Curs 12_boli Cu Predisp, Gemeni, Terapia Genica

7/26/2019 Curs 12_boli Cu Predisp, Gemeni, Terapia Genica

1/138

BOLI CUBOLI CUPREDISPOZIIEPREDISPOZIIE

GENETICGENETIC


2/138

Factori geneticiFactori geneticiimplicai !n patologiaimplicai !n patologia

"man#"man#


3/138

Predispozitie genetica?Predispozitie genetica?

Studiile geneticeStudiile genetice-- pe grupe de boli cupe grupe de boli cuetiologie incertetiologie incertcooperarecooperareintreintreoocomponent genetic i factorii de mediu.component genetic i factorii de mediu.

Componen a gene ic

omponen a gene ic

:

pondere diferitpondere diferitde la o boal la alta,de la o boal la alta,de la unde la unbolnav la altulbolnav la altul

r pr z n a

pr z n a dede:: motenirea unei mutaii genicemotenirea unei mutaii genice((formformaaalelicalelicaa

gena candidatgena candidat)) care e va e!prima fenotipic au care e va e!prima fenotipic au

nu "n funcie de factorii de mediu,nu "n funcie de factorii de mediu, motenirea unei predipoziii ereditare care are lamotenirea unei predipoziii ereditare care are labaz c#teva mutaii de ric minor, dar a crorbaz c#teva mutaii de ric minor, dar a croraciune aditiv antreneaz potenarea efecteloraciune aditiv antreneaz potenarea efecteloracetora.acetora.


4/138

Predispozitie genetica?Predispozitie genetica?

confer organimului o uceptibilitateconfer organimului o uceptibilitate(vulnerabilitate) care(vulnerabilitate) care

"n prezena unor factori de mediu"n prezena unor factori de mediu e poate converti "n boal, "nc dine poate converti "n boal, "nc din

timpul dezvoltrii intrauterine (anomaliitimpul dezvoltrii intrauterine (anomaliicongenitale),congenitale), au ulterior, la unau ulterior, la un

moment dat, pe parcurul vieiimoment dat, pe parcurul vieiiontogenetice.ontogenetice.


5/138

HeritabilitateHeritabilitateaa

reprezinta mreprezinta motenirea predispoziieiotenirea predispoziieigenetice n generaiigenetice n generaii sisi st la bazast la baza

etiopatogeniei bolilor multifactorialeetiopatogeniei bolilor multifactoriale(prin intricarea factorilor genetici cu cei(prin intricarea factorilor genetici cu ceide mediu)de mediu)


6/138

IncidenaIncidenafamilialfamilial

PregnantPregnantiin bolile multifactorialen bolile multifactoriale bbolile multifactoriale se caracterizeazolile multifactoriale se caracterizeaz

printr-o larg heterogenitate genetic iprintr-o larg heterogenitate genetic iclinicclinic Susceptibilitatea dat de predispoziiaSusceptibilitatea dat de predispoziia

genetic se convertete n boal numaigenetic se convertete n boal numaiatunci cnd prin intervenia factorilor deatunci cnd prin intervenia factorilor demediu se depetemediu se depete valoarea pragului de risc.


7/138

actori genetici inactori genetici in

bolile cardio-vascularebolile cardio-vasculare BCV constituie cea mai important cauz aBCV constituie cea mai important cauz a

morbiditii i mortalitii:morbiditii i mortalitii: din decesele prin boli cardio-vasculare sunt din decesele prin boli cardio-vasculare sunt

datorate bolii coronariene.datorate bolii coronariene. !"#!"# cu etiologie multifactorial$cu etiologie multifactorial$

boala coronarian %cardiopatia ischemic&'boala coronarian %cardiopatia ischemic&' ()*()* defectele congenitale de cord+defectele congenitale de cord+


8/138

boalaboalacoronariancoronarianeste determinateste determinatmultifactorial, prin cooperarea unei predispoziiimultifactorial, prin cooperarea unei predispoziiigenetice familiale! considerat ca un mare factor degenetice familiale! considerat ca un mare factor derisc, cu diveri factori de mediu.risc, cu diveri factori de mediu.

heritabilitateaheritabilitatea ,, .'/0.'/0, aceasta suger"nd c, aceasta suger"nd cinterveniaintervenia ereditii are pondere mai marecomparativ cucomparativ cufactorii de mediu.factorii de mediu.

#n seriile de pacieni luai $n calcul, riscul era i mai#n seriile de pacieni luai $n calcul, riscul era i maimare $n familiile cumare $n familiile cu inciden crescut ainciden crescut ahipercolesterolemiei i a hiperlipidemiei.hipercolesterolemiei i a hiperlipidemiei.

actori genetici inactori genetici inbolile cardio-vascularebolile cardio-vasculare


9/138

studiile care au e%clus cazurile custudiile care au e%clus cazurile cu&iperlipidemie i &ipercolesterolemie,&iperlipidemie i &ipercolesterolemie,&eritabilitatea&eritabilitatea ',()',()factorii genetici suntfactorii genetici suntreprezentai nu numai de genele rspunztoarereprezentai nu numai de genele rspunztoarede nivelul lipoproteinelor plasmatice, ci i dede nivelul lipoproteinelor plasmatice, ci i deali parametri tensiunea arterial, concentraiaali parametri tensiunea arterial, concentraia

fibrinogenului .a.!fibrinogenului .a.!

actori genetici inactori genetici inbolile cardio-vascularebolile cardio-vasculare


10/138

(ipertensiunea arterial(ipertensiunea arterial

etiologie multifactorial* intervenia componenteietiologie multifactorial* intervenia componenteigenetice este demonstrat de marea incidengenetice este demonstrat de marea incidenfamilial i de concordana notabil la gemeniifamilial i de concordana notabil la gemenii

monozigoimonozigoi+!+!.. componenta poligeniccomponenta poligenic:: gene candidate,gene candidate,specificatoare ale sistemului renin-angiotensin-specificatoare ale sistemului renin-angiotensin-aldosteron. %emplaldosteron. %emplee::

Gena pentru angiotensinogen: pe cromozom Gena pentru angiotensinogen: pe cromozom Gena pentru renin: pe cromozom Gena pentru renin: pe cromozom Gena pentru enzima de conversie a angiotensinei: peGena pentru enzima de conversie a angiotensinei: pe

cromozom !cromozom !


11/138

te&nicile de genetic molecularte&nicile de genetic molecular au identificatau identificatun larg polimorfismun larg polimorfismpopulationalpopulational sse susinee susinesupoziia implicrii unora dintre formelesupoziia implicrii unora dintre formelealelice $n producerea bolii.alelice $n producerea bolii.

ccercetri paralele indic i intervenia altorercetri paralele indic i intervenia altorgenegene implicate n mecanismele de control aleimplicate n mecanismele de control ale

tensiunii arteriale.tensiunii arteriale.

(ipertensiunea arterial(ipertensiunea arterial


12/138

)ulburri ale sistemului venos

#aricel#aricelee11determinismdeterminismmodeluluimodelului/0,/0,

factorii de mediufactorii de mediufavorizeaz apariiafavorizeaz apariiatimpurie a varicelor.timpurie a varicelor.


13/138

2efectele congenitale de cord2efectele congenitale de cord

etiologie &eterogen.etiologie &eterogen. 1osibil1osibildetermindeterminarearepoligenic, $npoligenic, $n

anumite familii, dat fiind incidenaanumite familii, dat fiind incidenacrescut a acestor defecte $n timpulcrescut a acestor defecte $n timpul

organogenezei.organogenezei.


14/138

2efectele congenitale de cord2efectele congenitale de cord

pot fi determinate i de anomalii cromozomicepot fi determinate i de anomalii cromozomiceprezente $n peste 2'3 din sindroameleprezente $n peste 2'3 din sindroamelecromozomice!,cromozomice!,

de mutaii monogenicede mutaii monogenice: /0, /4: /0, /4,, 0eterminate0eterminate de factori teratogeni care aude factori teratogeni care au

acionat $n timpul dezvoltrii intrauterineacionat $n timpul dezvoltrii intrauterinevirusul rubeolei, infecia luetic,virusul rubeolei, infecia luetic, CVCV!.!.


15/138

"ardiomiopatii"ardiomiopatii

Cardiomiopatiile $nsoite sau nuCardiomiopatiile $nsoite sau nude tulburri de ritm se asociazde tulburri de ritm se asociaz

cu unele boli monogenicecu unele boli monogenicelipidoze!.lipidoze!. 5e pot asocia cu unele5e pot asocia cu unele

&aplotipuri 67/&aplotipuri 67/


16/138

*")34I 5676)I"I 87 !39I *96*")34I 5676)I"I 87 !39I *96*P*4*):9:I 46SPI4*)34*P*4*):9:I 46SPI4*)34


17/138

*stmul bronic*stmul bronic

2eterminism2eterminismpoligenic multifactorial;poligenic multifactorial;incidena familial este foarte mare'incidena familial este foarte mare' arborearborecucu aspectaspect transmiteriitransmiterii *2+*2+

2ebutul i forma astmului sunt dependente2ebutul i forma astmului sunt dependentede amploarea predispoziiei genetice i ade amploarea predispoziiei genetice i aalergenilor din mediu+alergenilor din mediu+


18/138

*stmul bronsic*stmul bronsic

"oncordana"[email protected]&&'' la 52la 52concordana boliiconcordana bolii,,B-CA+B-CA+ *nalizele moleculare*nalizele moleculare gene DcandidateD'gene DcandidateD' ptpt

predispoziia ereditar din astmpredispoziia ereditar din astm$$ gene reglatoare pgene reglatoare pttprocesul inflamatorprocesul inflamator%%cromozcromoz++ BB&&'' genele specificatoare de citoEinegenele specificatoare de citoEine alte gene %marEeri genetici& implicate n procesulalte gene %marEeri genetici& implicate n procesul

afinitii receptorilor pentruafinitii receptorilor pentru IgIg 66%%cromozcromoz++FFFF&&++


19/138

2eficiena n alfa-F-antitripsin2eficiena n alfa-F-antitripsin

boal monogenicboal monogenic"#"#$$ caracterizatacaracterizatapprinrin::

scderea n grade variabile a niveluluiscderea n grade variabile a niveluluienzimei alfa-F-antitripsin'enzimei alfa-F-antitripsin'n funcie de forma alelic eGistent aun funcie de forma alelic eGistent au

fost identificate peste HB de variantefost identificate peste HB de variantealelice n populaie+alelice n populaie+


20/138


#n mod normal, alfa-8-antitripsina#n mod normal, alfa-8-antitripsina esteeste un in&ibitor alun in&ibitor alelastazei elaborat de neutrofilele din pereii alveolarielastazei elaborat de neutrofilele din pereii alveolariai plm"nilor.ai plm"nilor.

