus al cii spinotalamice, sinapsele realizndu-seatt la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, ct i n nucleii central lateral, para -fascicular i magnocelular al corpului geniculat medial. Tot la acest nivel se termin i tractulspino-cervico-talamic care i are originea n unii neuroni din stratul V medular. S-a pusrecent n eviden o arie bine delimitat la nivelul nucleilor talamici mediali (nucleulparafascicular), n care sosesc numeroase aferene de la SRD, care este, dup cum amartat anterior, o staie important de releu pe calea spino-reticulo-talamic (Bushnell,

    1989). Craig (1994) a artat c aproape toi neuronii coninui n partea posterioar anucleului ventromedial sunt specifici pentru excitaiile termice i dureroase.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    12/46

    La nivelul nucleilor bazali (globus pallidus, caudat putamen, substana neagr)sosesc aferene de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului i pontini, precum i dela cortex. Neuronii din aceti nuclei au rol modulator n proiecia durerii la nivel cortical(afectiv, cognitiv, senzorial).

    Cortexul somato-senzorial. Informaiile nociceptive primite de la etajelesubcorticale sunt proiectate n ariile somato-senzitive principal i secundar. Au fostidentificate grupurile neuronale care rspund exclusiv sau difereniat la stimulareanociceptiv din diverse zone ale corpului, aici realizndu-se contientizarea i localizareadurerii.

    Cile descendente cu originea la nivel cortical (fascicolul cortico-spinal) isubcortical (fascicolul reticulo-spinal) cuprind i fibre cu rol n modularea i inhibareanocicepiei n special la nivel medular. Astfel, tractul cortico-spinal blocheaz transmitereaimpulsurilor nociceptive spre calea spinotalamic. Ambelor ci li se atribuie un rol modulatortonic, iar lezarea lor duce la pierderea capacitii de control a nocicepiei.

    Durerea nu trebuie confundat cu nocicepia, deoarece durerea poate fiexperimentat n absena nocicepiei i invers. Deci termenii durere non-nociceptiv (de

    exemplu, durerea psihogen sau neurogen) i durere nociceptiv (de exemplu, durereadin inflamaie) exprim noiuni diferite.Actualmente se apreciaz activitatea creierului ca un sistem de realitate virtual care

    poate aciona att independent, ct i n relaie cu mediul extern sau intern (Jones, 1997).Pentru demonstrarea acestei ipoteze s-au imaginat tehnici sofisticate, neinvazive, cum ar fitomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau imagistica prin rezonan magnetic funcional(fMRI), determinri ce pot urmri modificrile corticale ce se petrec n secunde sau minute.Astfel, s-au putut delimita diferitele componente ale senzaiei dureroase n diverse zone alecortexului.

    n urma acestor cercetri, s-a sugerat c sistemul de durere medial proceseazdurerea cronic, iar cel lateral, durerea acut, ntre aceste sisteme existnd numeroaseinterferene la nivel subcortical (Jones, 1997). Nu s-a putut pune n eviden cu nici una

    dintre metodele utilizate vreun centru al durerii, ceea ce constituie un argument n favoareateoriei lui Melzack privitoare la existena unei reele (neuromatrix) corticale i subcorticaleimplicate n realizarea senzaiei de durere.

    Argumente n favoarea acestei ipotezei au fost aduse i prin metoda grilajuluitermal, grilaj n care barele reci i calde alterneaz dnd iluzia de durere chiar dactemperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv. n acest tip de durere indus sunt implicateformaiuni anatomice ca sistemul limbic, insula i cortexul somatosenzorial (Craig, 1996).

    Participarea diferitelor structuri la mecanismele de producere, transmitere i evocarea durerii viscerale, este complex, fiecare structur asigurnd un alt aspect al durerii, nacest sens difereniindu-se:

    - senzaia de durere i percepia acesteia;- rspunsurile vegetative, endocrine, respiratorii i imune din partea organismului;

    - rspunsurile afective de suferin i nefericire;- referitor la senzaia dureroas existena unui anumit comportament particular, alnvrii i memorizrii. (Silverman D.H. et al., 1997)

    Organismul uman are multiple mecanisme, care determin reacia sau experiena ladurere, precum i rspunsurile reflexe la durere, n condiiile creterii sau scderiiimpulsurilor nociceptive. Aceste mecanisme, implic modificri funcionale pasagere nactivitatea neuronal periferic i central, precum i modificri permanente (ce presupunintervenia plasticitii neuronale). (Casey K.L., 1991)

    Cile descendente cu origine n cortex sau n centrii subcorticali, exercit un controlasupra aferenei, care poate fi modificat la fiecare nivel sinaptic, efectul final fiind fiefacilitarea, fie inhibarea durerii.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    13/46

    Informaia nociceptiv este supus unei analize complexe n care se disting treiactiviti importante:

    1. discriminativ care se refer la capacitatea neocortexului de a analiza naturastimulului nociceptiv (mecanic, termic, chimic), localizarea spaial a zonei deagresiune, aprecierea actului agresiv i durata lui de aciune;

    2. motivaional ce confer durerii caracterul dezagreabil i este rspunztoare deapariia reaciilor afectiv-emoionale.

    3. cognitiv-evaluativ, implicat n transformarea informaiei nocicepive n senzaie, nfenomenul memorizare a durerii i declanarea msurilor de protecie a organismului. Aceste aspecte prezint mecanisme diferite i separate de producere, dar care sunt

    integrate la nivelul creierului n cadrul unui proces unitar.

    Cercetrile numeroase nu au demonstrat nc existena receptorilor i fibrelorspecifice pentru durere i nici un centru specific al durerii.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    14/46

    EVALUAREA DURERII

    I. EVALUAREA DURERII LA ANIMALUL DE EXPERIEN

    Durerea este un fenomen comun la toate animalele, mai ales la vertebrate - fiind asemntoarecu cea simit de oameni. Efectele analgezice la animale sunt comparabile cu efectele terapeutice laoameni, ceea ce permite exploatarea rezultatelor experimentale pentru uzul clinic.

    Stimulii dureroi la animale trebuie limitai ct mai mult posibil.n cazul modelelor experimentale efectuate pe animale, nu exist posibilitatea de evaluare a

    caracteristicilor durerii (ex: neptur, lovitur de pumnal) sau de msurare a intensitii sale. Cuexcepia comportamentului aversiv fa de stimuli poteniali nociceptivi (reacia sonor, vocalizare,muctur, tremurtur, linsul labei), toate modelele experimentale i interpretrile lor, se bazeaz pecronometrarea reflexului nocifensiv. Acest reflex, reprezint perioada de reacie defensiv, la unanumit stimul nociceptiv, avnd manifestri diferite n funcie de specia de animal folosit nexperiment.

    Recunoaterea prezenei durerii este subiectiv, iar msurarea sa se face, de cele mai multe orin mod indirect. Rezultatele obinute n studiul durerii viscerale pe animale de laboratorsunt limitatepe de o parte, de principiile etice ale cercetrii experimentale, iar pe de alt parte, de dificultateacuantificrii durerii resimite de animal, dar i de diferenele mari, existente n modul de percepienociceptiv la diverse specii.

    Cu toate acestea, efectele analgezice obinute la animalele de experien, prin administrareadiferitelor substane, pot fi comparabile cu efectele terapeutice la pacieni, ceea ce poate constitui unpunct de plecare pentru cercetarea clinic a unor noi ageni, care i-au dovedit aciuneaantinociceptiv n cursul experimentelor de laborator.

    n studiile experimentale pe animale de laborator, stimulii viscerali nociceptivi aplicai, pot fibine controlai, foarte important n alegere fiind tipul stimulului i locul de aplicare. Modelele

    experimentale utilizate, folosesc 4 categorii de stimuli viscerali: chimici, mecanici, electrici,ischemici, care induc diferite manifestri, ca urmare a reaciei la durere.

