Neuropatológia 2.

Reiniger Lilla

Az előadás felépítése

I. A myelin betegségei

II. Neurodegeneratív betegségek

I. A myelin betegségei

Demyelinizációs

betegségek

• Normális szerkezetű

myelin

• Szerzett

• Okai:

– Immun-mediált

károsodás

– Vírus fertőzések

– Toxikus károsodás

• Sclerosis multiplex

• Egyéb

Dysmyelinizációs

betegségek

• A myelin képzése és

fenntartása zavart

• Öröklött

• Okai:

– Mutációk

• Leukodystrophiák

Sclerosis multiplex (SM)

• „multifokális demyelinizáció”

• Gyakori (1/1000 fő)

• kb. 30-40 éves korban; Nő : férfi = 2 : 1

• Autoimmun betegség

• Klinikum: Shubokban jelentkező idegrendszeri

zavarok (látászavar, végtagzsibbadás/-gyengeség,

járászavar, nyelészavar, szédülés (vertigo), stb.)

• Lefolyás: Relapsus-remisszió vagy krónikus

progresszív

Az SM pathogenezise –

immun mediált myelin károsodás

• Genetikai (HLA-DR2, IL-2 és IL-7 receptorok

génjeinek polimorfizmusai) és környezeti

faktorok

• ↓ tolerancia különféle myelin antigének ellen

• A folyamatot valószínűleg fertőzés indítja el

• CD4+ T-sejtek központi szerepe (TH17 és T

H1

sejtek)

• A myelin vesztés mellett valamennyi axon

és neuron károsodás is megfigyelhető

SM makro-morfológia: Plakkok

A KIR-ben bárhol

N. opticus

Chiasma opticum

Agy

Agytörzs

Kisagy

Gerincvelő

SM mikro-morfológia: Plakkok

Jól körülírt

Éles határú

• Aktív plakkok

• Inaktív plakkok

SM – Aktív plakkok

Akut demyelinizáció

Krónikus aktív plakk

Macrophagok

Lymphocyták

Myelin törmelék

macrophagokban Nincs myelin

törmelék

I. típus: macrophagok, éles határ

II. típus: u.a. + komplement lerakódás

III. típus: kevésbé éles határ,

oligodendrocyta apoptosis

IV. típus: oligodendrocyta vesztés,

nem apoptózissal

SM – Inaktív plakkok

Minimális gyulladás

Astrocytosis

„Csupasz” axonok

NINCS

Myelin

Macrophagok

Jelentős gyulladás

Baló féle koncentrikus sclerosis

Baló József

(1895-1979)

Egyéb szerzett demyelinizációs

betegségek

Immun-mediált

• Posztinfekciózus

(kereszt-reakció myelin

antigénekkel)

– Akut disszeminált

encephalomyelitis (ADEM)

– Akut nekrotizáló

haemorrhagiás

encephalomyelitis

(necrotizáló vasculitis)

• Neuromyelitis optica

(Devic betegség)

– Aquaporin-4 ellenes

autoantitestek (astrocyták)

Nem immun-mediált

• Centrális pontin

myelinolysis

– Hyponatrémia gyors

helyreállítását követően

– Alkoholistáknál vagy súlyos

elektrolit és osmoláris

egyensúlyzavar esetén

• Progresszív multifokális

leukoencephalopathia

– JC vírus

II. Primer neurodegeneratív

betegségek

• Funkcionálisan összekapcsolt idegsejt csoportok

pusztulásával járó betegségek

(szelektív neuronális vulnerabilitás)

• Gyakran – betegségre jellegzetes – kóros

fehérjék halmozódnak fel

• Tünetek az érintett agyi régióktól függően

– Dementia/kognitív hanyatlás (corticalis neuronok)

– Mozgászavarok: hipo- vagy hiperkinetikus

(basalis ganglionok neuronjai)

– Gyengeség (motoneuronok)

– Kevert

Primer neurodegeneratív

betegségek – kóros fehérjék

• Fiziológiásan megtalálható fehérje

konformációja megváltozik

• A kóros konformációjú fehérje aggregálódik és

intra-, ill. extracellulárisan lerakódik

• Pl: Tau, alpha-synuclein, beta-amyloid, TDP-43,

FUS, prion

Kovács GG. et al. 2010 Acta Neuropath.

• Prevalencia (gyakoriság)

60-64 év: 1%

85 év: 50%

• Incidencia (új esetek száma) növekszik a korral

70-80 év között: 1-2 eset/100 fő/év

80 év felett: 2-8 eset/100 fő/év

• Kórlefolyás átlagosan 7 év (2-18)

Alzheimer betegség (AD)

Alzheimer betegség (AD)

• Eleinte memória zavar és kognitív zavarok

(pl: elvesznek, új helyzetekkel nem tudnak megbírkózni,

nem tudnak felöltözni stb.)