99nivelului alfa-8-antitripsinei duce la alterareanivelului alfa-8-antitripsinei duce la alterareabalanei dintre elastaz i alfa-8-antitripsin,balanei dintre elastaz i alfa-8-antitripsin,determin"nd degradarea progresiv a elastinei dindetermin"nd degradarea progresiv a elastinei din

pereii alveolari i implicit, emfizem pulmonarpereii alveolari i implicit, emfizem pulmonar

tulburri respiratorii severe!.tulburri respiratorii severe!. #n paralel, se asociaz i tulburri severe ale funciei#n paralel, se asociaz i tulburri severe ale funciei&epatice.&epatice.


21/138


efectele mutaiei genei pentru alfa-8-efectele mutaiei genei pentru alfa-8-antitripsin se e%prim fenotipic sub influenaantitripsin se e%prim fenotipic sub influenano%elor din mediu, reprezentate de fumat ino%elor din mediu, reprezentate de fumat i

alte no%e c&imice din atmosfer.alte no%e c&imice din atmosfer. 0eficiena $n alfa-8-antitripsin este un0eficiena $n alfa-8-antitripsin este un

e%emplu tipic de interaciune $ntre factori dee%emplu tipic de interaciune $ntre factori de

mediu i genotip, respectiv de influenare amediu i genotip, respectiv de influenare ae%presiei genice $n funcie de condiiile dee%presiei genice $n funcie de condiiile demediu.mediu.


22/138

*")34I 5676)I"I 87 !39I*")34I 5676)I"I 87 !39I

76:43-PSI(I"676:43-PSI(I"6


23/138

4etardul mental %4=&4etardul mental %4=&

DefiniieDefiniie Coeficient de inteligen sub 70Coeficient de inteligen sub 70

Afectarea a cel puin 2 funcii:Afectarea a cel puin 2 funcii: comunicare, ngrijire proprie,activitate casnic, relaii interpersonale,colarizare

Debut nainte de 18 aniDebut nainte de 18 ani


24/138

4=4="lasificare"lasificare

"ategorie "oeficient de

inteligent

Prevalenta

%A&:sor ((-' ',;-


25/138

sindromic'sindromic'dac se asociaz cu trsturidac se asociaz cu trsturidismorfice,dismorfice,

nonsindromicnonsindromic, dac nu se asociaz cu, dac nu se asociaz cutrsturi dismorfice sau malformaii.trsturi dismorfice sau malformaii.

&recvena:&recvena: F la 0.. pentru formele severe iF la 0.. pentru formele severe i F la HH pentru formele uoare+F la HH pentru formele uoare+

4=4="lasificare"lasificare


26/138

4= afeciuni psihiatrice4= afeciuni psihiatrice

'chizofrenia'chizofrenia are prevalena de 23 la bolnavii cuare prevalena de 23 la bolnavii cu4 fa de '.>3 $n populaia general.4 fa de '.>3 $n populaia general.

sihoza bipolarsihoza bipolar- de


27/138

?nteligena este determinat poligenic,?nteligena este determinat poligenic,multifactorial.multifactorial.

cauze prenatale:cauze prenatale: de factori genici i cromozomiali,de factori genici i cromozomiali, factori teratogeni,factori teratogeni,

factori genetici asociai cu factori de mediufactori genetici asociai cu factori de mediu sau cauza necunoscut.sau cauza necunoscut.

4=4=tiologietiologie


28/138

4= in4= in anomaliile cromozomialeanomaliile cromozomiale

reprezint cea mai frecvent cauz$reprezint cea mai frecvent cauz$ sindrom 0o@n,sindrom 0o@n,

trisomia 82,trisomia 82, trisomia 8>,trisomia 8>, sindrom 7eAeune,sindrom 7eAeune, sindrom linefelter,sindrom linefelter, sindromul cu -fragilsindromul cu -fragil


29/138


30/138


31/138

4= in b4= in boli monogeniceoli monogenice

!oli *2$!oli *2$ distrofia miotonic,distrofia miotonic, neurofibromatozaneurofibromatoza

!oli *4$!oli *4$ fenilcetonuria,fenilcetonuria, galactozemia,galactozemia, tezaurismozeletezaurismozele

!oli recesiv legate de J$!oli recesiv legate de J$ sd.sd. 7esc&-DE&an,7esc&-DE&an, mucopoliza&aridoza 6untermucopoliza&aridoza 6unter


32/138

(unter Sindrom-=PK II


33/138

7eurofibromatoza %7&

Sd+ (urler


34/138

sd+sd+ 9esch-7Lhan'9esch-7Lhan'

7eurofibromatoza %7&


35/138

4 si factorii teratogeni4 si factorii teratogeni

Infecii congenitale$Infecii congenitale$ virusul rubeolei,virusul rubeolei, citomegalovirus,citomegalovirus, to%oplasma gondii,to%oplasma gondii, treponema pallidum.treponema pallidum.

*lcool*lcool F sindrom de alcoolism fetalF sindrom de alcoolism fetal (idantoina(idantoinain sarcina F sindromulin sarcina F sindromul

&idantoin fetal&idantoin fetal =alnutriia=alnutriia


36/138

4= - p4= - poligenic' multifactorial+oligenic' multifactorial+

?n )'->'3 din cazuri, cauza este necunoscut.?n )'->'3 din cazuri, cauza este necunoscut. actori perinatali$actori perinatali$ complicaii alecomplicaii ale

prematuritii, placenta previa, preeclampsia,prematuritii, placenta previa, preeclampsia,asfi%ia neonatal.asfi%ia neonatal.

actori postnatali$actori postnatali$ encefalite, meningiteencefalite, meningitevirale sau bacteriene, traumatisme, into%icaii.virale sau bacteriene, traumatisme, into%icaii.


37/138

sihozele unipolare i bipolaresihozele unipolare i bipolare

determinare multifactorial,determinare multifactorial, frecven de 83 $n populaia general.frecven de 83 $n populaia general. &eritabilitate crescut.&eritabilitate crescut. +enetica bolii este comple%:+enetica bolii este comple%:

transmiterea mitocondrial* imprinting+ul genomic (amprent genomic)* e,pansiunea repetrilor trinucleotidice* prezena unor gene care contribuie sau determin riscul pentru

apariia bolii* dintre acestea au fost menionate gene cu localizare pecromozomii -$ -$ / (mai ales n forma bipolar)$ gene care arputea avea penetran incomplet i o interaciune cu factorii demediu care este incomplet elucidat.


38/138

'chizofrenia'chizofrenia

este o tulburare psi&ic maAor determinateste o tulburare psi&ic maAor determinatpoligenic multifactorial, av"nd o puternicpoligenic multifactorial, av"nd o puternicimplicare genetic.implicare genetic.

Concordana bolii la gemenii GConcordana bolii la gemenii G '3'3&eritabilitatea!.&eritabilitatea!.

?ncidena bolii este net mai mare $n anumite?ncidena bolii este net mai mare $n anumite

familii, unele studii suger"nd c dac unulfamilii, unele studii suger"nd c dac unuldintre prini prezint sc&izofrenie risculdintre prini prezint sc&izofrenie risculapariiei bolii la descendeni este de ='3.apariiei bolii la descendeni este de ='3.


39/138

'chizofrenia'chizofrenia

etode moderne de genetic molecular analiza linHaAuluietode moderne de genetic molecular analiza linHaAuluigenic! spriAin ipotezagenic! spriAin ipoteza unor gene candidateI unor gene candidateI pe cromozomiipe cromozomii(, 88, 8=, 8;,


40/138

0oala "lzheimer0oala "lzheimer

sau demena presenil de tip Alzheimer estesau demena presenil de tip Alzheimer esteo boal neurodegenerativ responsabil deo boal neurodegenerativ responsabil dereducerea progresiv a ansamblului de funciireducerea progresiv a ansamblului de funciicognitive (memorie, atenie, capacitate decognitive (memorie, atenie, capacitate de

raionament, limbaj) i de pierderearaionament, limbaj) i de pierdereaprogresiv a autonomiei individului.progresiv a autonomiei individului.

fectul predominant al factorilor genetici asuprafactorilor de mediu este demonstrat de formelefamiliale$ n care riscul dezvoltrii bolii este crescut larudele bolnavului fa de riscul n populaia general.0oala prezint heterogenitate alelica si nonalelic.


41/138

&ormele familiale&ormele familiale sau precoce desau precoce deboal *lzheimerboal *lzheimer

debut la =' de anidebut la =' de ani transmiterea factorilor genetici a fost confirmat printransmiterea factorilor genetici a fost confirmat prin

punerea $n eviden, $n (3 din cazuri, a unei mutaiipunerea $n eviden, $n (3 din cazuri, a unei mutaiipe una din cele dou gene situate pe cromozomii 8= ipe una din cele dou gene situate pe cromozomii 8= i8, gene ce codific presenilina 8 i respectiv8, gene ce codific presenilina 8 i respectiv

presenilina < i prin evidenierea $n 8'-8(3 dinpresenilina < i prin evidenierea $n 8'-8(3 dincazuri a mutaiei unei gene ce codific precursorulcazuri a mutaiei unei gene ce codific precursorulamiloidului /amiloidului /LL, situat pe cromozomul


42/138

&ormele sporadice sau tardive&ormele sporadice sau tardive

debut dup )' de ani,debut dup )' de ani, prezena a 2 variante alelice a genei pentruprezena a 2 variante alelice a genei pentru

apolipoproteina apolipoproteina susceptibilitatea pentrususceptibilitatea pentru

boal cromoz. 8;!.boal cromoz. 8;!. pe cromozomul 8


43/138

Alte tulburri neuro-psihiceAlte tulburri neuro-psihice

5tudii familiale i pe gemeni au demonstrat rolul5tudii familiale i pe gemeni au demonstrat rolulfactorilor genetici $n numeroase alte boli neuro-factorilor genetici $n numeroase alte boli neuro-

psi&ice aprute $n perioada copilriei, cum ar fi:psi&ice aprute $n perioada copilriei, cum ar fi: deficitul de atenie i &ipermotricitateadeficitul de atenie i &ipermotricitatea disle%ia i tulburrile de $nvaredisle%ia i tulburrile de $nvare strile &iperHineticestrile &iperHinetice

ste de asemenea evident componenta ereditar $n variateste de asemenea evident componenta ereditar $n variatetulburri comportamentale, perversiuni se%uale, ca i $ntulburri comportamentale, perversiuni se%uale, ca i $nstrile de dependen-adicie la alcool, droguri, diversestrile de dependen-adicie la alcool, droguri, diversestimulente.stimulente.