    1.1. Principii etice privind investigarea durerii experimentale la animale neanesteziaten experimentele efectuate pe animale de laborator trebuie s fie ndeplinite o serie de criterii

    etice de studiu, mai ales dac este vorba de explorarea durerii la animale neanesteziate. (Ciudin E.,1997)

    n acest sens, n cadrul Asociiei Internaionale pentru Studiul Durerii (IASP), exist unComitet pentru Cercetare i Probleme Etice, care elaboreaz regulile privind etica studiilorexperimentale, ce trebuie respectate pe parcursul desfsurrii fiecrui studiu.

    Aceste principii urmresc s evite sau cel puin s elimine durerea la animalele supuseexperimentrii. Se admite c cercettorii ar trebui s accepte o atitudine n care animalul nu este privitdoar ca un obiect folositor, ci ca o fiin vie.

    n practic, cercettorii trebuie s in seama de principiile de mai jos i s menioneze acestlucru n manuscrisele trimise spre publicare.

    Principii etice:

    1. Este esenial ca protocoalele experimentale care implic durerea la animalele neanesteziate s fieexaminate nainte de nceperea cercetrii de ctre specialitii n domeniu i juriti.Trebuie artat clar care este beneficiul acestor experimente: pentru nelegerea mecanismelorprocesului algezic sau pentru terapia durerii.Investigatorul trebuie s fie contient c trebuie s respecte continuu n cercetrile sale principiile

    etice.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    15/46

    2. Ori de cte ori este posibil, investigatorul trebuie s ncerce stimulul dureros pe propria persoan;acest principiu se aplic pentru cea mai mare parte dintre stimulii non-invazivi care determindurerea acut.

    3. Pentru a face posibil evaluarea nivelului de durere, cercettorul trebuie s investigheze cu ateniedevierile animalului de la comportamentul normal. Pentru aceasta se impune evaluareaparametrilor fiziologici icomportamentali, fapt ce poate fi menionat n manuscrisul lucrrii.

    4. n studiile de durere acut sau cronic efectuate pe animale trebuie luate msurile menite sasigure numai durerea minim necesar pentru obiectivele experimentului.

    5. La animalele la care se realizeaz modele de durere cronic, atunci cnd nu se interfereaz cuobiectivele experimentului, trebuie s se efectueze un tratament analgezic sau animalul poate ficondiionat pentru administrarea de analgezic.

    6. Studiile efectuate asupra animalelor paralizate cu ageni curarizani sunt permise numai subanestezie general sau dup o intervenie chirurgical care elimin transmiterea senzorial.

    7. Durata experimentului trebuie s fie redus la minimum posibil i trebuie folosit cel mai micnumr de animale care pot oferi rezultate semnificative.

    Dei n ara noastr nu sunt dect ncercri sporadice de a se constitui comitete de etic pentru

    supravegherea cercetrilor efectuate pe animale, considerm necesar cunoaterea acestor principii iaplicarea lor n condiiile alinierii la standardele i normele europene (Covino et al. 1980; Hoff 1980)(Mungiu O.C., 2002)

    I.2. Teste de algeziologie

    a. Testul de contorsionareDurerea este provocat prin injectare de ageni iritani (acid acetic) n cavitatea peritoneal la

    oarece. Animalele reacioneaz printr-un comportament caracteristic de ntindere numitcontorsionare. Testul este potrivit pentru a verifica activitatea analgezic, dei exist agenipsihoactivi care dau aproximativ acelai efect. Se injecteaz i.p. la oarece un agent iritant cafenilquinona sau acid acetic i se evalueaz reacia de torsiune.

    Se pun oarecii cte unul n pahare de sticl i se ateapt 5 minute. Se observ apoi oareciipe o perioad de 10 minute i se nregistreaz pentru fiecare numrul de contorsionri. Se considercontorsionare ncordarea simultan a abdomenului i a cel puin unui membru posterior.

    b. Model experimental de cistit indus de ciclofosfamid.A fost iniial descris la obolani (Lanteri-Minet M. et al., 1995) i adaptat ulterior i pentru

    oareci. (Olivar T. et al., 1999) Acest test const n administrarea intraperitoneal de ciclofosfamid(300mg/kg corp), cu apariia unor modificri comportamentale de durere vezical, generate de cistitainflamatorie produs de acrolein, un metabolit al ciclofosfamidei care se formeaz la nivel renal.(Cox P.J. et al., 1979) (Fraiser L.H. et al., 1991)

    Modificrile comportamentale ca reacie la durere, apar dup aproximativ 1 or de laadministrarea substanei i dureaz aproximativ 4 ore. (Boucher M. et al., 2000) Dup injectarea

    ciclofosfamidei se las un interval liber de 2 ore, pentru a elimina influenele nociceptivemultifactoriale (durere generat de injectarea intraperitoneal, efecte posibile determinate de prezenan snge a metaboliilor hepatici ai ciclofosfamidei, debutul cistitei).

    Modificrile comportamentale manifestate n urmtoarele 2 ore, se consider a fi specifice isemnificative pentru cistit (modificrile de frecven a respiraiei, nchiderea ochilor, modificri depostur), n absena inflamaiei la nivelul celorlalte organe abdominale. (Olivar T. et al., 1999)(Westropp J.L., 2002)

    Cuantificarea rspunsului se face prin aprecierea duratei manifestrilor, pe intervale de timpde 20 minute, timp de 2 ore, folosind o scal de reactivitate i calcularea unui scor (prin nmulireaduratei manifestrilor n secunde cu gradul din scal unde acestea sunt ncadrate). (Meen M. et al.,2001)

    Efectele diferitelor substane asupra modificrilor comportamentale de durere sunt comparatecu cele produse la lotul martor ct i cu efectele determinate de indometacin sau morfin, considerate

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    16/46

    a reduce puternic durerea n cadrul acestui model experimental. (Fraiser L.H. et al., 1993) (Taru L.et al., 2004)

    c. Teste mecanoalgezice

    c.1. Testul pensrii cozii

    Se aplic o pens arterial la rdcina cozii unui oarece i se noteaz timpul de reacie alacestuia. Se folosesc oareci masculi cu o greutate de 202 g. Substanele de cercetat suntadministrate s.c. oarecilor care au primit hran sau p.o. celor nehrnii. Loturile pretratate i cel decontrol (martor) cuprind cte 7-10 oareci. Medicamentul se administreaz la 15, 30 sau 60 minnaintea testrii. Se aplic o pens arterial la rdcina cozii (cam 1 cm distan de corp), pentru aproduce durere. Animalul rspunde imediat la acest stimul dureros prin mucarea pensei sau a cozii napropierea pensei. Se msoar timpul dintre stimulare i obinerea rspunsului folosind un cronometrucu diviziuni de zecimi de secund. Media valorilor obinute la substanele de cercetat se compar cumedia valorilor de control i se prelucreaz statistic.

    c.2. Testul compresiei labei cu analgezimetruAcest test de mecanoalgezie utilizeaz un dispozitiv ce exercito for care crete constant cuun numr de grame pe secund, for care se aplic pe laba animalului. Se folosesc obolani sauoareci albi. Animalul pentru testare este manipulat cu blndee, fiind inut vertical, astfel nct labaposterioar dreapt s fie aezat pe suportul special de teflon al aparatului, care se calibreazanterior. Deasupra labei se plaseaz tija de form conic cu vrful rotunjit a dispozitivului. Operatorulacioneaz o pedal pentru pornirea mecanismului care va exercita compresia pe lab, iar cndanimalul reacioneaz, se citete valoarea de pe cursor, valoare care reprezint pragul durerii.