• Később szótalálási nehézség, pszichiátriai

és viselkedés zavarok, inkontinencia,

akaratlagos mozgások tervezési zavara

• Végül súlyos kognitív hanyatlás, mozgás-

képtelenség, némaság

• Sporadikus (98-99%) – „late onset”

– Számos genetikai és környezeti faktor hatása

együttesen érvényesül

• Familiáris (1-2%) – „early onset”

– Jelentős családi halmozódás (AuD öröklődés)

– Presenilin-1 és -2, ill. amyloid precursor protein

mutációk

– <60 év

Alzheimer betegség (AD)

AD makro-morfológia: Atrófia

Hydrocephalus

ex vacuo

Keskeny gyrusok

Széles sulcusok

Neurofibrilláris kötegek

Hyperfoszforilált Tau

Aβ-plakkok

β-amiloid

Amiloid angiopátia

β-amiloid

AD mikro-morfológia:

Amyloid plakkok és Neurofibrilláris kötegek

Az amiloid-beta plakkok és neurofibrilláris

kötegek jellegzetes módon halmozódnak

fel az agyban a betegség előrehaladtával

Jucker M, Walker LC. Nature, 2013

Az Aβ-peptid az APP hasításával keletkezik

Az Aβ-oligomerek neurotoxikusak

Túltermelődés

Csökkent lebontás

Fokozott aggregáció

Az Alzheimer betegség pathomechanizmusában szerepet

játszó rizikófaktorok és molekuláris mechanizmusok

Querfurth HW, LaFerla FM. NEJM, 2010

Az Alzheimer betegség kialakulása

szempontjából kockázatot jelentő gének

Barber RC. Scientifica, 2012

APOE4 allél – Aβ aggregációját fokozza és az eltávolítását csökkenti

1 allél – 4x-es rizikó

2 allél – 19x-es rizikó

Nem elegendő az AD kialakulásához

• Gyakori (10-20 új eset/100 000/év)

• 60 év után (40-70 év)

• Mozgászavar jellemzi:

tremor, rigiditás, bradykinesia, instabilitás

• Demencia társulhat hozzá

• Autonóm diszfunkció és személyiségzavar

megelőzi a mozgászavarokat

Parkinson kór (PD)

• Sporadikus

– Számos genetikai és környezeti faktor hatása

együttesen érvényesül

• Familiáris

– AuD öröklődés: α-synuclein mutációk/duplikációk

– AuR öröklődés: Parkin, UCHL-1, LRRK2, PARK7,

PINK1, stb. mutációk

Parkinson kór (PD)

PD makro-morfológia:

SN és LC halvány (depigmentált)

+/- Diffúz corticalis atrófia Normális PD

• Substantia nigra és locus coeroleus neuronjai elpusztulnak

• Lewy testek:

• SN, LC, corticalis neuronokban, híd, nyúltvelő stb.

• α-synuclein, ubiquitin, neurofilament immunpozitívak

• Lewy neurite: demenciával társuló Parkinson kórban

• „Pale” testek

Lewy body Pale body α-synuclein

Corticalis LB Lewy neurite

PD mikro-morfológia:

Neuronvesztés, Lewy testek

PD patológia progressziója

Braak H et al. Neurobiol. Aging. 2003

• Diffúz Lewy Body betegség

– Demencia dominál, Lewy testek a cortexben és az

agytörzsben

• Multiszisztémás atrófia

– α-synuclein depozitumok oligodendrocytákban

• Progresszív supranucleáris bénulás

– Tau depozitumok a neuronokban és gliasejtekben

• Corticobasalis degeneráció

– Tau depozitumok a neuronokban és gliasejtekben

Parkinsonizmussal járó egyéb

neurodegeneratív betegségek

• AuD öröklődés

• CAG trinucleotid repeat betegség

• Jellegzetes mozgászavarok

– Akaratlan csavaró (choreiform) mozgások, grimaszok

– Ataxia

– Hyperkinesis (vitustánc)

• Személyiség- és hangulatzavarok (fokozott hajlam

az öngyilkosságra), demencia

• Kórlefolyás átlagosan 15 év

Huntington betegség (HD)

Huntington betegség (HD)

4p16.3 – Huntingtin gén

Minél nagyobb az ismétlődések száma, annál fiatalabb korban

kezdődik a betegség (a kórlefolyás hossza nem változik)

