RETINOPATA DIABTICA Y ESTRS OXIDATIVO Jos laxitud que contribuye a la ruptura de la barrera hematorretiniana3. Tal fenmeno da lugar a la difusin de lpidos (exudados duros), sangre

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  • I N F O R M A C I N

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    Jos Javier Garca Medina Oftalmlogo. Doctor en Medicina y Ciruga (Universidad de Valencia). Unidad de Investigacin Oftalmolgica Santiago Grisola. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia; Hospital La Inmaculada. S.A.S. Huercal-Overa. Almera

    Manuel Garca Medina Oftalmlogo. Doctor en Medicina y Ciruga (Universidad de Cdiz). Complejo Hospitalario Torrecrdenas. S.A.S. Almera

    Mara Dolores Pinazo Durn Oftalmlogo. Doctor en Medicina y Ciruga (Universidad de Valencia). Unidad de Investigacin Oftalmolgica Santiago Grisola. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia; Hospital Punta de Europa, S.A.S. Algeciras. Cdiz

    48 Noviembre 2007

    RETINOPATA DIABTICA Y ESTRS OXIDATIVO

  • Edita: Domnec Pujades

    Jos Javier Garca Medina, Manuel Garca Medina y Mara Dolores Pinazo Durn

    Laboratorios Thea

    Todos los derechos reservados. No se permite reproducir, almacenar en sistemas de recuperacin de la informacin ni transmitir alguna parte de esta publicacin, cualquiera que sea el medio empleado (electrnico, mecnico, foto-copia, grabacin, etc.), sin el permiso previo de los titula-res de los derechos de la propiedad intelectual.

    Impresin: Eurogrfica Sant Vicen

    Depsito legal: B-9565/2007

    ISBN: 84-86600-19-7

    Laboratorios Thea publica ntegramente los manuscritos recibidos de sus legtimos autores sin introducir modifica-ciones en los mismos y, por ello, no se hace responsable de las opiniones e informaciones contenidas en los artculos.

    NDICE

    Estructura y funcin de la retina ....................... 4

    Cambios en la retinopata diabtica .................. 5

    Qu es el estrs oxidativo? ............................... 8

    La retina como diana del estrs oxidativo .......... 8

    Fuentes de los radicales libres en la diabetes ...... 9

    Por qu son perjudiciales los radicales libres? ... 10

    Evidencia de la participacin del estrs oxidativo en la retinopata diabtica ............... 13

    Estudios de terapias antioxidantes en la retinopata diabtica .............................. 14

    Bibliografa ....................................................... 16

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    Nmero 48. Noviembre 2007

    AbreviAturAs utilizAdAs eN este Artculo:

    ADN cido desoxirribonucleico

    AGE Advanced Glycation Endproducts o productos finales de la glicacin avanzada

    AGP cido graso poliinsaturado

    Ca++ Calcio

    DM Diabetes Mellitus

    EPR Epitelio pigmentario de la retina

    H2O2 Perxido de Hidrgeno

    K+ Potasio

    Na+ Sodio

    O2- Anin superxido

    OH Radical hidroxilo

    PKC- Proten kinasa C-beta

    RL Radical libre

    SOD Superxido Dismutasa

    TBARS Sustancias reactivas al cido tiobarbitrico

    VEGF Vascular endotelial growth factor o Factor de crecimiento del endotelio vascular

  • R E T I N O PAT A D I A B T I C A Y E S T R S O x I D AT I V O

    ESTRuCTuRA Y fuNCIN DE lA RETINA

    La retina se localiza en la superficie interna del globo ocular entre la coroides y el vtreo y est formada por dos capas. El epitelio pigmetario de la retina (EPR) que se localiza externamente y tiene como funciones la absorcin de la luz para reducir la dispersin de la misma, la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores y el reciclaje de rodopsina. La capa ms interna es la neurorretina y est formada por una densa red de neuronas modificadas y clulas de la gla. Las neuronas modificadas son los fotorreceptores, clulas bipolares y clulas ganglionares, responsables de la recepcin y transmisin de las seales luminosas. Las clulas de la gla (astrositos y clulas de Muller) se encargan del soporte metablico y estructural (Figura 1).

    La nutricin y oxigenacin de la retina es tributaria de la arteria oftlmica desde dos fuentes (Figura 1). La retina ms externa, que corresponde a clulas del EPR y fotorreceptores (conos y bastones), se nutre por difusin a travs de la coriocapilar. La retina ms interna es irrigada por los vasos sangu-neos tributarios de la arteria central de la retina. Las arteriolas y las vnulas estn localizadas en la capa de fibras nerviosas (clulas ganglionares).

    Todas las clulas mencionadas mantienen importantes interacciones entre s y con las clulas que forman la microvascularizacin.

    Figura 1. esquema de los cuatro tipos de clulas retinianas. No aparecen representadas las clulas circulantes. las flechas del

    borde izquierdo sealan el alcance de las corrientes nutricias (desde los vasos retinianos -roja- y desde la coroides -azul-).