    Determinrile pot fi fcute nainte de injectarea produsului de testat sau a produsului dereferin i la intervale de 15, 30, 60, 90 min. Valorile obinute sunt prelucrate statistic.

    d. Teste termoalgezice

    d.1. Testul retragerii cozii (tail flick)Metoda evalueaz activitatea analgezic n experimentele pe animale, prin msurarea

    modificrilor de sensibilitate induse de medicament la aplicarea stimulilor termici pe coada oarecilorsau a obolanilor. Testul este foarte util n diferenierea analgezicelor de tipul morfinei cu aciune lanivel central de analgezicele nonopioide.

    Prin acest test se urmrete timpul de reacie a obolanilorcrora li se proiecteaz pe coad osurs infraroie de energie radiant, concentrat de o oglind parabolic, surs care determin reaciade retragere a cozii. Se lucreaz cu aparatul Tail Flick Unit al firmei Ugo Basile.

    obolanul este plasat de ctre operator pe platoul aparatului n aa fel nct coada s segseasc deasupra orificiului prin care se transmite energia infraroie obinut de la o surs de 50W.

    Operatorul apas o pedal care acioneaz sursa de energie i declaneaz un cronometruinclus n structura aparatului. Cnd obolanul simte durerea i retrage coada, fapt ce nchide uncircuit electronic ce stopeaz numrtoarea i oprete transmiterea energiei radiante.

    d.2. Testul plcii nclzite (hot plate)Placa aparatului este nclzit electric cu ajutorul unui ultratermostat tip Hpller. Temperatura

    este reglat la 55-56C. Se aaz animalele pe placa fierbinte i se cronometreaz timpul pn cndncep s-i ling laba posterioar. Se msoar timpul de laten nainte i dup 20, 60 sau 90 min de laadministrarea oral sau subcutanat a medicamentului de testat sau a martorului. Prelungirea timpuluide reacie comparativ cu valorile obinute nainte i dup administrarea compuilor de testat sau cuvalorile grupului de control fa de loturile experimentale se poate face prin metode statistice.

    e. Teste chimice

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    17/46

    e.1. Testul cu formalin

    Se utilizeaz obolani Wistar avnd o greutate cuprins ntre 175 i 275 g, crora li seinjecteaz 0,05 ml formalin 10% n poriunea dorsal a labei posterioare. Substana de cercetat seaplic imediat dup administrare p.o. prin gavaj sau s.c. Fiecare animal este plasat ntr-o cuc deplastic i observat. Se urmresc rspunsurile la durere dup 30 i 60 min, parametrii nregistrai (directsau pe videocamer) fiind ridicarea labei injectate, lingerea labei sau mucarea acesteia. Se considerun efect analgezic dac ambele labe rmn pe podeaua cutii i animalul nu acord o atenie deosebitlabei injectate.

    II. EVALUAREA DURERII LA OM

    Evaluarea dureriiEvaluarea clinic a durerii se poate efectua att pe voluntari sntoi, ct i pe pacieni cu

    diverse afeciuni nsoite de durere, n scopul stabilirii originii durerii, iar n unele cazuri chiar pentrudiagnostic pozitiv sau diferenial. n astfel de studii clinice, exist un control precis al stimulului

    nociceptiv aplicat, precum i tehnici sofisticate de msurare a efectelor produse de acesta.Studierea clinic a durerii trebuie s se bazeze pe utilizarea unor metode de investigare ctmai complexe, s asocieze modaliti diferite de stimulare, s urmreasc evaluarea mecanismelorcentrale i modul de aciune a diverilor ageni farmacologici activi.

    Experimentarea clinic a durerii are n vedere urmtoarele aspecte:- utilizarea metodelor experimentale ca adjuvant la evaluarea durerii n clinic;- standardizarea evalurii nocicepiei;- raportarea durerii i evaluarea caracteristicilor sale;- evaluarea mecanismelor de baz ale durerii, precum i a mecanismelor de control;- validarea metodelor de msurare ale durerii;- determinarea eficienei analgezice.

    Exist o serie de diferene ntre durerea de la pacient i durerea provocat n cursul unuistudiu experimental:- stimularea nociceptiv produs experimental difer n ceea ce privete intensitatea, tipul i

    durata, cu cea existent la pacientul suferind de durere;- componenta psihologic a durerii, are pondere foarte redus la voluntarii sntoi, comparativ

    cu pacieniicu diverse afeciuni nsoite de durere;- relevana clinic aimpactului farmacologic la pacienii sntoi prezint posibiliti limitate.

    Scopul final al cercetrii clinice a durerii este acela de a elucida mecanismele implicate nproducerea, transmiterea, percepia i controlul durerii, att n condiii fiziologice ct i patologice,stabilirea modalitilor de ndeprtare a sa, cu metode farmacologice i nefarmacologice, precum iidentificarea unor noi ageni cu posibiliti terapeutice.

    Metodele de evaluare sunt bazate pe tehnici psihofiziologice, electrofiz iologice i deimagistic (Tabel). De fapt, aceste tehnici se aplic i pentru durerea muscular i visceral.

    Tabel.Tehnici utilizate pentru evaluarea durerii experimentale cutanate

    Reacii vegetative ElectrofiziologiceTensiunea arterial EKGFrecvena cardiac Poteniale evocateTemperatur/flux sangvin-laser doppler Reflex mandibularRezistena tegumentar Microneurografia

    Testare psihologic ImagisticScara vizual a durerii Tomografia prin emisie de pozitroni (TEP)Detectarea durerii i a pragului de toleran Imagini de rezonan magnetic funcionalChestionarul durerii McGill Tomografia comouterizat a emisiei unice de foton

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    18/46

    Evaluarea senzaiei dureroaseCuprinde metode considerate a fi dependente de rspunsi n cadrul lor se elibereaz o serie

    de stimuli variabili, discrei, de intensitate fix, randomizai, variabila fiind rspunsul subiectiv.

    Metodele utilizate presupun c subiecii cuantific senzaia evocat pe o scal psihologic amrimii dureroase. Metodele variaz prin tipul de rspuns, dar i prin analiza rspunsurilor.Rspunsurile sunt evaluate cu: scale numerice (1-10), verbale (uoar, moderat, sever), scalavizual analoag (VAS), dar i prin tehnici psihofiziologicede estimare a mrimii i modaliti decompatibilitate.

    Scalele simple, cum este cea n patru puncte (absena durerii, uoar, moderat i sever) sauscala numeric comun (1-10), pot fi utilizate n mai multe feluri. The Visual Analogue Scale (VAS)apare ca o linie de 10 cm avnd la 0 - fr durere,iar la captul opus, 10 - cea mai intens durereimaginabil. Subiecii indic mrimea durerii resimite, artnd locul evalurii lor, pe linie.Simplitatea nelegerii, a utilizrii i a obinerii scorului a contribuit la popularitatea metodei, care esteutilizat n majoritatea evalurilor. Descrierile verbale permit alegerea rspunsului, ceea ce presupune

    o oarecare capacitate cognitiv a subiectului. Poate fi dificil pentru subiect, dar minimalizeazposibila influenare a sa (ncercarea de a rspndi rspunsurile de-a lungul unei scale, aa cum sentmpl cu scalele spaiale).