##


44/138

M/CNO4? +DN?C? #D /MCP?JD?M/CNO4? +DN?C? #D /MCP?JD?0?+5N?V0?+5N?V

2lcerul peptic2lcerul pepticK etiologie comple%, largK etiologie comple%, larg&eterogenitate genetic&eterogenitate genetic..

/gregarea familial, incidena mai mare $n unele/gregarea familial, incidena mai mare $n unele

familii, precum i asocierea acestuia cu grupulfamilii, precum i asocierea acestuia cu grupulsangvin O, statusul nesecretor i cu unele &aplotipurisangvin O, statusul nesecretor i cu unele &aplotipuri67/ 67/ B(, B8


45/138

Ulcerul pepticUlcerul peptic

istorie familial pozitiv la


46/138

'tenoza congenital de pilor'tenoza congenital de pilor

boal multifactorial caracterizat prin &ipertrofiaboal multifactorial caracterizat prin &ipertrofiamusculaturii circulare a pilorului.musculaturii circulare a pilorului.

0ebuteaz $n0ebuteaz $nsptm"nsptm"na


47/138

'tenoza congenital de pilor'tenoza congenital de pilor

5e presupune c susceptibilitatea pentru boal ar fi generat de5e presupune c susceptibilitatea pentru boal ar fi generat deo serie de gene de risc, iar la se%ul feminin proteciao serie de gene de risc, iar la se%ul feminin protecia&ormonal ar face ca pragul susceptibilitii s fie mai ridicat,&ormonal ar face ca pragul susceptibilitii s fie mai ridicat,

pentru manifestarea bolii fiind necesar o aciune maipentru manifestarea bolii fiind necesar o aciune mai

puternic a factorilor de risc.puternic a factorilor de risc. &iii femeilor afectate au un risc de /44 de ori mai mare de aprezenta boala fa de populaia general n timp ce fiiitailor afectai prezint un risc pentru aceeai boal doar de4 ori mai mare fa de populaia general.

anifestrile clinice i investigaia radiologic cu substan deanifestrile clinice i investigaia radiologic cu substan decontrast permit diagnosticul rapid, ceea ce $n general duce lacontrast permit diagnosticul rapid, ceea ce $n general duce lacura c&irurgical radical.cura c&irurgical radical.


48/138

Boala HirschsprungBoala Hirschsprung %megacolonul%megacolonulcongenital aganglionar&congenital aganglionar&

afeciune multifactorial cu o frecven de 8Q(''' nouafeciune multifactorial cu o frecven de 8Q(''' nounscui i se% ratio :MR ):8.nscui i se% ratio :MR ):8.

7a fel ca i $n cazul stenozei &ipertrofice de pilor,7a fel ca i $n cazul stenozei &ipertrofice de pilor,dac probandul este biat, riscul de recuren estedac probandul este biat, riscul de recuren este

estimat la =3 iar dac este fat la 8


49/138

*")34I 5676)I"I 7 2I*!6):9*")34I 5676)I"I 7 2I*!6):9

K*(*4*) %2K&K*(*4*) %2K& afeciune poligenic multifactorial.afeciune poligenic multifactorial. 7a baza predispoziiei ereditare stau mecanisme7a baza predispoziiei ereditare stau mecanisme

comple%e, cu multiple componente, cecomple%e, cu multiple componente, ceacioneaz aditiv sau independent cre"nd unacioneaz aditiv sau independent cre"nd unteren de susceptibilitate.teren de susceptibilitate.


50/138

2K2K

4olul componentei genetice $n determinismul 0G este4olul componentei genetice $n determinismul 0G esteilustrat de clasificarea propus de //0 /sociaiailustrat de clasificarea propus de //0 /sociaia/merican pentru 0iabet! $n 8;;;:/merican pentru 0iabet! $n 8;;;:

%5 tip (insulino+dependent$ %56%$ %5 7uvenil)*%5 tip (insulino+dependent$ %56%$ %5 7uvenil)* %5 tip / (non insulino+dependent$ %586%$ %5 al%5 tip / (non insulino+dependent$ %586%$ %5 al

adultului)*adultului)* "lte tipuri specifice incluz9nd %5 determinat de defecte"lte tipuri specifice incluz9nd %5 determinat de defecte

genetice ale funciei celulelorgenetice ale funciei celulelor pancreatice (;


51/138

?ntervenia factorilor genetici $n etiopatogenia 0G?ntervenia factorilor genetici $n etiopatogenia 0Geste susinut de:este susinut de: agregarea familial a cazurilor: incidena familial a 0G?0agregarea familial a cazurilor: incidena familial a 0G?0

este de 2(-('3*este de 2(-('3* concordana crescut la gemenii G fa de gemenii 0G: $nconcordana crescut la gemenii G fa de gemenii 0G: $n

0G?0 concordana este de 2=-('3 la G i de (3 la 0G,0G?0 concordana este de 2=-('3 la G i de (3 la 0G,$n timp ce $n 0GD?0 concordana la G poate aAunge la$n timp ce $n 0GD?0 concordana la G poate aAunge la8''3*8''3*

asocierea bolii cu anumite combinaii 67/: 0G?0 este maiasocierea bolii cu anumite combinaii 67/: 0G?0 este maifrecvent asociat cu &aplotipurile 67/ B> cu 0S2, 67/frecvent asociat cu &aplotipurile 67/ B> cu 0S2, 67/B8(, 0T*B8(, 0T*

descoperirea genelor candidate diabetogeneI.descoperirea genelor candidate diabetogeneI.


52/138

2K2K

gena 0G?08 locus pe cromozomul )p


53/138

2K2K

boal cu etiologie compleG$ factori genetici,factori genetici, component autoimuncomponent autoimun aciunea unor factori de mediu specifici virali,aciunea unor factori de mediu specifici virali,

alimentari, stress!.alimentari, stress!.

*cetia pot interveni asupra unor verigi a*cetia pot interveni asupra unor verigi acror alterare se soldeaz cu declanareacror alterare se soldeaz cu declanarea2K$2K$

secreia i aciunea insulinei,secreia i aciunea insulinei, masa celulelor L insulare,masa celulelor L insulare, rspunsul imun,rspunsul imun, metabolismul glucozei.metabolismul glucozei.

M/CNO4? +DN?C? ?17?C/P? #DM/CNO4? +DN?C? ?17?C/P? #D


54/138

M/CNO4? +DN?C? ?17?C/P? #DM/CNO4? +DN?C? ?17?C/P? #D/DO/7?? COD+D?N/7 0 5C67N ?/DO/7?? COD+D?N/7 0 5C67N ?

1W4P? O? #DVC?D/N1W4P? O? #DVC?D/N

2efecte congenitale de tub neural2efecte congenitale de tub neural$$

anencefaliaanencefalia spina bifidspina bifid


55/138

0efecte congenitale de tub neural0efecte congenitale de tub neural

malformaii cu etiologie multifactorial.malformaii cu etiologie multifactorial. Mrecvena difer $n populaie, de la


56/138

0efecte congenitale de tub neural0efecte congenitale de tub neural

factori teratogeni implicai: medicamentele pe baz defactori teratogeni implicai: medicamentele pe baz devalproat administrate $n sarcin, scderea aportului devalproat administrate $n sarcin, scderea aportului deacid folic $n 0G?0 al mamei.acid folic $n 0G?0 al mamei.

/u fost stabilite corelaii ale bolii cu sezonul/u fost stabilite corelaii ale bolii cu sezonulanotimpul! $n care se produce naterea, starea socio-anotimpul! $n care se produce naterea, starea socio-economic, regiunea geografic.economic, regiunea geografic.

pot fi asocipot fi asociateate $n diferite sindroame malformative$n diferite sindroame malformative

cauzate fie de mutaii monogenice, fie de aberaiicauzate fie de mutaii monogenice, fie de aberaiicromozomiale, etiologia multifactorial fiindcromozomiale, etiologia multifactorial fiindplauzibil pentru defectele solitare.plauzibil pentru defectele solitare.


57/138

"nencefalia"nencefalia

RR nedezvoltarea neurocraniului i a encefaluluinedezvoltarea neurocraniului i a encefalului anomalie grav, incompatibil cu viaa.anomalie grav, incompatibil cu viaa.

tiologitiologiee comple%, factori geneticicomple%, factori geneticipredispozani i diveri factori de mediu cupredispozani i diveri factori de mediu cuaciune asupra dezvoltrii intrauterine.aciune asupra dezvoltrii intrauterine.


58/138


59/138

'pina bifida

==defecte de fuziune a arcurilor vertebrale $n diferitedefecte de fuziune a arcurilor vertebrale $n diferitezone ale coloanei.zone ale coloanei.

/nomalia poate fi/nomalia poate fi apertaaperta, c"nd la locul defectului, c"nd la locul defectului

sc&eletic lipsesc prile moi isc&eletic lipsesc prile moi i ocultaoculta, $n care defectul, $n care defectulsc&eletic este acoperit de planurile muscular isc&eletic este acoperit de planurile muscular itegumentar.tegumentar.

etiologie multifactorial, componenta geneticetiologie multifactorial, componenta genetic RR

predispoziia ereditar care, poate depi pragulpredispoziia ereditar care, poate depi pragulsusceptibilitii prin intervenia unor factorisusceptibilitii prin intervenia unor factoriteratogeni $n timpul dezvoltrii intrauterine.teratogeni $n timpul dezvoltrii intrauterine.
http://bp1.blogger.com/_LGGN7M3wMRE/Rdv84zTVHqI/AAAAAAAAABw/wwVU1kkdFgU/s1600-h/spina.jpg


60/138

% i t il it l l bi% i t il it l l bi
http://bp1.blogger.com/_LGGN7M3wMRE/Rdv84zTVHqI/AAAAAAAAABw/wwVU1kkdFgU/s1600-h/spina.jpg


61/138

%espicturile congenitale labio+%espicturile congenitale labio+palatinepalatine

RR lipsa suturii prilor moi labiale asociat saulipsa suturii prilor moi labiale asociat saunu cu lipsa suturii oaselor palatine.nu cu lipsa suturii oaselor palatine.

unele formeunele forme auau transmiteretransmitere /0/0, alte forme, alte forme cucudeterminism poligenic multifactorialdeterminism poligenic multifactorial

pot apare ca anomalii unice sau ca malformaiipot apare ca anomalii unice sau ca malformaiiasociate $n diverse sindroame determinateasociate $n diverse sindroame determinate

monogenic i $n care coe%ist i alte defectemonogenic i $n care coe%ist i alte defectecongenitale oro-faciale.congenitale oro-faciale.