    Vasos retinianos

    NEURONASClulas ganglionares

    Clulas bipolares

    Clulas horizontales

    Fotorreceptores

    Clulas gliales

    Astrocitos

    Clulas de Muller

    MicroglaN U

    T R

    I C

    I

    N

  • CAmBIOS EN lA RETINOPATA DIABTICA

    La microvascularizacin retiniana est compuesta por clulas endoteliales que se localizan en el interior de una membrana basal. Dicha membrana basal est a su vez rodeada de una capa de pericitos (Figura 2).

    Las clulas endoteliales de la vascularizacin retiniana y las clulas del EPR constituyen barreras (barreras hematorretinianas interna y externa, respectivamente) que restringen el movimiento de lquido y molculas desde la luz vascular hacia el tejido retiniano. En el desarrollo de la retinopata diabtica la microvascularizacin sufre cambios progresivos. Se puede dividir el desarrollo de la RD en dos etapas: la no proliferativa y la proliferativa.

    La lesin histopatolgica detectable ms temprana en la RD no proliferativa es la prdida de pe-ricitos1. Este hecho parece tener consecuencias importantes como un aumento de la proliferacin de las clulas endoteliales y una alteracin del soporte y la contractilidad vascular, dando lugar a los microaneurismas (Figura 3).

    Figura 2. los capilares estn estabili-

    zados por la presencia de pericitos.

    cuando estos pericitos desapare-

    cen se forman microaneurismas (no

    mostrados), el endotelio pierde sus

    funciones, aparecen capilares acelu-

    lares (compuestos slo por membra-

    na basal engrosada), oclusiones ca-

    pilares por proliferacin de clulas

    endoteliales y, si los estmulos como

    el veGF estn sobreexpresados,

    neovasos. Ntese el engrosamiento

    de la membrana basal.

    Figura 3. dilatacin sacular del capi-

    lar por prdida de pericitos.

    Clula endotelialMembrana basal

    Pericito

    ESTABLE INESTABLE

    NEOVASOS

    CAPILAR ACELULAR

    OCLUSIN CAPILAR

  • R E T I N O PAT A D I A B T I C A Y E S T R S O x I D AT I V O

    El crecimiento de las clulas endoteliales est afectado en el curso de la retinopata diabtica de dos maneras diferentes. Mientras que generalmente se observa una multiplicacin acelerada de estas clulas que conduce a la obliteracin de los capilares por una reduccin de su luz en ciertos microvasos, se observa una disminucin de clulas endoteliales por apoptosis que conduce a la formacin de tubos capilares acelulares de membrana basal desprovistos de clulas2 (Figura 2).

    Las clulas endoteliales tambin pierden progresivamente sus funciones en el curso de la retino-pata. De esta forma, las uniones intercelulares endoteliales, normalmente compactas, adquieren cierta laxitud que contribuye a la ruptura de la barrera hematorretiniana3. Tal fenmeno da lugar a la difusin de lpidos (exudados duros), sangre (hemorragias) y lquido (edema) (Figura 4). Si el edema afecta la mcula se produce una prdida de agudeza visual.

    Se constata asimismo un engrosamiento marcado de la membrana basal4. Este cambio puede con-tribuir a alterar la comunicacin de las clulas endoteliales y los pericitos, la difusin de nutrientes (como el oxgeno), la contractilidad capilar o la adecuada interaccin celular con las protenas constituyentes de la membrana basal.

    Figura 4. resumen de las lesiones macroscpicas que aparecen en la retinopata diabtica.

    Vtreo

    Neovasos

    Microaneurisma

    Hemorragias

    Exudado

    Retina

  • Por otro lado, recientes estudios indican que la hiperglucemia desencadena un aumento de los factores contrctiles derivados del endotelio (Endotelina-1 y productos de la ciclooxigenasa) y una disminucin de los factores relajantes derivados del endotelio (xido ntrico, prostaciclina y factor polarizante derivado del endotelio)5. De hecho, los pacientes diabticos sin retinopata tienen un flujo sanguneo retiniano disminuido respecto a sujetos no diabticos, lo que puede contribuir a la oclusin vascular6,7. Sin embargo, conforme se instaura la retinopata y sta avanza hacia la neovas-cularizacin, el flujo sanguneo retiniano se encuentra por encima de lo normal de forma propor-cional al grado de retinopata (predomina la vasodilatacin). La principal causa de este fenmeno parece ser la hipoxia, ya que tras la panfotocoagulacin se reduce el flujo sanguneo retiniano8.

    Tambin aparece un estado de proagregacin plaquetaria y adherencia de leucocitos contribu-yendo junto con la proliferacin endotelial y a la disminucin del flujo sanguneo retiniano a la oclusin de los capilares9. Van apareciendo, por tanto, reas localizadas de isquemia tisular que ocasionan una sobreproduccin de factores de crecimiento (como el VEGF).

    Estos factores estimulan la formacin de neovasos en un intento de compensar la isquemia. En-tonces nos encontramos ante la etapa de RD proliferativa.

    Los neovasos son frgiles, permeables y pueden crecer hacia la cavidad vtrea creando tracciones (Figura 4). Por tanto, la visin en este estadio est c