    A. Imagine fa

    B. Imagine verso (rsturnat)

    A. Imagine fa (scar de evaluare a durerii la copil)

    B. Imagine verso (rsturnat)

    DURE

    INTENS FR

    DURE

    Scorpentru

    cuantificareadurerii

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    19/46

    TERAPIA DURERII

    Obiectivele medicului sunt acelea de a gsi cele mai eficiente scheme terapeutice,individualizate pentru fiecare pacient, care s aib ca rezultat, mbuntirea calitii vieii,pentru o bun integrare n familie i societate. Managementul durerii trebuie s fie focalizatpe toate aceste multiple aspecte, s fie comprehensiv i multidisciplinar.

    O terapie optima durerii trebuie s includ:-terapia anestezic i/sau farmacologic;-consilierea psihosocial individual a pacientului, dar i n relaie cu familia sa;-proceduri neinvazive sau ct mai puin invazive, terapie manual, psihoterapie sau

    acupunctur;-dac este necesar, intervenia chirurgical;-metode alternative de reabilitare, care urmresc mbuntirea statusului funcional al

    pacientului.

    Managementul corespunztor al durerii presupune de cele mai multe ori asociereaacestor metode. Planul farmacoterapeutic trebuie s nceap ntotdeauna cu cercetareaprofund a tipului i caracterului durerii respective, precum i a istoricului medicaieianalgezice aplicatpacientului.

    Anamneza durerii i interviul la care este supus pacientul va fi centrat pe urmtoareleaspecte:

    -evaluarea durerii;-farmacoterapia curent;-antecedentele pacientului (pentru evidenierea strilor patologice, reaciilor alergice,

    efectelor adverse ale medicaiei primite).n stabilirea complexitii terapiei, medicul va ine seama i de vrsta pacientului,

    compliana la tratament, profesia i integrarea n societate.

    n general n terapia durerii se folosesc:- analgezice:- neopioide: analgezice antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene- opioide: slabe i majore

    - coanalgezice- paraanalgezice

    Farmacoterapia durerii trebuie aplicat respectnd urmtoarele reguli:

    ca prim intenie, se va utiliza o schem simpl de dozare a medicaiei analgezicei metode invazive minime de terapie; este de preferat prevenirea apariiei durerii prin folosirea formelor medicamentoase

    cu aciune de lung durat; pentru controlul durerii n perioada intervalelor libere se vor administra forme

    medicamentoase cu aciune scurt; se va prefera administrarea oral a tratamentului, cu prescrierea medicaiei cu

    preul de cost cel mai redus;n cazul durerii moderate sau severe, n funcie de rspuns se va recurge la o

    terapie combinat care va include opioide, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),analgezice antipiretice, coanalgezice (n special medicaie antidepresiv), care vaasigura pe de o parte un efect sinergic, iar pe de alt parte va reduce efecteleadverse.

    Scara analgezic a dureriiOrganizaia Mondial a Sntii (OMS) a elaborat n 1986 un plan detaliat i precis demanagement al durerii, intitulat scara analgezic a durerii,utilizat n special pentru

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    20/46

    durerea neoplazic, dar care este perfect valabil i pentru alte tipuri de durere. Acestscar analgezic indic asociaiile medicamentoase care trebuie realizatecorespunztor variatelor niveluri de durere, precum i situaiile n care pot fi indicate nterapie analgezicele opioide.

    n conformitate cu specificaiile OMS, prevenirea apariiei, precum i tratamentulagresiv al durerii va avea beneficii semnificative pentru pacient, contribuind la revenirearapid i scurtarea perioadei de spitalizare.

    Scar analgezic are t rei trepte:1. Treaptacorespunztoare unei dureri de intensitate joas- const n folosirea analgezicelor neopioide (analgezice antipiretice sau aantiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) asociate cu unul sau mai multe coanalgezice, nfuncie de tipul durerii, de caracterul su i de rspunsul la terapie. - n condiiilen care sub terapie analgezic sau coanalgezic, durerea persist sau chiarcrete n intensitate, se va recurge la medicaia sau la asocierea medicamentoascorespunztoare treptei urmtoare.

    2. Treaptacorespunztoare unei dureri de intensitate moderat spre sever- const n folosirea analgezice opioide slabe sau a unor asociaii analgezice: ntre diverseanalgezice- antipiretice, ntre acestea i AINS sau cu opioide slabe.- de asemenea, alturi de aceste analgezice folosite singure sau n diverse asocieri, ntreapta II de terapie a durerii se pot folosi i coanalgezice sau paraanalgezice, precum i altemetode nefarmacologice - dac durerea persist sau devine mai puternic, se va trece laultima treapt de terapie a durerii.

    3. Treaptacorespunztoare unei dureri de intensitate sever- const n utilizarea analgezicelor opioide majore eventual asociate cu analgezice neopioidei/ sau coanalgezice.Opioizii reprezint medicaia simptomatic indicat n orice tip de durere sever, cu

    eficacitate deosebit n durerea visceral: ischemic, n durerea abdominal i pelvin, ndurerea postoperatorie i n durerea neoplazic.

    Scara analgezic a durerii

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    21/46

    Aceast scal a analgeziei trebuie corelat obligator cu intensitatea durerii carepoate fi foarte variat de la persoan la persoan n funcie de sensibilitatea de percepie, desex i de ce nu i de nivelul intelectual al pacientului.

    Specificaiile recente ale OMS sunt acelea c nu este obligator ca terapiadurerii s nceap cu treapta I a scrii analgezice, ci n situaia unei dureri severe,spre exemplu, medicul care a evaluat prin multiple metode aceast durere, poate sapeleze ca prim intenie utilizarea analgezicelor opioide, asociate sau nu cuanalgezice neopioide i/saucoanalgezice, corespunztoare treptei de terapie pentruaceast intensitate a durerii.

    Managementul dureri i acute presupune n cele mai multe cazuri utilizareaanalgezicelor i coanalgezicelor eficace pentru o perioad scurt de timp, n asociericorespunztoare treptei de terapie. Administrarea analgezicelor n durerea acut se va facecu mare precauie, deoarece exist riscul mascrii simptomelor i/sau semnelor utile pentrustabilirea diagnosticului n unele urgene medico-chirurgicale.

    Tratamentul dureri i croniceeste ntotdeauna un tratament complex incluznd:-terapie medicamentoas;-terapie nefarmacologic;

    -metode invazive temporare sau permanente (ex. blocajul nervos, interveniichirurgicale);-terapii cognitiv- comportamentale;

    Managementul durerii cronice nu va avea ca rezultat vindecarea, ci mai degrabreabilitarea strii generale a pacientului prin:

    -creterea capacitilor sale fizice i psihice;-minimalizarea experienelor dureroase;-tehnici de nvare a pacientului, de a diminua sau nltura durerea restant i de a

    micora intensitatea episoadelor de acutizare;

    Analgezice i antiinflamatoare nesteroidiene

    Tratamentul farmacologic al durerii acute i cronice a evoluat ntr-un modsemnificativ pe parcursul ultimelor cteva decenii. n consecin, a aprut i o diversitate detentative notabile de clasificare a medicamentelor nou aprute.

    1. Analgezice-antipiretice, fr o activitate antiinflamatorie semnificativ Derivai de paraaminofenol: acetaminofen, fenacetina Derivai de pirazolone: metamizol Derivai de fenazon (pirazolinone): fenazona (antipyrine), propifenazona.

    Sunt medicamente lipsite de activitate antiinflamatorie sau cu activitateantiinflamatorie foarte slab. Comparativ cu analgezicele opioide prezint avantajul c nuinduc addicie sau toleran.

    2. Anti inf lamatori i nesteroidiene (AINS) acidul acetilsalicilic i ali salicilai,fenilbutazona, indometacin, ibuprofen, piroxicam. Sunt medicamente cu structur chimicdiferit care au ca i aciune principal inhibiia sintezei de prostaglandine. Cele mai multeprezint trei efecte majore: antipiretic, analgezic i antiinflamator.