62/138


63/138

% i t il it l l bi%espicturile congenitale labio


64/138

%espicturile congenitale labio+%espicturile congenitale labio+palatinepalatine- determinism- determinism

geneticgenetic:: cromozomialcromozomial: aberaii ale cromozomilor 82: aberaii ale cromozomilor 82

sindromul 1atau!, 8> sindromul d@ards!sindromul 1atau!, 8> sindromul d@ards!

genicgenic: sindromul oro-facio-digital: sindromul oro-facio-digital poligenic multifactorial$poligenic multifactorial$ inciden mai mare $n uneleinciden mai mare $n unele

familii, deci risc crescut de recuren. Concordanafamilii, deci risc crescut de recuren. Concordanaafeciunii atinge valori de


65/138

1unoaterea determinismului despicturiilabio+palatine asigur recunoaterea

etiologiei i acordarea sfatului geneticadecvat.

Luxaia congenital de oldLuxaia congenital de old %displazia%displazia


66/138

Luxaia congenital de oldLuxaia congenital de old%displazia%displazialuGant a oldului&luGant a oldului&

determinat poligenic multifactorial cu un evident substratdeterminat poligenic multifactorial cu un evident substratfamilial.familial.

Componenta genetic este susinut de agregarea bolii $nComponenta genetic este susinut de agregarea bolii $nanumite familii i de concordana crescut la gemenii G.anumite familii i de concordana crescut la gemenii G.Boala este mai frecvent la fetie.Boala este mai frecvent la fetie.

ai recent, implicarea factorilor genetici $n determinismulai recent, implicarea factorilor genetici $n determinismulbolii este relevat de $nt"rzierea sau scderea activitiibolii este relevat de $nt"rzierea sau scderea activitiisistemului enzimatic ce intervine $n degradarea &ormonilorsistemului enzimatic ce intervine $n degradarea &ormonilormaterni, care, transmii transplacentar, provoac rela%areamaterni, care, transmii transplacentar, provoac rela%arealigamentar.ligamentar.

#n declanarea bolii, efectul genelor de risc este completat de#n declanarea bolii, efectul genelor de risc este completat deintervenia factorilor de mediu $n perioada dezvoltriiintervenia factorilor de mediu $n perioada dezvoltriiintrauterine sau a unor factori mecanici intrauterini cum ar fiintrauterine sau a unor factori mecanici intrauterini cum ar fioligo&idramniosul, bridele amniotice etc.oligo&idramniosul, bridele amniotice etc.


67/138


68/138

S):2I:9 56=69*4I)MNII 9* 3=S):2I:9 56=69*4I)MNII 9* 3=

7a om gemelaritatea reprezint un fenomen7a om gemelaritatea reprezint un fenomen


69/138

7a om, gemelaritatea reprezint un fenomen7a om, gemelaritatea reprezint un fenomennecaracteristic o e%cepie!, dat fiind caracterulnecaracteristic o e%cepie!, dat fiind caracterulmonoovulator al ciclului ovarian lunar.monoovulator al ciclului ovarian lunar.

naterile gemelarenaterile gemelare RR ',( 3 din totalul naterilor.',( 3 din totalul naterilor. +emenii pot fi monozigoi G!, identici, sau dizigoi+emenii pot fi monozigoi G!, identici, sau dizigoi

0G!, denumii i fraterni. %cepional de rar se nasc0G!, denumii i fraterni. %cepional de rar se nasc

gemeni multiplii triplei, Uuadruplei!gemeni multiplii triplei, Uuadruplei! ?ncidena?ncidena:: GGRR 8:


70/138

+DG/ +D?7O4+DG/ +D?7O4

5emenii =K rezult dintr-o fecundare singular %un singur5emenii =K rezult dintr-o fecundare singular %un singurovul fecundat de un spermatozoid& dup care zigotul'ovul fecundat de un spermatozoid& dup care zigotul'respectiv blastomerele rezultate' sufer o scindare n dourespectiv blastomerele rezultate' sufer o scindare n doumase embrionaremase embrionare' la' la F.-F> zile de la fecundare+F.-F> zile de la fecundare+

"ele dou mase embrionare odat separate' se vor dezvolta"ele dou mase embrionare odat separate' se vor dezvoltaindependent una de cealalt' reprezentnd doi embrioni'independent una de cealalt' reprezentnd doi embrioni'respectiv nou-nscui identici genotipic i fenotipicrespectiv nou-nscui identici genotipic i fenotipic%ntotdeauna de acelai seG&+%ntotdeauna de acelai seG&+

2e regul ei se dezvolt ntr-o placent unic %mai rar au2e regul ei se dezvolt ntr-o placent unic %mai rar auplacente diferite&+placente diferite&+


71/138

+DG/ +D?7O4+DG/ +D?7O4

2ei condiiile care favorizeaz dezvoltarea sarcinilor2ei condiiile care favorizeaz dezvoltarea sarcinilorgemelare =K la om nu sunt deplin cunoscute'gemelare =K la om nu sunt deplin cunoscute' sese sugereazsugereazc n producerea separrii masei embrionare ar intervenic n producerea separrii masei embrionare ar interveniunii factori fizici' chimici sau infecioi+unii factori fizici' chimici sau infecioi+

Se incrimineaz efectul radiaiilor care prin depolarizareaSe incrimineaz efectul radiaiilor care prin depolarizareamembranelor celulare ar scdea tensiunea superficial imembranelor celulare ar scdea tensiunea superficial icoeziunea intercelular a blastomerelor+coeziunea intercelular a blastomerelor+


72/138

+emelaritatea cu G nu prezint inciden+emelaritatea cu G nu prezint incidenfamilial, nefiind cu alte cuvinte incriminai $nfamilial, nefiind cu alte cuvinte incriminai $nproducerea sa factori genetici.producerea sa factori genetici.

#n cazul $n care separarea celor dou mase#n cazul $n care separarea celor dou maseembrionare nu se face $n $ntregime, se dezvoltembrionare nu se face $n $ntregime, se dezvoltgemeni montri, fr individualitate completgemeni montri, fr individualitate completgemeni conAunci!, prezent"nd zone comune:gemeni conAunci!, prezent"nd zone comune:craniu unic craniopagi!, torace comuncraniu unic craniopagi!, torace comuntoracopagi! etc.toracopagi! etc.


73/138


74/138

5emenii 2K5emenii 2K

rezult din fertilizarea fecundarea! a dourezult din fertilizarea fecundarea! a douovule maturate $n aceeai perioad ovulatorieovule maturate $n aceeai perioad ovulatoriea ciclului!, fiecare de ctre un spermatozoid.a ciclului!, fiecare de ctre un spermatozoid.


75/138


76/138


77/138

5pre deosebire de cazul gemenilor G, la familiile cu5pre deosebire de cazul gemenilor G, la familiile cugemeni 0G se remarc o inciden familial crescut,gemeni 0G se remarc o inciden familial crescut,de apro%imativ 2 ori mai mare fa de populaiade apro%imativ 2 ori mai mare fa de populaiageneral.general.

/ceasta evideniaz e%istena unei componente/ceasta evideniaz e%istena unei componenteereditare transmis pe linie matern.ereditare transmis pe linie matern. /stfel, o femeie rezultat dintr-o perec&e de gemeni/stfel, o femeie rezultat dintr-o perec&e de gemeni

0G, are un risc crescut de a avea copii gemeni 0G,0G, are un risc crescut de a avea copii gemeni 0G,

spre deosebire de bieii rezultai dintr-o perec&e despre deosebire de bieii rezultai dintr-o perec&e de0G, la care riscul este practic nul.0G, la care riscul este practic nul.

?mportana studiului gemenilor $n evaluarea cotei?mportana studiului gemenilor $n evaluarea cotei


78/138

de participare a factorilor ereditari $n realizareade participare a factorilor ereditari $n realizareacaracterelor normale i patologicecaracterelor normale i patologice

5tudiul gemenilor G i 0G ofer date importante privitoare5tudiul gemenilor G i 0G ofer date importante privitoarela cota cu care factorii genetici i cei de mediu particip lala cota cu care factorii genetici i cei de mediu particip larealizarea unui caracter normal sau patologic!.realizarea unui caracter normal sau patologic!.

Cercetarea i compararea perec&ilor de gemeni G i 0GCercetarea i compararea perec&ilor de gemeni G i 0Gpermit, cu alte cuvinte, aprecierea implicaiilor - uneori maAorepermit, cu alte cuvinte, aprecierea implicaiilor - uneori maAore- ale ereditii $n constituirea fenotipului normal sau patologic.- ale ereditii $n constituirea fenotipului normal sau patologic.

#n scopul aplicrii eficiente a acestui studiu, al comparrii unui#n scopul aplicrii eficiente a acestui studiu, al comparrii unuicaracter la G cu acelai caracter la 0G, este deosebit decaracter la G cu acelai caracter la 0G, este deosebit de

important ca gemenii cuprini $n studiu s fie $ncadrai corectimportant ca gemenii cuprini $n studiu s fie $ncadrai corect$n una din cele dou categorii.$n una din cele dou categorii.


79/138

2g+ gemelaritatii2g+ gemelaritatii

C"nd gemenii au se% diferit, diagnosticul de gemeniC"nd gemenii au se% diferit, diagnosticul de gemeni0G este cert.0G este cert.

0ac au acelai se%, se vor lua $n considerare mai0ac au acelai se%, se vor lua $n considerare mai

muli parametrii: inspecia placentei de obiceimuli parametrii: inspecia placentei de obiceigemenii 0G au placente diferite!, aspectul fenotipic,gemenii 0G au placente diferite!, aspectul fenotipic,talia, greutatea, diferite perimetre i pentru c acesteatalia, greutatea, diferite perimetre i pentru c acesteasunt doar orientative, se va recurge la studiulsunt doar orientative, se va recurge la studiul

dermatoglifelor, evidenierea grupelor sanguinedermatoglifelor, evidenierea grupelor sanguineeritrocitare, plasmatice i a altor caractere fieritrocitare, plasmatice i a altor caractere fiziologiceziologice,,tiut fiind c acestea sunt constituite pur genetic.tiut fiind c acestea sunt constituite pur genetic.


80/138

/stzi te&nicile de genetic molecular permit cu/stzi te&nicile de genetic molecular permit cucertitudine absolut diagnosticarea gemenilor G decertitudine absolut diagnosticarea gemenilor G decei 0G, prin diagnostic molecular de evideniere acei 0G, prin diagnostic molecular de evideniere a

marHerilor /0D-ului la gemenii G identitateamarHerilor /0D-ului la gemenii G identitateastructurii /0D este absolut!.structurii /0D este absolut!. 5tudiul perec&ilor de gemeni G i 0G const $n5tudiul perec&ilor de gemeni G i 0G const $n

cercetarea comparativ a unui mare numr de cazuri,cercetarea comparativ a unui mare numr de cazuri,

stabilindu-se gradul destabilindu-se gradul de concordan'concordan' respectivrespectivdiscordandiscordanal diferitelor caractere somatice ial diferitelor caractere somatice ifiziologice.fiziologice.