(CAG)<36

Az expandált polyglutamin (polyQ) lánc

toxikus funkció nyeréssel jár

Exon 1

Normál allél

(CAG)>36

Mutáns allél

Huntingtin gén

HD – a mutáns huntingtin hatásai

Axonális transzport zavarok

Cytoskeletális abnormitások

Mitokondriális

diszfunkció

Ca2+

homeosztázis

zavarok Megváltozott RNS

metabolizmus

Transzkripciós zavarok

Protein felhalmozódás

Proteolítikus hasítás

Toxikus fragmentumok

HD makro-morfológia:

nucl. caudatus és putamen atrófia

+/- Corticalis atrófia (frontalis) Normális HD

Nucl. caudatus

Putamen

HD mikro-morfológia:

Neuronvesztés, gliosis,

maginklúziók

Ubiquitinált huntingtin fehérje

(ubiquitin immunfestés)

Amyotrophiás Lateral Sclerosis

(ALS)

• Alsó motoneuronok elpusztulnak az agytörzsben és

a gerincvelőben → izomatrófia, gyengeség,

fasciculatio

• Felső motoneuronok elpusztulnak a primer motoros

kéregben → paresis, hyperreflexia, spaszticitás

• 40-70 év között; 1-2/100.000/év

• Sporadikus

• Familiáris – 5-10%, pl. SOD-1, TDP-43, FUS mutáció

ALS – makro: atrófiás és szürke

elülső idegek

Gerincvelő elölről Gerincvelő hátulról

ALS – makro: atrófiás és szürke

elülső idegek (cauda equina)

Elülső idegek Hátsó idegek

ALS – mikro: gerincvelő motoneuron vesztés

gliosissal, következményes izomatrófiával

Bunina testek

ALS – makro: súlyos esetben

motoros cortex atrófia

ALS – mikro: neuronvesztés,

gliosis, spongiosis

Felső motoneuronok pusztulása miatt a corticospinális pálya károsodik

„lateral

sclerosis”

Normál ALS

ALS – TDP-43 pozitív neuronális

és gliális inklúziók

1. Sporadikus prionbetegség

• Sporadikus Creutzfeldt-Jakob kór (sCJD) – ~1/millió/év

• Sporadikus fatális insomnia (sFI)

2. Öröklődő prionbetegségek (IPD) – PRPN gén mutációja

• Örökletes Creutzfeldt-Jakob kór (fCJD)

• Gerstmann–Straussler–Scheinker szindróma (GSS)

• Fatális familiáris insomnia (FFI)

3. Szerzett prionbetegségek – speciális csoportokat érint

• Variáns CJD (vCJD) – fertőzött marha

• Iatrogén CJD – növekedési hormon, cornea, elektróda stb.

• Kuru - kannibalizmus

Prion betegség

TSE – transmissible spongiform

encephalopathies

Prion betegség – közös vonások

• Progresszív demencia

• Egyéb neurológiai és pszichiátriai tünetek

• Fatális

Neuron vesztés

Szivacsos degeneráció

Reaktív gliosis PrPSc

felhalmozódás

Főként α-hélix

szolubilis

proteázok bontják

ismeretlen a funkciója

Sok β-lemezt tartalmaz

nem szolubilis

proteázokra rezisztens

Normális: PrPC

Kóros: PrPSc

Konverzió ?

Prion betegségek

pathomechanizmusa

Konverzió

Öröklődő formák

Mutációk miatt változnak

a fehérje tulajdonságai –

hajlamosabb konverzióra

Szerzett CJD

Exogén PrP már

kóros szerkezetű

sCJD

Öregedéshez kötik

Poszttranszlációs módosulási

folyamatok zavara

„quality control” zavara

A PrPSc

keletkezési mechanizmusai

Prion betegségek pathogenezise

A prion protein gén - PRNP

PRNP

Prion betegség – makro:

atrófiás vagy normális agy

Prion betegség – mikro:

„Spongiform change”

Enyhe Közepes Kifejezett

Granuláris

depozitok

Szinaptikus

depozitok

Erős Gyenge Közepes

Prion betegség – mikro: a PrPSc

lerakódás mintázata sCJD-ben

Plakkok

Peri-

neuronális

hálózat

Erős Gyenge Közepes

Prion betegség – mikro: a PrPSc

lerakódás mintázata sCJD-ben

96bp OPRI 144bp OPRI P102L A117V E200K

Prion betegség – mikro: a PrPSc

lerakódás mintázata az öröklődő

formákban

Prion betegség – mikro: vCJD