    Majoritatea AINS dezvoltate pn de curnd acionau ca inhibitori neselectivi ai celordou izoforme ale ciclooxigenazei (COX).

    Necesitatea separrii efectului antiinflamator de potenialul ulcerogenic a condus lagenerarea unor compui cu selectivitate mai mare pentru COX2 dect pentru COX1rofecoxib, celecoxib.

    Tabel. Clasificarea AINS n funcie de mecanismul de aciune (Warner T., 1999)

    Mecanism de aciune Medicamente

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    22/46

    Antiinflamatoarenesteroidiene

    inhibarea COX1 i COX2cu selectivitate sczut

    acid acetilsalicilic, diclofenac, fenoprofen,flurbiprofen, ibuprofen, indometacin,naproxen, ketoprofen, piroxicam, sulindac,acid mefenamic,

    inhibarea cu selectivitate

    moderat a COX2

    celecoxib, meloxicam

    etodolac,inhibarea cu selectivitateputernic a COX2

    rofecoxib

    inhibarea slab aambelor izoforme

    acid 5-aminosalicilic, diflunisal,nabumetona, salicilat de sodiu,sulfasalazina

    Ulterior s-a constatat c dou dintre AINS aflate deja n uzul clinic i care prezentautoxicitate gastric redus aveau de asemenea i o selectivitate nalt pentru COX2: etodolaci nimesulid.

    A aprut astfel un nou criteriu de clasificareselectivitatea pentru COX2: AINS inhibitori COX neselectivi

    AINS inhibitori selectivi COX2.

    Clasificarea din punct de vedere chimic rmne cea mai frecvent utilizat nprezent.

    Clasificrile realizate pe baza structurii chimice au doar meritul de a arta va rietateastructurilor care pot determina efecte analgezice. O serie de autori tind s combineclasificarea chimic cu criteriul aciunii asupra COX.

    Clasificarea analgezicelor neopioide este dificil, cuprinznd numeroase grupechimice i mai puine criterii practice. De aceea, unii autori vorbesc doar de substanepredominant analgezice, antipiretice i antiinflamatorii nesteroidale (AINS), ultimele avndcaliti antireumatice mai nete.

    Tabel.Clasificarea AINS n funcie de structura chimicClasa chimic Reprezentani

    Inhibitori neselectivi COXAcizi organici(se suprapun nmare partegrupei de AINS)

    Salicilai acid acetic, salicilat de sodiu, diflunisal,sulfasalazina, olsalazina

    Derivai deindol/ acid acetic

    indometacin, sulindac

    Derivai de heteroaril acidacetic

    tolmetin, diclofenac, ketorolac

    Derivai de acidarilpropionic

    ibuprofen, naproxen, flurbiprofen,ketoprofen, fenoprofen, oxaprozin

    Derivai de acid antranilic(fenamai) acid mefenamic, acid meclofenamic

    Derivai de acid enolic(oxicami)

    piroxicam, meloxicam

    Derivai de acid naftilacetic(alkalone)

    nabumetona

    Compui non-acidici

    Derivai de pirazolone metamizol (dipyrone)Derivai de para-amino-fenol

    acetaminofen, fenacetina

    Derivai de fenazon(pirazolinone)

    fenazona (antipyrine), propifenazona

    Inhibitori selectivi COX 2

    Furanone diaril-substituite rofecoxibPirazolone diaril-substituite celecoxib

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    23/46

    Acizi indol-acetici etodolacSulfonanilide nimesulid

    Farmacocinetica antiinflamatoarelor nesteroidieneDatorit diversitii chimice, AINS au o gam larg de caracteristici farmacocinetice.

    Posed in principal urmtoarele proprieti comune: majoritatea sunt acizi organici slabi; sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele le influeneaz puin

    biodisponibilitatea; majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic n proporie ridicat; se elimin n principal pe cale renal, ns cele mai multe dintre ele intr i in circuitul

    enterohepatic; marea parte a AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastric fi ind

    proporional cu cantitatea de medicament administrat.

    AINS sunt ageni antipiretici, antiinflamatori i analgezici, care scad producia deprostaglandine prin inhibarea n grade variabile a COX-1 i COX-2, (posibil i a COX-3).

    Efectele analgezice i antiinflamatorii se datoreaz inhibrii biosintezei i eliberriiprostaglandinelor, care sensibilizeaz fibrele C nociceptive la aciunea diverilor stimuli,realiznd blocarea transmiterii senzaiei dureroase induse de bradikinin, TNF, interleukineialte substane algogene. Aciunea lor antipiretic este determinat de inhibarea eliberriide prostaglandine la nivelul sistemului nervos central (inclusiv n hipotalamus), dar posibil idatorit vasodilataiei periferice, mediate de la nivel central.

    Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt prescrise pe scar larg, dar n multe situaiiutilizarea lor este este limitat de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), destrile patologice asociate, i de medicaia pe care pacientul o primete concomitent.

    AINS sunt utile ntr-o varietate de dureri inflamatorii de intensitate slab pn lamoderat i, de asemenea, n dureri severe cum ar fi colica renal sau biliar saudismenoreea sever (administrate pe cale injectabil sau rectal, fcnd astfel posibiladministrarea de doze ridicate)

    Cnd au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficace nprevenirea durerii postoperatorii. Din cele mai recente cercetri de farmacologie clinic areieit faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2(COX-2) au manifestat cu deosebire o aciune analgezic i de ameliorare a simptomelor deartroz. Astfel, se pare c n viitor inhibitoarele de COX-2 ar fi indicate n artroz(osteoartrit), n timp ce inhibitoarele clasice cu aciune dual pe cele dou izoforme deciclooxigenaz (COX-1 i COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflamaiei cronice dectcea din poliartrita reumatoid (Pavelescu M., 2002).

    Actualmente se afl n faza de introducere n farmacoterapie inhibitori specifici deCOX-2, medicamente noi cum ar fi celecoxib i rofecoxib, care nu inhib COX -1 i nu

    manifest efecte adverse gastrointestinale, avnd eficacitate comparabil cu a AINS clasice.Puterea analgezic a majoritii AINS se consider a fi plafonat, deoarece,creterea excesiv a dozelor are ca rezultat creterea toxicitii lor, fr a mbunti nsanalgezia produs.

    Asocierea cu analgezicele opioide, cu medicaia antidepresiv, precum i cu terapianefarmacologic (ex. stimulare nervoas electric transcutanat-TENS), pemite potenareaanalgeziei.

    Cea mai mare putere analgezic, dintre AINS o au derivaii de acid propionic, carepe lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhibsinteza de leucotriene (n special LTB4), mediatori importani ai durerii.

    Studiile clinice efectuate, au artat faptul c 400 mg pirprofen administratintramuscular, produce o analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg

    pentazocin, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de addicie.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    24/46

    Putere analgezic i totodat i antiinflamatoare bun, o au derivaii indolici i ceipirazolonici. Cu toate acestea, utilizarea lor este destul de limitat, datorit numeroaselor iimportantelor efecte adverse: puternic iritaie gastrointestinal, toxicitate medular crescut(agranulocitoz), hepatotoxicitate, neurotoxicitate, mai ales n cazul tratamentului de lungdurat (n special pentru derivaii pirazolonici).

    De cele mai multe ori AINS se administreaz cu durat de maxim 2 sptmni, iar nlipsa obinerii rspunsului favorabil, se trece la urmtoarea treapt de terapie a dureriipelvine (treapta II).