81/138

5e vorbete de concordan c"nd caracterul5e vorbete de concordan c"nd caracterulurmrit este prezent la ambii gemeni i deurmrit este prezent la ambii gemeni i dediscordan c"nd acesta este prezent numai ladiscordan c"nd acesta este prezent numai la

unul dintre gemeni.unul dintre gemeni. #n cazul caracterelor determinate pur genetic#n cazul caracterelor determinate pur genetic

grupele sanguine de e%emplu!, concordana lagrupele sanguine de e%emplu!, concordana laG este de 8'' 3* la 0G concordana prezintG este de 8'' 3* la 0G concordana prezintaceleai valori ca i cele e%istente $ntre fraiiaceleai valori ca i cele e%istente $ntre fraiiobinuii vorbindu-se de discordan, de fapt!.obinuii vorbindu-se de discordan, de fapt!.


82/138

%iscordanaunor caractere la G este determinat de mediuunor caractere la G este determinat de mediusau de unii factori particulari genetici.sau de unii factori particulari genetici.

/stfel, pentru unele defecte congenitale i boli genetice, se/stfel, pentru unele defecte congenitale i boli genetice, sepoate remarca discordan $ntre G, $n ciuda originii lorpoate remarca discordan $ntre G, $n ciuda originii lor

comune.comune. /semenea discordane pot fi induse prin:/semenea discordane pot fi induse prin: anomalii ale vascularizaiei regionale spre e%emplu! la unul dintre Ganomalii ale vascularizaiei regionale spre e%emplu! la unul dintre G

i care s determine constituirea unei malformaii congenitale*i care s determine constituirea unei malformaii congenitale* disAuncii patologice mitotice la unul din G care s duc la anomaliidisAuncii patologice mitotice la unul din G care s duc la anomalii

cromozomice mozaicisme!*cromozomice mozaicisme!* inactivarea variat a cromozomului , patern sau matern, la cele douinactivarea variat a cromozomului , patern sau matern, la cele dou

gemene G, atunci c"nd procesul inactivrii se face dup separareagemene G, atunci c"nd procesul inactivrii se face dup separareaembrionar.embrionar.

" %"& A


83/138

"oncordana %"& A"oncordana %"& A

7a gemenii G fa de 0G, se relev o concordan7a gemenii G fa de 0G, se relev o concordanmare i $n compoziia c&imic a sucurilor digestive, amare i $n compoziia c&imic a sucurilor digestive, asudorii, a valorii pulsului i tensiunii arteriale, asudorii, a valorii pulsului i tensiunii arteriale, a+, +, a momentului instalrii pubertii, a+, +, a momentului instalrii pubertii, a

sensibilitii la infecii i c&iar $n privina longevitii.sensibilitii la infecii i c&iar $n privina longevitii. +radul de concordan al unui caracter la G,+radul de concordan al unui caracter la G,

respectiv la 0G, se e%prim $n valori procentualerespectiv la 0G, se e%prim $n valori procentualepentru fiecare categorie $n parte dup formula:pentru fiecare categorie $n parte dup formula:

Concordana C! 3 R nr. concordaniConcordana C! 3 R nr. concordani8''8'' nr. total gemeninr. total gemeni

fi i l i di %"6&


84/138

coeficientului ereditar %"6&coeficientului ereditar %"6&

4aportul concordanei dintre G i 0G poate fi4aportul concordanei dintre G i 0G poate fiapreciat i prin calcularea procentual aapreciat i prin calcularea procentual acoeficientului ereditar C!:coeficientului ereditar C!:

CC R 3 concordan la G - 3 concordan la 0GR 3 concordan la G - 3 concordan la 0G 8'' - 3 concordan la 0G8'' - 3 concordan la 0G


85/138

"oncordantaOdiscordanta boli comune


86/138

P3SI!I9I)MNI 26 )64*PI6 87 !39I965676)I"6


87/138

55ee cunosc peste (''' boli genetice,cunosc peste (''' boli genetice, 5unt5unt identificate foarte multe dintre mutaiile careidentificate foarte multe dintre mutaiile care

determin afeciunile monogenice.determin afeciunile monogenice.

oarteoarte importantimportantconsultul geneticconsultul genetic

stabiletestabiletediagnosticul, conduita terapeutic, inform"nd familiadiagnosticul, conduita terapeutic, inform"nd familiaasupra riscului recurenei bolii $n generaii.asupra riscului recurenei bolii $n generaii.

oarteoarte importantimportant--$mbuntirea testelor pentru$mbuntirea testelor pentru

diagnosticul prenataldiagnosticul prenatal

o bun profila%ie genetic.o bun profila%ie genetic. Jn pas decisiv $n corectarea bolilor genetice $l vaJn pas decisiv $n corectarea bolilor genetice $l vareprezenta transferul de gene.reprezenta transferul de gene.

I i iI i i i ti


88/138

IngineriIngineriaa geneticgenetic

Ne&nicile de genetic molecularNe&nicile de genetic molecular sunt aplicatesunt aplicate $n$ntratamentul diferitelor afeciuni datorit posibilitiitratamentul diferitelor afeciuni datorit posibilitiisintezei unor proteine sau vaccinuri prin ingineriesintezei unor proteine sau vaccinuri prin ingineriegenetic.genetic.

=etodele utilizate$=etodele utilizate$ %primarea genelor cu structur normal, clonate, $n%primarea genelor cu structur normal, clonate, $n

vederea sintezei unor cantiti mari de produi genicivederea sintezei unor cantiti mari de produi genici 1roducerea de anticorpi care pot fi utilizai ca ageni1roducerea de anticorpi care pot fi utilizai ca ageni

terapeuticiterapeutici 1roducerea de vaccinuri, inclusiv vaccinuri noi pentru1roducerea de vaccinuri, inclusiv vaccinuri noi pentru

anumite forme de cancere.anumite forme de cancere.

I i iI i i i ti


89/138

IngineriIngineriaa geneticgenetic

Clasele maAore de afeciuni care pot beneficiaClasele maAore de afeciuni care pot beneficiade aceste modaliti terapeutice:de aceste modaliti terapeutice: !olile infecioase!olile infecioase !olile neoplazice!olile neoplazice !olile ereditare monogenice!olile ereditare monogenice !olile sistemului imunitar %inclusiv alergii'!olile sistemului imunitar %inclusiv alergii'

inflamaii' boli autoimune&inflamaii' boli autoimune&

)4*)*=67):9 87 !39I96)4*)*=67):9 87 !39I96


90/138

)4*)*=67):9 87 !39I96=:9)I*")34I*96=:9)I*")34I*96

#n general,#n general,actorii cunoscui ca noci!i pot i e!itaiactorii cunoscui ca noci!i pot i e!itai..%.%. evitarea fumevitarea fumatului laatului lapersoanele cu deficit de alfa-persoanele cu deficit de alfa-8- antitripsin, scade riscul tulburrilor respiratorii i8- antitripsin, scade riscul tulburrilor respiratorii ial complicaiilor &epatice.al complicaiilor &epatice.

#n unele anomalii congenitale multifactoriale#n unele anomalii congenitale multifactoriale:: defectele congenitale de cord$ despicturile labio+palatine$ stenoza piloric .a.$

tratamentul chirurgicaltratamentul chirurgicalrezolv defectul* $n pesterezolv defectul* $n peste('3 din cazuri, corectarea c&irurgical este salutar('3 din cazuri, corectarea c&irurgical este salutarprintr-o unic intervenie.printr-o unic intervenie.

)4*)*=67):9 87 !39I96)4*)*=67):9 87 !39I96


91/138

)4*)*=67):9 87 !39I96=:9)I*")34I*96=:9)I*")34I*96

#n alte boli multifactoriale ca:#n alte boli multifactoriale ca:

hipertensiunea arterial$ boala coronarian$ diabetul zaharat$ schizofrenia$

psihozele ma7ore e%istae%ista doardoar terapii de ameliorareterapii de ameliorare..

)4*)*=67):9 87 !39I96


92/138

=373567I"6 recuperarearecuperarea integralaintegrala este posibil $n apro%imativ 8(3 dineste posibil $n apro%imativ 8(3 din

totalul acestora.totalul acestora. adaptarea socialadaptarea social-- )3.)3. 4ezultate bune sunt consemnate $ns $n bolile $n care defectul4ezultate bune sunt consemnate $ns $n bolile $n care defectul

bioc&imic este cunoscut.bioc&imic este cunoscut.3biectivele tratamentului$3biectivele tratamentului$ 6dentificarea mutaiei genice$ pentru efectuarea

tratamentului etiologic:

#n boli ca fibroza c&istic i miodistrofia 0uc&enne, au#n boli ca fibroza c&istic i miodistrofia 0uc&enne, aufost identificate genele patologice i proteinele deficientefost identificate genele patologice i proteinele deficientesunt necesare $n continuare studii amplesunt necesare $n continuare studii amplepentrupentru corectarea lor.corectarea lor.

)4*)*=67):9 87 !39I96


93/138

=373567I"6 6dentificarea proteinelor deficiente i a

mecanismelor care determin instalareasimptomatologiei clinice:

#n fenilcetonurie - dei mutaia genic este#n fenilcetonurie - dei mutaia genic estecunoscut, aciuncunoscut, aciuneaea nocivnocivaaaa concentratieiconcentratiei XX dedefenilalanin asupra dezvoltrii encefaluluifenilalanin asupra dezvoltrii encefaluluiesteeste

incomplet elucidataincomplet elucidata..


94/138

fectuarea tratamentului pe termen

lung$ chiar permanent: %%.. $n galactozemie, trebuie evitat acumularea$n galactozemie, trebuie evitat acumularea

galactozei, pentru c aceasta poate duce permanent lagalactozei, pentru c aceasta poate duce permanent la

instalarea tulburrilor.instalarea tulburrilor. #n cistinoz acumularea de cistein $n lizozomi!,#n cistinoz acumularea de cistein $n lizozomi!,lipsalipsa tratamentuluitratamentuluiinstalarea tulburrilor renale.instalarea tulburrilor renale.

$n &emofilie$n &emofiliee nevoie de substitutie permanentae nevoie de substitutie permanenta

iin talasemie sunt necesare transfuzii periodice den talasemie sunt necesare transfuzii periodice des"nge* pacienii trebuie urmrii permanent pentru as"nge* pacienii trebuie urmrii permanent pentru ase evita supra$ncrcarea cu fier.se evita supra$ncrcarea cu fier.