    Un alt avantaj al folosirii medicamentelor aparinnd acestei clase de AINS esteacela c, ele pot fi administrai i la pacientul cu astm bronic, la care toate celelalte AINSsunt contraindicate. De asemenea pot fi asociate cu digitalice sau cu anticoagulantelecumarinice.

    Efecte adverse ale AINScardio-vasculare vasodilataie, paloare, angin,pulmonare dispnee, bronhospasm,nervoase cefalee, ameeli, depresie, euforie,

    gastrointestinale ulceraii, sngerri, dispepsie, epigastralgii, pirozis, greuri, vrsturi,diaree, disfuncii hepatice,genitourinare disurie, nefrit interstiial, necroz papilar renal,dermatologice prurit, urticarie,hematologice prelungirea timpului de sngerare, leucopenie, trombocitopenie,

    purpur, reducerea concentraiei plasmatice a fierului, scurtareaduratei de via a eritrocitelor,

    diverse tinitusuri, tulburri de vedere, tulburri de auz, neuropatie optic,edem laringian, oc anafilactic,

    Interaciuni medicamentoase:- administrarea concomitent a dou AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante,sau cu alcool etilic, crete incidena efectelor iritative gastrointestinale i riscul de producerea sngerrilor;- cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic i metotrexatului;- scad efectele antihipertensive ale betablocantelor i inhibitorilor enzimei de conversie;- antagonizeaz efectele natriuretice ale diureticelor de ans i ale spironolactonei;- absorbia gastrointestinal a AINS e diminuat de prezena alimentelor n stomac (nspecial a laptelui);

    Precauii n utilizarea AINS se recomand n caz de :- gastrite i ulcer gastroduodenal;- afeciuni hepatice;

    -afeciuni hematologice (n special tulburri de coagulare), hipoprotrombinemie saudeficien de vitamin K;- astm bronic, polipoz nazal, angioedeme;- insuficien cardiac, hipertensiune arterial (HTA) sever, sau alte situaii care sensoesc de retenie hidric (mai ales n condiiile utilizrii pe termen lung n tratamentuldurerii cronice);- diabet zaharat;- afeciuni renale (datorit nefrotoxicitii lor i a riscului de apariie a hiperpotasemiei, nspecial la vrstnici i mai ales n condiiile asocierii cu alte medicamente ce pot producehiperpotasemie).- n sarcin (deoarece pot prelungi travaliul, pot determina hemoragii postpartum, pot aveaefect teratogen) i n perioada de alptare;

    - administrarea de AINS, poate masca semnele i simptomele de infecie;

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    25/46

    - pentru reducerea riscului efectelor iritative gastrice, mai ales la pacienii predispui, seasociaz frecvent cu antiacide, sucralfat (1 g de 4 ori pe zi, oral) sau misoprostol (100 -200g de 4 ori pe zi, oral);

    Treapta a II-a de terapie a du reri i

    - se aplic n cazul durerii de intensitate moderat sau medie sau n situaiile de lips derspuns la medicaia analgezic utilizat n treapta I- const n folosirea analgezice opioide slabe (naturale, de semisintez sau de sintez; ex.Tramadol) sau a unor asociaii analgezice: ntre diverse analgezice- antipiretice, ntreacestea i AINS sau cu opioide slabe.- de asemenea, alturi de aceste analgezice folosite singure sau n diverse asocieri, ntreapta II de terapie a durerii se pot folosi i coanalgezice i alte metode nefarmacologice.

    Treapta a III-a de terapie a du reri i

    - se folosete n cazul durerilor neoplazice dar i n durerile moderate i severe, n specialcele care nu rspund la medicaia analgezic din treptele I i II i la asocierea sa cuspasmolitice i/sau cu medicaie psihotrop.

    - se folosete n i n durerile din colicile renale, n cele obstetricale, precum i n durerileintense postoperatorii;- const n folosirea opioidelor majore (naturale, de sintez i semisintez) - utilizarea opioidelor n durerea pelvin va fi limitat, n doze mici, de preferat fiindasocierea lor cu spasmolitice (efecte favorabile i totodat pemit reducerea dozelor deopioide folosite n condiiile unei bune analgezii obinute).

    Reprezint clasa de substane cu efectele cele mai evidente i rapide n tratamentuldurerii neoplazice i a durerii viscerale .

    Marele dezavantaj al utilizrii de lung durat, n tratamentul durerii cronice aacestora, este riscul instalrii dependenei i addiciei, ca urmare, exist o adevratopiofobie manifestat: att la pacient, cruia i este fric de folosirea lor; ct i la medic,care este ngrijorat de posibilitatea apariiei addiciei i chiar la farmacist, n legtur cu

    eliberarea reetei care necesit un regim special.Acest fenomen, cruia i se adaug i reglementrile legislative din ara noastr,

    conduce la utilizarea limitat a opiaceelor n managementul durerii.Efectul analgezic al substanelor din aceast clas este variabil, fiind influenat de

    factori multipli, ce includ afinitatea pentru situsul de legare a receptorilor specifici; activitateaintrinsec a receptorilor, farmacocinetica i farmacodinamia agenilor farmacologici. Legareade receptorii (1 i 2) produce euforie i totodat i efectul analgezic, dar i depresierespiratorie, mioz i reducerea motilitii gastrointestinale.

    Reprezint medicaia simptomatic indicat n orice tip de durere sever, cueficacitate deosebit n durerea visceral: ischemic, n durerea abdominal i pelvin, ndurerea postoperatorie i n durerea neoplazic.

    Utilizarea analgezicelor opioide, este limitat n cea mai mare parte doar pentrutratamentul durerii la pacienii neoplazici.Administrarea opiaceelor la pacienii cu durere cronic nu produce dependenpsihic, att timp ct se are n vedere administrarea dozelor cu care se calmezdurerea.

    Folosirea prelungit la pacienii cu durere visceral necanceroas rmne nccontroversat. Se menioneaz ns, numeroase situaii i experimente clinice, n care subsupraveghere strict, la cazuri selecionate,folosirea terapiei opioide de lung durat, poateaduce importante beneficii terapeutice. Astfel de pacieni, sunt cei care nu dezvolt otoleran semnificativ i rmn la o doz constant de opiaceu, o lung perioad de timp,cu efecte adverse minime n aceste condiii. innd cont de toate aceste probleme,informnd i atenionnd pacienii despre riscul apariiei addiciei, avnd acordul lor i dup

    o supraveghere de prob, folosirea opioidelor poate constitui, o parte important dinprogramul de management al diferitelor tipuri de durere visceral.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    26/46

    Clasificarea analgezicelor opioideTip aciune Clas chimic Opioizi

    Agoniti puternici fenantrene morfina, hidromorfon, oximorfonfenilheptilamine metadonafenilpiperidine meperidina, fentanil

    morfinani levorfanolAgoniti slabi fenantrene codeina, oxicodon, dihidrocodeina, hidrocodonfenilheptilamine propoxifen,fenilpiperidine difenoxilat, loperamid

    Parial agoniti(agoniti-antagoniti)

    fenantrene buprenorfina, nalbufinamorfinani butorfanolbenzomorfani pentazocina, dezocina

    Antagoniti naloxon, naltrexon, nalmefen

    Contraindicaii de utilizareale substanelor din grupul opioidelor:- insuficien hepatic sau renal;- situaii asociate cu insuficien respiratorie (bronit cronic, bronhopneumopatie cronic

    obstructiv (BPOC), emfizem pulmonar, astm bronic) cnd exist riscul agravrii depresieirespiratorii, prin pierderea sensibilitii centrului respirator bulbar, la variaiile concentraieisangvine a dioxidului de carbon.- hipertensiune intracranian, traumatisme craniocerebrale, stri convulsive;- abdomen acut nainte de precizarea etiologiei,- diaree infecioas nainte de stabilirea etiologiei, afeciuni inflamatorii ale intestinului,pancreatit acut, hipertrofiede prostat, afeciuni ale cilor biliare,-n cursul travaliului n naterea prematur,

    Precauii de administrare:- vrstnici, copii sub 6 ani, n sarcin datorit riscului mare de depresie respiratorie la nou-nscut;- afeciuni pulmonare care se nsoesc de insuficien respiratorie, cord pulmonar cronic,aritmii, hipovolemie, psihoze, obezitate, cifoscolioz;- la conductorii auto, la persoanele care lucrez cu aparatur de nalt precizie;- traverseaz bariera placentar, putnd produce depresie respiratorie la nou-nscut;transferul placentar maxim se produce la 2-3 ore de la administrarea parenteral asubstanei;- la femeile care alptez, deoarece se elimin prin lapte;- dozele administrate vor fi reduse corespunztor la cei care urmeaz tratament concomitentcu sedative sau alte substane deprimante centrale;

    Efecte adverse ale opioidelor

    cardiovasculare hipotensiune, bradicardie, aritmii, palpitaii, sincope, congestiaprii superioare a corpului,

    pulmonare depresie respiratorie, bronhospasm, laringospasm,

    nervoase addicie, euforie, disforie, dezorientare temporospaial, senzaiede plutire,

    gastrointestinale greuri, vrsturi, constipaie, anorexie, durerii epigastrice,ntrzierea evacurii gastrice, spasmul cilor biliare, cretereatransaminazelor hepatice,

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    27/46

    genitourinare retenie urinar, disurie, efect antidiuretic, spasm ureteral,reducerea libidoului, prelungirea travaliului,

    dermatologice prurit, urticarie, rash, edem, oc anafilactic,

    oculare mioz, diminuarea secreiei lacrimale, tulburri de vedere,

    musculoscheletice rigiditatea peretelui toracic

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    28/46

    COANALGEZICE I PARAANALGEZICEN TERAPIA DURERII

    1. Introducere

    n general n terapia durerii se folosesc:- analgezice:- neopioide: analgezice antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene- opioide: slabe i majore

    - coanalgezice- paraanalgezice

    Tabel. Clasificare n funcie de utilizarea / tipul aciunii analgezice

    Clasa ReprezentaniAnestezice

    generale: inhalatorii; intravenoase; intrarectale; epidurale.locale: prin infiltraii sau blocuri; intravenoase; epidurale; intrarahidiene.

    Analgezice propr iu-ziseopioide: naturale; semisintetice; sinteticeneopioide: analgezice antipiretice

    antiinflamatoare nesteroidieneCoanalgezice

    antidepresiveneuroleptice;anticonvulsivante;miorelaxante;

    Paraanalgezicenitrii (n durerile anginoase);antacide (n durerea ulceroas);corticoizi (n durerile inflamatorii);

    Sub denumirea de coanalgezicesunt descrise uneori substane care, fr aavea ca prim indicaie efectul analgezic, n asociaie sau singure, pot combateanumite tipuri de durere (de ex. antidepresivele n tratamentul durerilor neuropatice).

    Denumirea de paraanalgezice va fi atribuit agenilor farmacologici activicare prezint o alt aciune farmacologic principal dect analgezia. Administrate

    singure, para-analgezicele, pe lng (para) efectul lor de baz, determinndeprtarea sau atenuarea durerii (nitroglicerina n durerea anginoas, timololul nglaucom, etc).

    Termenul coanalgeziceste atribuit numai acelor substane care n asocierecu analgezicele sau cu anestezicele locale determin o potenare a analgeziei.

    Astfel, papaverina asociat morfinei pentru tratarea unei colici renale este uncoanalgezic, n timp ce nitroglicerina care combate durerea ischemic n timpul uneicrize de angin pectoral acioneaz ca un paraanalgezic(analgezic secundar sauindirect, dup ali autori).

    Conceptul terapeutic folosit n prezent este acela al asociaiilor analgezice,deoarece prin asocierea mai multor mecanisme de aciune se pot obine efecteaditive sau de potenare cu reducerea efectelor adverse.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    29/46

    I. Coanalgezice

    1. Ant idepresivele s-au dovedit a fi utile n tratamentul durerii, n special n ceacronic, efectul analgezic dovedit, avndu-l antidepresivele triciclice.

    Rolul acestei medicaii este de coanalgezic, ele intervenind n combaterea

    anxietii i depresiei reactive, ce nsoete durerea cronic i care uneori contribuiela meninerea sau chiar intensificarea sa.Efectul analgezic se manifest ns i n cazul pacienilor cu durere cronic i

    care nu prezint depresie.Mecanismele prin care antidepresivele manifest efectul antinociceptiv sunt

    mult discutate. Este cert faptul c aceste substane inhib recaptarea serotoninei inoradrenalinei la nivelul neuronilor presinaptici, reglarea descendent a sensibilitiireceptorilor beta adrenergici, precum i facilitarea cilor nociceptive descendenteinhibitorii. Activarea acestor ci diminu transmisia impulsurilor nociceptive de lanivelul neuronilor afereni primari spre cornul dorsal medular.

    O serie de antidepresive triciclice (ex. amitriptilina), antagonizeaz receptorii

    NMDA, inhibnd plasticitatea neuronal indus prin activarea acestora.Alte mecanisme posibile ar fi cele indirecte i anume modificarea

    concentraiei de peptide opioide de la nivel central i/sau modificarea densitii sausensibilitii receptorilor opioizi.

    Exist cercetri experimentale care au pus n eviden faptul c dupadministrare de antidepresive triciclice se produce creterea nivelului de enkefalinen mduv, la nivelul hipotalamusului i n cortex, precum i o exprimare crescut areceptorilor opioizi i .

    Alte cercetri arat c dup administrare cronic de antidepresive triciclice seproduce o cretere att a nivelului de beta-endorfin i de dinorfin n hipotalamusct i a sensibilitii receptorilor opioizi.

    Numeroasele cercetri experimentale i clinice au demonstrat faptul cefectul analgezic al antidepresivelor apare la doze mult mai mici dect cele folositepentru combaterea depresiei i mai mult chiar, acest efect apare mai rapid (sub 5zile) dect cel antidepresiv (1-2 sptmni). Administrarea acestora se va face dupo schem precis i nu n funcie de nevoi. Dup ameliorarea simptomatologieidureroase, dozele se vor reduce gradat pn la valorile minime care asigurcontrolul durerii.

    Efectul analgezic poate fi potenat prin asociere cu antiinflamatoarenesteroidiene, cu opioide (facilitnd legarea acestora pe receptori), sau cu o serie dealte metode precum stimularea electric nervoas transcutanat (TENS).

    Administrarea cronic a antidepresivelor prezint risc de producere aaddiciei. ntreruperea administrrii lor se va face lent, reducnd treptat doza, peparcursul a ctorva sptmni, pentru a se evita producerea sindromului deabstinen.