95/138

%iferenierea terapiei n raport cuheterogenitatea genetic a bolii:

e%.e%. dei $n talasemie i anemia sicHlicdei $n talasemie i anemia sicHlic

&emoglobinopatia 5! mutaia intereseaz aceeai&emoglobinopatia 5! mutaia intereseaz aceeaiperec&e alelic, tratamentul este difereniat, $n funcieperec&e alelic, tratamentul este difereniat, $n funciede tipul mutaiei i al e%presiei genice.de tipul mutaiei i al e%presiei genice.

2rmrirea n timp a pacienilor2rmrirea n timp a pacienilor

e%. ie%. in retinoblastom, tratamentul c&irurgical esten retinoblastom, tratamentul c&irurgical estesalutar, dar pacienii trebuie urmrii $n timp, e%ist"ndsalutar, dar pacienii trebuie urmrii $n timp, e%ist"ndriscul dezvoltrii ulterioare a altor tumori maligne.riscul dezvoltrii ulterioare a altor tumori maligne.


96/138

revenirea instalrii bolii prin diagnosticrevenirea instalrii bolii prin diagnosticprecoce i iniierea timpurie a terapieiprecoce i iniierea timpurie a terapiei

e%. ie%. in fenilcetonurie stabilirean fenilcetonurie stabilirea

diagnosticului imediat dup natere previnediagnosticului imediat dup natere previneinstalarea manifestrilor clinice severe. 0instalarea manifestrilor clinice severe. 0g.g.precoceprecoce dietdietevitareaevitarea tulburriltulburriloror

oligofrenia! instaloligofrenia! instalateate$nc din prima lun de$nc din prima lun deviavia,, ireversibile.ireversibile.

" d it t ti"ond ite terape tice


97/138

"onduite terapeutice"onduite terapeutice

%ieta%ieta$$ dieta restricti!dieta restricti!

dieta instituit imediat dup nateredieta instituit imediat dup naterefenilcetonurie!fenilcetonurie! #n alte afeciuni poate fi necesar#n alte afeciuni poate fi necesar administrarea unuiadministrarea unui

anumit produsanumit produs:: administrarea de colesterol nadministrarea de colesterol n

sindromul 'mith+>emli+


98/138

"onduite terapeutice"onduite terapeutice

Administrarea unor !itamine poate "mbuntiAdministrarea unor !itamine poate "mbuntiprognosticul unor bolna!iprognosticul unor bolna!i..

6G+ $6G+ $n homocistinurie administrarea vitn homocistinurie administrarea vit++ !/!/QQconcentraiconcentraiaaplasmaticplasmaticaaa homocisteineia homocisteinei

#itamina 6 este benefic n unele afeciuni#itamina 6 este benefic n unele afeciunineurologiceneurologice%%ataGia pseudo-riedrichataGia pseudo-riedrich!!..

#lectrostimularea#lectrostimularea: se utilizeaz $n bolile: se utilizeaz $n bolile

neuromusculare cu scopul de a crete gradul deneuromusculare cu scopul de a crete gradul demobilitate i de a reduce spasmele musculare imobilitate i de a reduce spasmele musculare idurerea.durerea.


99/138

"dministrarea produsului deficitar

6G+ i6G+ in hipotiroidismul congenital %aproGimativ FBA suntn hipotiroidismul congenital %aproGimativ FBA sunt

forme genetice& este necesar administrarea nc dinforme genetice& este necesar administrarea nc dinperioada neonatal a preparatelor de tiroid+perioada neonatal a preparatelor de tiroid+

8n hemofilie' administrarea periodic de perfuzii cu8n hemofilie' administrarea periodic de perfuzii cufraciuni de plasm bogat n factorii #III sau IJ aifraciuni de plasm bogat n factorii #III sau IJ aicoagulrii %n funcie de tipul hemofiliei& reduce stareacoagulrii %n funcie de tipul hemofiliei& reduce stareahemoragipar+hemoragipar+

Administrarea produsului deicitar


100/138

Administrarea produsului deicitar

8n deficiena pentru alfa-F-antitripsin' administrarea8n deficiena pentru alfa-F-antitripsin' administrareaperiodic a enzimei' mpiedic efectul distructiv alperiodic a enzimei' mpiedic efectul distructiv alelastazei asupra epiteliului alveolar pulmonar+elastazei asupra epiteliului alveolar pulmonar+

8n deficiena enzimatic a adenozin diaminazei %*2*&'8n deficiena enzimatic a adenozin diaminazei %*2*&'absena enzimei perturb limfocitele ! i limfocitele )absena enzimei perturb limfocitele ! i limfocitele )imunodeficien gravimunodeficien grav++*dministrarea de eGtract de*dministrarea de eGtract deenzim *2* corecteaz deficitul imunitar+enzim *2* corecteaz deficitul imunitar+

8n boala 5aucher - deficit enzimatic cu stocare de8n boala 5aucher - deficit enzimatic cu stocare decerebrozide n lizozomii S46 - se administreaz enzimacerebrozide n lizozomii S46 - se administreaz enzimadeficitar' mpiedicndu-se astfel stocarea lipidelordeficitar' mpiedicndu-se astfel stocarea lipidelorcompleGe i consecinele acesteia+compleGe i consecinele acesteia+

;etodele farmacologice;etodele farmacologice


101/138

f gf gconvenionale au ca scop:convenionale au ca scop:

?nlocuirea unei funcii$$administrarea de melatonin n sindroame cuadministrarea de melatonin n sindroame cu

tulburri ale ritmului circadiantulburri ale ritmului circadian

rote7area unei funcii$n ataGia riedrich %boal mitocondrialn ataGia riedrich %boal mitocondrial

degenerativ care afecteaz S7" i inima&degenerativ care afecteaz S7" i inima&

administrarea de anti-oGidani %coenzima R F.& aadministrarea de anti-oGidani %coenzima R F.& aameliorat funcia cardiac' dar nu a avut efectameliorat funcia cardiac' dar nu a avut efectasupra S7"+asupra S7"+

;etodele farmacologice;etodele farmacologice


102/138

f gconvenionale au ca scop:convenionale au ca scop:

#ee,primarea unei funcii: $n 6b 5 se administreazhidro,iuree care stimuleaz e%presia genei pentruspecificarea globinei gama $n scopul producerii 6bMca supleant al absenei globinei beta* prin aceasta se

amelioreaz simitor procesul &emolitic. 6nhibarea unei funcii$biofosfonaii se

administreaz $n O? #ectificarea procesului de translaie$$n fibroza

c&istic administrarea unui anumit antibioticdetermin corectarea splicing-ului aberant

"dministrarea unor medicamente care reduc


103/138

nivelul plasmatic al produsului nemetabolizat

6ipercolesterolemia familial mai ales forma6ipercolesterolemia familial mai ales forma&eterozigot!&eterozigot!:: administrarea unor medicamenteadministrarea unor medicamentestimuleaz producerea de receptori pentrustimuleaz producerea de receptori pentrulipoproteine, $n scopul legrii colesterolului liber.lipoproteine, $n scopul legrii colesterolului liber.#n paralel, se administreaz i medicamente care s#n paralel, se administreaz i medicamente care sin&ibe sinteza colesterolului &epatic endogen!.in&ibe sinteza colesterolului &epatic endogen!.

@ransplantul@ransplantul @erapia genic@erapia genic

)64*PI* P4I7 =32II"*46*)64*PI* P4I7 =32II"*46*


104/138

5673=:9:I S3=*)I"5673=:9:I S3=*)I"

Nransplantul.

Celulele transplantate pstreaz genomulCelulele transplantate pstreaz genomuldonorului, astfel c transplantul poate fi socotitdonorului, astfel c transplantul poate fi socotitdrept o form de terapie prin transfer de gene.drept o form de terapie prin transfer de gene.

)64*PI* P4I7 =32II"*46*)64*PI* P4I7 =32II"*46*


105/138

5673=:9:I S3=*)I"5673=:9:I S3=*)I"

1entru bolile genetice, metoda transplantului1entru bolile genetice, metoda transplantuluise indic $n scopul:se indic $n scopul: de a transera gene uncionalede a transera gene uncionale$n vederea sintezei$n vederea sintezeide proteine care sunt deficitare sau lipsesc* e%de proteine care sunt deficitare sau lipsesc* e%..

transplantul de celule &epatice, ectopic, $ntransplantul de celule &epatice, ectopic, $n&ipercolesterolemie, forma &omozigot*&ipercolesterolemie, forma &omozigot*

de a "nlocui un organ "ntreg neuncionalde a "nlocui un organ "ntreg neuncional* e%* e%..transplantul de ficat $n stadiul de ciroz altransplantul de ficat $n stadiul de ciroz aldeficienei de alfa-8-antitripsin.deficienei de alfa-8-antitripsin.


106/138

Nransplantul de mduv &ematopoetic areNransplantul de mduv &ematopoetic areefecte benefice i se efectueaz $nefecte benefice i se efectueaz $nimunodeficieneimunodeficieneddeficiene ale enzimei /0/eficiene ale enzimei /0/!!,,

boli de stocare a lipidelor comple%e, talasemieboli de stocare a lipidelor comple%e, talasemie

0e c"iva ani s-a $ncercat implementarea de0e c"iva ani s-a $ncercat implementarea de

mioblaste $n miodistrofia 0uc&enne, cumioblaste $n miodistrofia 0uc&enne, curezultate $ncuraAatoare.rezultate $ncuraAatoare.

)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676


107/138

)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676

=etodele utilizate pentru terapia genic$ terapia genic clasic: const $n introducerea genelor: const $n introducerea genelor

$n celulele int cu scopul de a obine o e%presie$n celulele int cu scopul de a obine o e%presie

optim a genelor introduce.optim a genelor introduce. +enele astfel e%primate vor determina:+enele astfel e%primate vor determina:

sinteza unui produs care lipsete distrugerea direct a celulelor afectate$ de e,. prin

producerea unor to,ine activarea celulelor sistemului imunitar care vor a7uta la

distrugerea celulelor afectate

)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676


108/138

)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676)64*PI* P4I7 )4*7S64 26 5676

=etodele utilizate pentru terapia genic$ terapia genic non+clasic: cu scopul

de a inhiba e,presia unor geneasociate cu patogenia bolii$ sau de arestaura e,presia normal a genei.

=odaliti de corectare a genelor cu=odaliti de corectare a genelor cu


109/138

mutaiimutaii

6nserarea unei gene cu structur normal ntr+olocaie nespecific

5ena defectiv poate fi nlocuit cu gena normal'

prin recombinare omoloag+ Gena defectiv poate fi reparat prin mutaie

invers selectiv$ care ntoarce gena la funcia sanormal.