    2. An xiol it ice- benzodiazepine

    - nu au aciune analgezic direct, dar poteneaz antinocicepia produs deanalgezicele opioide sau neopioide prin aciunea lor anxiolitic, sedativ, hipnotic,miorelaxant. Se pare c efectul lor coanalgezic s-ar datora creterii praguluidureros, n special n cazul durerii cronice, precum i a reducerii spasticitiimusculare;

    - ele acioneaz pe situsul benzodiazepinic al receptorului GABAAde la nivel central.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    30/46

    - studii recente au pus n eviden conexiunile sistemului GABA-ergic cu sistemulopioid, benzodiazepinele intervenind n modularea depresiei respiratorii i atonieigastrointestinale produse de opioide.- sunt utilizate destul de restrns ca medicaie coanalgezic n durerea visceral,cele cu efect miorelaxant putnd fi indicate n durerea nsoit de contractur

    muscular. Pot fi deosebit de utile n reducerea anxietii, tensiunii musculare iinsomniei ce acompaniaz durerea cronic;- unele benzodiazepine sunt deosebit de utile drept coanalgezice preoperator,datorit proprietilor lor sedativ- hipnotice i anamnestice;- efecte avantajoase n reducerea durerii se obin prin administrare concomitent cuantiinflamatoare nesteroidiene, opioide sau antidepresive;- se asociaz medicaiei analgezice n durerea visceral din colicile renale saubiliare, care frecvent se nsoete de contractur muscular i n tulburrilefuncionale gastrointestinale asociate deseori cu anxietate.- alprazolamul este unul din cele mai frecvente anxiolitice folosite drept coanalgezicn durerea visceral, n special n dismenoree i n tulburrile funcionale

    gastrointestinale.- benzodiazepinele precum lorazepam, temazepam i oxazepam, sunt utile nspecial la pacieni cu afeciuni hepatice, deoarece nu prezint metabolii activi, iarcele din grupa triazolobenzodiazepinelor, la pacienii cu suferin cardiac.- utilizarea terapeutic n special n durerile cronice este limitat i de riscul apariieiaddiciei, n cazul tratamentului de lung durat.

    II. Paraanalgezice

    A. Durerea gastrointestinalII.1. An tiacid e

    OXIDUL DE MAGNEZIUIndicaii:-gastrit hiperacid, ulcer gastric i duodenal, esofagit de reflux.Contraindicaii:-gastrit hipoacid, boli inflamatorii ale colonului, boli diareice-insuficien renalEfecte adverse:-diaree la doze mariObservaii de folosire:

    -se administreaz oral sub forma comprimatelor care se sug, la 1 or i la trei oredup mese i n funcie de necesiti.-nu se asociaz cu comprimate enterosolubile.-a se evita administrarea odat cu tetraciclina sau cu digoxin, crora le scadeabsorbia intestinal. Administrarea acestora se poate face cu o or sau cu trei oredup medicaia antiacid.

    HIDROXIDUL I FOSFATUL DE ALUMINIUIndicaii:-gastrit hiperacid, boli inflamatorii ale colonuluiEfecte adverse:

    -diminuarea tranzitului intestinalObservaii de folosire:

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    31/46

    -se administreaz ntre mese i seara la culcare.-nu se asociaz cu comprimate sau drajeuri enterosolubile-impiedic absorbia fosforului, diminu absorbia fierului.

    CARBONATUL DE CALCIU

    Indicaii:-hiperaciditate gastric, ulcer gastric-diaree de fermentaieContraindicaii:-gastrit hipoacid, boli inflamatorii ale colonuluiObservaii de folosire:-se pstreaz n recipiente bine nchise la loc uscat-nu se asociaz cu comprimate sau drajeuri enterosolubile.Efecte adverse:-la doze mari determin creterea secundar a acidului clorhidric gastric (reboundacid)

    -hipercalcemie, alcaloz-constipaie.

    I I.2. Antis pastice (spasm olit ic e)

    Spasmoliticele reprezint medicaia clasic i cea mai la ndemn ntratamentul durerii din sindromul de colon iritabil (IBS). Ea are eficacitate n specialprofilactic i mai puin dup ce durerea s-a instalat. Exist numeroase preparate carecombin ntre ele diverse substane cu efect spasmolitic, precum i acestea cumedicaie sedativ sau analgezic. Spasmoliticele cu durat lung de aciuneprezint avantajul unui numr redus de administrri n cursul unei zile.

    a. anticolinergice neselectiveAtropina are urmtoarele indicaii:

    - colici abdominale, biliare, urinare;- dureri ulceroase;- frecvent se asociaz cu medicamente antisecretorii, n boala ulceroas fiind

    avantajoas pentru terapie, n cazurile rezistente la alte antisecretorii;Contraindicaii:

    - glaucom, hipertrofie benign de prostat, scleroze coronariene;- ulcer peptic, reflux gastroesofagian, stenoz piloric; tahiaritmii;

    - copii sub 12 ani.Propantelina este indicat n afeciuni gastrointestinale, cudurere i tulburri

    de tranzit. Butilscopolamina (Scobutil) se utilizeaz ca spasmolitic n colici biliare,intestinale i urinare, ulcer gastroduodenal, colit, dismenoree. Are contraindicaiinumeroase, corespunztoare tuturor anticolinergicelor.

    b. anticolinergice selective(pe receptorii M1) (pirenzepina, telenzepina)Avantajul anticolinergicelor selective este reprezentat de eficacitate i

    toleran mai bune, mai puine administrri ntr-o zi i de numrul mai redus deefecte adverse.

  • 7/21/2019 Terapia Durerii - Curs

    32/46

    Cert este ns faptul c, indiferent de selectivitatea lor, anticolinergiceleprezint numeroase efecte adverse i contraindicaii, ceea ce impune mari precauiide administrare.

    Telenzepina este un analog de pirenzepin cu eficacitate anticolinergicsuperioar i cu efecte adverse mai reduse, prezentnd n plus avantajul unei

    administrri ntr-o singur priz zilnic.n terapia durerilor gastrointestinale se pot folosi cu bune rezultate attspasmolitice neselective sau selective, administrate singure, sau n asociere (subforma unor diferite combinaii n medicamente tipizate) cu analgezice antipiretice(metamizol, pitofenon, aminofenazon) sau chiar cu analgezice opioide (morfin,hidromorfon).

    c. spasmolitice cu aciune direct pe musculatura netedO serie de anticolinergice pe lng aciunea de blocare a diferitelor subtipuri

    de receptori muscarinici, prezint simultan i aciune de blocare a canalelor decalciu, de la nivelul tractului gastrointestinal, cu efecte benefice n ameliorarea

    simptomatologiei n IBS, n special n sensul reducerii contraiilor dureroase la nivelulcolonului.

    - bromura de otilonium (din categoria aminelor cuaternare)- pinaverium;- propiverina, rociverina (cu aciune miolitic direct)- temiverina (cu mare specificitate pentru tractul digestiv)- alverina, mebeverina (Colospasmin), drotaverina (No-Spa).

    Au urmtoarele efecte farmacodinamice:- relaxeaz direct musculatura neted, cu mare specificitate pentru tractuldigestiv i efecte puternice mai ales la nivelul colonului;- inhib motilitatea postprandial, reduc amplitudinea i frecvenacontraciilor la nivelul tractului gastrointestinal, diminund semnificativdurerea i discomfortul abdominal;- regleaz tranzitul intestinal la pacieni cu IBS;

    Sunt indicate ca spasmolitice n IBS, ulcer gastric i duodenal, colici biliare.Se administreaz de asemenea pentru diminuarea contraciilor spastice n cadrulunor afeciuni ale tubului digestiv, i diminuarea durerii n algii abdominale censoesc afeciunile inflamatoriiintestinale.

    Papaverina est un derivat izochinoleinic din opiu, care relaxeaz neselectiv

    musculatura neted, fiind indicat n: colici biliare, renale, gastrice, intestinale,dismenoree.Mebeverina este spasmolitic miotropic, cu aciune selectiv i foarte puternic

    asupra musculaturii netede a tractului gastrointestinal, n particular asupra colonului.

    B. Durerea cardiac

    II.3. Nitrii / nitraiNitriii i nitraii reprezint cea mai veche i totodat cea mai folosit medicaie

    n terapia durerii cardiace din angina pectoral (nitroglicerina, nitriii retard: eritri