*lterarea reglrii unei anumite gene %gradul ncare o gen este activat sau inhibat&

StrategiStrategiaa transferultransferuluiui de genede gene


110/138

StrategiStrategiaa transferultransferuluiuide genede gene

locusul s fie identificat*locusul s fie identificat* gena s fie cunoscut din punct de vederegena s fie cunoscut din punct de vedere

bioc&imic*bioc&imic* s fie posibil clonarea /0D-ului*s fie posibil clonarea /0D-ului* s se ia toate msurile de prevedere cas se ia toate msurile de prevedere ca

introducerea genei $n genomul bolnavului sintroducerea genei $n genomul bolnavului s

nu produc risc pentru o nou mutaie*nu produc risc pentru o nou mutaie*

StrategiStrategiaa transferultransferuluiui de genede gene


111/138

StrategiStrategiaa transferultransferuluiuide genede gene

s se poat pstra e%presia genei transferate*s se poat pstra e%presia genei transferate* s se gseasc un vector adecvat i desigur,s se gseasc un vector adecvat i desigur,

nepatogen*nepatogen* s se dezvolte i perfecioneze i te&nologias se dezvolte i perfecioneze i te&nologia

pentru transfer de gene lung codante.pentru transfer de gene lung codante.

5enele pot fi transferate fie n celulele5enele pot fi transferate fie n celulele


112/138

germinale' fie n celulele somaticegerminale' fie n celulele somatice

Nransferul $n celulele liniei germinale implicNransferul $n celulele liniei germinale implicinserarea genei normale $n aceste celule, astfel $nc"tinserarea genei normale $n aceste celule, astfel $nc"tdefectul genic va fi corectat i va fi transmis $ndefectul genic va fi corectat i va fi transmis $nmanier mendelian de la o generaie la alta.manier mendelian de la o generaie la alta.

Nerapia prin transfer de gene $n celule somatice seNerapia prin transfer de gene $n celule somatice serefer la inserarea genelor normale numai $n acesterefer la inserarea genelor normale numai $n acestecelule, fr posibilitatea transmiterii la generaiilecelule, fr posibilitatea transmiterii la generaiile

viitoare, fiind modificat astfel doar genomulviitoare, fiind modificat astfel doar genomulpacientului respectiv.pacientului respectiv.

@erapia genic n celulele germinale la


113/138

oareci

terapia genic $n celulele liniei germinale la omterapia genic $n celulele liniei germinale la omeste interziseste interzis

te&nica inserrii unei gene strine, sau a unuite&nica inserrii unei gene strine, sau a unuifragment de /0D de e%emplu, o transgen! $nfragment de /0D de e%emplu, o transgen! $ncelulele germinale la oarece este efectuat $ncelulele germinale la oarece este efectuat $nmod curentmod curent::

@erapia genic n celulele germinale la


114/138

oareci

6mediat dup fecundare se colecteaz embrionul de6mediat dup fecundare se colecteaz embrionul deoarece care este format dintr+o singur celul.oarece care este format dintr+o singur celul.?n acest stadiu pronucleul masculin este nc vizibil$?n acest stadiu pronucleul masculin este nc vizibil$

iar "%8+ul strin poate fi inserat n nucleu printr+oiar "%8+ul strin poate fi inserat n nucleu printr+o

microin7ecie.microin7ecie.%up in7ectare$ embrionii sunt plasai n uterul unei%up in7ectare$ embrionii sunt plasai n uterul uneifemele pregtit hormonal (ApseudonsrcinatB).femele pregtit hormonal (ApseudonsrcinatB).

rezena transgenei poate fi determinat dup natere$rezena transgenei poate fi determinat dup natere$

la oarecii nou+nscui$ fie prin metoda 'outhern$ fiela oarecii nou+nscui$ fie prin metoda 'outhern$ fieprin reacia de polimerizare a catenelor (1#).prin reacia de polimerizare a catenelor (1#).%eoarece aceti oareci pot e,prima genele strine$ ei%eoarece aceti oareci pot e,prima genele strine$ eiau fost denumiiau fost denumii transgenici.


115/138

1osibilitatea inserrii genelor strine $n1osibilitatea inserrii genelor strine $ncelulele liniei germinale la oarece a fcutcelulele liniei germinale la oarece a fcutposibil testarea fesabilitii terapiei genice.posibil testarea fesabilitii terapiei genice.

+ene cu structur normal au fost introduse la+ene cu structur normal au fost introduse laoareci care prezentau anumite afeciunioareci care prezentau anumite afeciunigenetice, iar $ncorporarea lor $n genomulgenetice, iar $ncorporarea lor $n genomul

acestora a determinat vindecarea efectiv aacestora a determinat vindecarea efectiv aoarecilor.oarecilor.


116/138

Jn e%emplu $n acest sens $l reprezintJn e%emplu $n acest sens $l reprezinttransferul genei umane care specific lanultransferul genei umane care specific lanulbeta-globinic, la oareci bolnavi cu beta-beta-globinic, la oareci bolnavi cu beta-

talasemie datorat unei deleii a genei caretalasemie datorat unei deleii a genei carespecific acest lan globinic la oarece!. #nspecific acest lan globinic la oarece!. #nurma acestui transfer s-a observat reglareaurma acestui transfer s-a observat reglarea

e%presiei moleculelor beta-globinice la oarecie%presiei moleculelor beta-globinice la oarecii respectiv corectarea bolii.i respectiv corectarea bolii.

@erapia genic n celulele somatice:


117/138

@erapia genic n celulele somatice:

implic inserarea unei gene normale $n celuleleimplic inserarea unei gene normale $n celulelesomatice, transferul de gen determin"nd sinteza uneisomatice, transferul de gen determin"nd sinteza uneicantiti suficiente de proteine terapeutice, pentru a secantiti suficiente de proteine terapeutice, pentru a secorecta defectul metabolic.corecta defectul metabolic.

5pre deosebire de terapia genic $n celulele liniei5pre deosebire de terapia genic $n celulele linieigerminale, numai anumite celule somatice ale unuigerminale, numai anumite celule somatice ale unuiindivid afectat sunt inta transferului genic, darindivid afectat sunt inta transferului genic, darmaterialul genetic nou rezultat nu va fi transmis lamaterialul genetic nou rezultat nu va fi transmis la

descendenii pacientului.descendenii pacientului. 1entru introducerea genelor $n celulele somatice sunt1entru introducerea genelor $n celulele somatice sunt

utilizate dou modaliti: e% vivoI i in vivoIutilizate dou modaliti: e% vivoI i in vivoI

)erapia genic DeG vivo)erapia genic DeG vivo


118/138

)erapia genic eG vivo)erapia genic eG vivo

implic e%tragerea celulelor de la pacient,implic e%tragerea celulelor de la pacient,introducerea genelor terapeutice folosindintroducerea genelor terapeutice folosindanumii vectori virali sau nonvirali ianumii vectori virali sau nonvirali i

transplantul autolog al celulelor corectate dintransplantul autolog al celulelor corectate dinpunct de vedere genic, la pacientul respectiv.punct de vedere genic, la pacientul respectiv.

)erapia genic Din vivo)erapia genic Din vivo


119/138

)erapia genic in vivo)erapia genic in vivo

se realizeaz prin introducerea direct a genei terapeutice lase realizeaz prin introducerea direct a genei terapeutice lanivelul siturilor int pentru patologia unui anumit individ denivelul siturilor int pentru patologia unui anumit individ dee%emplu, infuzii intravenoase, intraarteriale etc.!, fr a fie%emplu, infuzii intravenoase, intraarteriale etc.!, fr a finecesar e%tragerea i cultivarea celulelor pentru a se realizanecesar e%tragerea i cultivarea celulelor pentru a se realizainserarea genelor, $ntr-un laborator.inserarea genelor, $ntr-un laborator.

+ena cu structur normal este inserat $n genom, pentru a+ena cu structur normal este inserat $n genom, pentru a$nlocui gena cu mutaie.$nlocui gena cu mutaie.

?n vederea introducerii genei terapeutice $n celulele int ale?n vederea introducerii genei terapeutice $n celulele int alepacientului este necesar legarea acesteia de un vector.pacientului este necesar legarea acesteia de un vector.

Cel mai frecvent se utilizeaz ca vector un virus care a fostCel mai frecvent se utilizeaz ca vector un virus care a fostmodificat genetic pentru a transporta /0D-ul uman normal.modificat genetic pentru a transporta /0D-ul uman normal.


120/138

5istemele cele mai importante de vectori virali5istemele cele mai importante de vectori viralii nonvirali care se utilizeaz la ora actual $ni nonvirali care se utilizeaz la ora actual $nterapia genic sunt:terapia genic sunt:

vectori virali$vectori virali$ retrovirusuri*retrovirusuri* adenovirusuri*adenovirusuri*

virusuri adeno-asociate*virusuri adeno-asociate* virusul &erpeticvirusul &erpetic


121/138


122/138


123/138

Sistemele de vectori virali


124/138


Cectorii retrovirali

1rimul1rimulsistem de vectori folosit, dar i cel mai frecvent utilizat pentrusistem de vectori folosit, dar i cel mai frecvent utilizat pentruterapia genic.terapia genic.

4etrovirusurile sunt adecvate transferului de gene $n celulele somatice4etrovirusurile sunt adecvate transferului de gene $n celulele somaticedeoarece integrarea genomului retroviral $n cromozomul unei celule gazddeoarece integrarea genomului retroviral $n cromozomul unei celule gazdeste o parte obligatorie a ciclului lor de via.este o parte obligatorie a ciclului lor de via.

#n general, integrarea unui virus $ntr-un cromozom gazd i e%presia#n general, integrarea unui virus $ntr-un cromozom gazd i e%presiagenelor sale din provirusul integrat nu are efecte detrimentale asupragenelor sale din provirusul integrat nu are efecte detrimentale asupraviabilitii i funciei celulei gazd infectate.viabilitii i funciei celulei gazd infectate.

/vantaAul vectorilor virali este de a avea genom scurt i de a ptrunde $n/vantaAul vectorilor virali este de a avea genom scurt i de a ptrunde $ngenomul tuturor celulelor primitorului. Oricum, vectorii trebuie s fie $ngenomul tuturor celulelor primitorului. Oricum, vectorii trebuie s fie $nprealabil prelucraiI pentru a deveni incapabili de replicare i s fieprealabil prelucraiI pentru a deveni incapabili de replicare i s fieverificai pentru a nu avea efecte to%ice, patogene.verificai pentru a nu avea efecte to%ice, patogene.



125/138


Virusul se leag de un receptor de membran al celulei gazd,Virusul se leag de un receptor de membran al celulei gazd,eliber"nd /4D-ul viral $n citoplasm.eliber"nd /4D-ul viral $n citoplasm. nzima revers-transcriptaz convertete genomul viralnzima revers-transcriptaz convertete genomul viral

monocatenar $ntr-un /0D bicatenar care formeaz unmonocatenar $ntr-un /0D bicatenar care formeaz uncomple% de integrareI cu proteinele celulei gazd. /cestcomple% de integrareI cu proteinele celulei gazd. /cest

comple% este transportat prin membrana nuclear i vacomple% este transportat prin membrana nuclear i vadetermina integrarea genomului viral $n genomul gazd subdetermina integrarea genomului viral $n genomul gazd subforma unuiforma unuipro!irus.pro!irus.

1rovirusul are capacitatea de a transcrie i translaiona1rovirusul are capacitatea de a transcrie i translaionagenomul viral $n celula gazd i de a produce copii alegenomul viral $n celula gazd i de a produce copii ale

proteinelor virale.proteinelor virale. /ceti vectori au fost utilizai cu succes $n transferul genic $n/ceti vectori au fost utilizai cu succes $n transferul genic $ndiferite tipuri de celule.diferite tipuri de celule.



126/138

Cectorii adenoviraliCectorii adenoviraliVirusuriVirusuricare au ca material genetic /0D dublu catenar icare au ca material genetic /0D dublu catenar i

infecteaz o mare varietate de tipuri de celule.infecteaz o mare varietate de tipuri de celule.Virusul nu se integreaz $n cromozomii umani, astfel $nc"t nuVirusul nu se integreaz $n cromozomii umani, astfel $nc"t nu

e%ist riscul mutagenezei sau activrii unor oncogene $n cazule%ist riscul mutagenezei sau activrii unor oncogene $n cazulfolosirii lor.folosirii lor.

etoda uzual const $n realizarea unui vector format dintr-unetoda uzual const $n realizarea unui vector format dintr-unadenovirus recombinat.adenovirus recombinat.

%perimentele de transfer genic efectuate cu aceste tipuri de%perimentele de transfer genic efectuate cu aceste tipuri de

vectori au demonstrat o e%presie eficient, dar de scurtvectori au demonstrat o e%presie eficient, dar de scurtdurat, fie a produilor genei marHer beta-galactozidaza $ndurat, fie a produilor genei marHer beta-galactozidaza $ngalactozemie!, fie a proteinelor reglatoare $n fibroza c&istic!.galactozemie!, fie a proteinelor reglatoare $n fibroza c&istic!.




127/138

#irusurile adeno-asociate ClasClasde virusuri mici, cu /0D monocatenar, care $i inserde virusuri mici, cu /0D monocatenar, care $i inser

materialul genetic $ntr-un anumit loc de pe cromozomul 8;.materialul genetic $ntr-un anumit loc de pe cromozomul 8;. #irusul herpetic#irusul herpetic este un virus cu /0D dublu catenar careeste un virus cu /0D dublu catenar care

infecteaz neuronii.infecteaz neuronii. #n decursul anilor i alte virusuri au fost testate ca posibili#n decursul anilor i alte virusuri au fost testate ca posibili

vectori, inclusiv virusul poliomielitei, virusuri gripale, etc.vectori, inclusiv virusul poliomielitei, virusuri gripale, etc. /ceste sisteme prezint $ns unele dezavantaAe. 0intre acestea,/ceste sisteme prezint $ns unele dezavantaAe. 0intre acestea,

probabil cel mai semnificativ este reprezentat de faptul c suntprobabil cel mai semnificativ este reprezentat de faptul c suntnecesare mai multe inAectri, deci administrare repetat pentrunecesare mai multe inAectri, deci administrare repetat pentrumeninerea efectului terapeutic.meninerea efectului terapeutic.

S s e e e de vec o v

Sistemele de vectori non-virali


128/138

Cea mai simplCea mai simpl metod este reprezentat demetod este reprezentat deintroducerea direct a *27-ului terapeuticintroducerea direct a *27-ului terapeutic $n$ncelulele int. ste $ns limitat ca aplicabilitate,celulele int. ste $ns limitat ca aplicabilitate,deoarece poate fi folosit numai la anumite esuturi ideoarece poate fi folosit numai la anumite esuturi inecesit cantiti mari de /0D.necesit cantiti mari de /0D.

>iposomiivezicule compuse dintr-o membran lipidic cevezicule compuse dintr-o membran lipidic ce

$nconAoar un volum apos, av"nd diametrul de c"teva$nconAoar un volum apos, av"nd diametrul de c"tevazeci de microni.zeci de microni.

prezint un avantaA asupra vectorilor virali pentru terapiaprezint un avantaA asupra vectorilor virali pentru terapiagenic in vivoI, deoarece sunt relativ nonto%ici igenic in vivoI, deoarece sunt relativ nonto%ici idetermin mai puine reacii imunologice.determin mai puine reacii imunologice.

Sistemele de vectori non-virali


129/138

>iposomii + limite dup introducerea liposomilor $n organism, ei devin adesea instabili idup introducerea liposomilor $n organism, ei devin adesea instabili i

numai o mic parte din ei au acces la nucleu pentru e%primare.numai o mic parte din ei au acces la nucleu pentru e%primare. introducerea liposomilor $n anumite celule in vivo este dificil, iar dup ceintroducerea liposomilor $n anumite celule in vivo este dificil, iar dup ce

gena codant a fost introdus $n celul, o mare parte se degradeaz rapid $ngena codant a fost introdus $n celul, o mare parte se degradeaz rapid $nlizozomi.lizozomi.

entru corectarea acestor dou nea7unsuri au fost realizai liposomimodificai$ numii Aimuno+liposomiB$ care conin anticorpi specificipentru anumite antigene celulare.

/ceast $mbuntire ofer un avantaA pentru afeciunile genetice $n care se/ceast $mbuntire ofer un avantaA pentru afeciunile genetice $n care sedorete ca genele s fie $ndreptate $nspre sistemul reticulo-endotelial dedorete ca genele s fie $ndreptate $nspre sistemul reticulo-endotelial dee%emplu, $n bolile de stocare a lipidelor, cum ar fi boala +auc&er saue%emplu, $n bolile de stocare a lipidelor, cum ar fi boala +auc&er sau

Diemann-1icH!.Diemann-1icH!. Jtilizarea liposomilor pare totui promitoare pentru terapia genic,Jtilizarea liposomilor pare totui promitoare pentru terapia genic,

reprezent"nd o alternativ important a vectorilor virali.reprezent"nd o alternativ important a vectorilor virali.

lasmidele i vectorii con7ugai


130/138

7 g

Plasmidul reprezint o molecul circular$ e,tracromozomial de "%8

care se replic independent. recent au fost puse la punct strategii pentru in7ectarea unor

plasmide direct n celule$ fr introducerea lor ntr+oparticul viral sau ntr+un liposom. #ectorii conTugai au fost utilizai pentru a se realiza transferul genic la

hepatocite i celulele epiteliului respirator. "%8+ul terapeutic poate fi introdus n celulele int prinlegarea chimic a "%8+ului de o molecul care se va lega de

receptori celulari speciali. "cetia vor internaliza "%8+ul ncelulele int.

"romozomul artificial"romozomul artificial


131/138

7a ora actual se fac cercetri pentru introducerea7a ora actual se fac cercetri pentru introducereacelui de-al =-lea cromozom uman artificial $ncelui de-al =-lea cromozom uman artificial $ncelulele int.celulele int.

/cest cromozom ar e%ista $n mod autonom, alturi de/cest cromozom ar e%ista $n mod autonom, alturi decei =) cromozomi standard, fr a afectacei =) cromozomi standard, fr a afectafuncionalitatea lor i fr a determina mutaii.funcionalitatea lor i fr a determina mutaii.

0ificultatea metodei const $ns $n introducerea unei0ificultatea metodei const $ns $n introducerea unei

structuri at"t de mari $n nucleul celulei int.structuri at"t de mari $n nucleul celulei int.

9imitele terapiei genice


132/138

p g

8atura de scurt durat a terapiei genice/0D-ul terapeutic introdus $n celulele int trebuie s/0D-ul terapeutic introdus $n celulele int trebuie s

rm"n funcional i stabil, pentru ca terapia genic srm"n funcional i stabil, pentru ca terapia genic sfie o modalitate eficient de tratament.fie o modalitate eficient de tratament.

1roblemele legate de introducerea /0D-ului terapeutic1roblemele legate de introducerea /0D-ului terapeutic$n genom, precum i diviziunea rapid a unor celule$n genom, precum i diviziunea rapid a unor celule$mpiedic obinerea efectului terapeutic pe durat$mpiedic obinerea efectului terapeutic pe duratlung de timp.lung de timp.

0e aceea este necesar introducerea /0D-ului0e aceea este necesar introducerea /0D-uluiterapeutic de mai multe ori pe parcursul vieii.terapeutic de mai multe ori pe parcursul vieii.

9imitele terapiei genice


133/138

p g

4spunsul imun4spunsul imun- /0D terapeutic introdus $n- /0D terapeutic introdus $norganism este perceput ca o structur non-self,organism este perceput ca o structur non-self,determin"nd apariia unui rspuns imun.determin"nd apariia unui rspuns imun.

4iscul stimulrii acestui rspuns reduce4iscul stimulrii acestui rspuns reduceeficacitatea terapiei genice.eficacitatea terapiei genice.

Probleme legate de vectorii viraliProbleme legate de vectorii viraliKKJtilizarea virusurilor poate determinaJtilizarea virusurilor poate determina

to%icitate,to%icitate, rspunsrspuns imun iQsau inflamator,imun iQsau inflamator,precum i probleme legate de controlul genic.precum i probleme legate de controlul genic.

8n F.8n F.


134/138

1rima1rimaterapieterapie cu transplant de gene la ( pacieni cucu transplant de gene la ( pacieni cumelanommelanom.. etoda a constat $n prelevarea de limfocite de laetoda a constat $n prelevarea de limfocite de la

bolnav, cultivarea acestora i introducerea prinbolnav, cultivarea acestora i introducerea prin

transfecie prin intermediul retrovirusurilor! atransfecie prin intermediul retrovirusurilor! agenelor antitumorale. 0up aceast prelucrareI,genelor antitumorale. 0up aceast prelucrareI,limfocitele au fost infiltrate $n tumor, observ"ndu-selimfocitele au fost infiltrate $n tumor, observ"ndu-seretrocedarea tumorii pentru o perioad de c"teva luni.retrocedarea tumorii pentru o perioad de c"teva luni.

Not limfocite au fost folosite pentru transfer de genNot limfocite au fost folosite pentru transfer de gen$n deficiena enzimatic /0/, cu rezultate bune,$n deficiena enzimatic /0/, cu rezultate bune,efectul dur"nd c"teva luni, dup care operaiunea seefectul dur"nd c"teva luni, dup care operaiunea se

poate repeta.poate re

Documents

Curs 12_boli Cu Predisp, Gemeni, Terapia Genica