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Carlo D’Agostino
Cardiologia Ospedaliera
Policlinico Bari
Guida alla terapia dell’Ipertensione
Arteriosa Polmonare
Ca
DISCLOSURE INFORMATION
• Carlo D’Agostino
negli ultimi due anni non ho avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario
1. Pulmonary arterial hypertension 1.1 Idiopathic PAH
1.2 Heritable PAH
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3 Unknown
1.3 Drug- and toxin-induced
1.4 Associated with
1.4.1 Connective tissue diseases
1.4.2 HIV infection
1.4.3 Portal hypertension
1.4.4 Congenital heart disease
1.4.5 Schistosomiasis
1’ Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis
1’’ Persistent PH of the newborn (PPHN)
2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction
2.2 LV diastolic dysfunction
2.3 Valvular disease
2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction
3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD
3.2 Interstitial lung disease
3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern
3.4 Sleep-disordered breathing
3.5 Alveolar hypoventilation disorders
3.6 Chronic exposure to high altitude
3.7 Developmental lung diseases
4. CTEPH
5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic
anaemia, myeloproliferative disorders, splenectomy
5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis
5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders
5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure, segmental PH
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.
5th World Symposium on PH: Modified classification of PH
78%
5%
10%
1,5%
5%
Ipertensione Arteriosa Polmonare - Gruppo 1 OMS
1. Idiopatica
2. Ereditaria
1. BMPR2
2. ALK1
3. SCONOSCIUTA
3. Da farmaci e tossine
4. Associata con (APAH)
1. Connettivopatia
2. HIV
3. Ipertensione portale
4. Cardiopatia congenita
5. Schistosomiasi
1.1 IAP veno occlusiva e capillari
1.2 IAP persistente del neonato
Circa il 5% delle PH
Prevalenza = 5,9-15 casi/milione
Incidenza = 2,4 casi/milione/anno
• 39,2% IPAH
• 3,9% FPAH
• 15,3% Connettivopatia
(prevalentemente
sclerodermia)
• 11,3% Cardiopatia congenita
• 10,4% Ipertensione Portale
• 9,5% Anoressizzanti
• 6,2% HIV
Prognosi dei pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare
Humbert M, et al . Circulation 2010;122:158-63
Classe NYHA alla presentazione Distanza percorsa al 6MWT alla presentazione
Il ricorso motivato e ragionato a mezzi idonei al raggiungimento di uno scopo.
Devoto-Oli Vocabolario della lingua italiana
La descrizione di un piano d'azione di lungo termine usato per impostare e successivamente coordinare le azioni tese a raggiungere uno scopo predeterminato.
Wikipedia
Strategia
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe
pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a
prospective, randomized, controlled trial
Ehlken E et al. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):35-44.
Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe
pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a
prospective, randomized, controlled trial
Ehlken E et al. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):35-44.
Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe
pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a
prospective, randomized, controlled trial
Ehlken E et al. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):35-44.
Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe
pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a
prospective, randomized, controlled trial
Ehlken E et al. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):35-44.
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
Risposta positiva = Riduzione PAPm ≥10 mmHg per raggiungere un valora assoluto di PAPm ≤40 mmHg con CO incrementata o immodificata.
TEST DI VASOREATTIVITA’
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
Hum
bert
M, S
itbon O
, Sim
onneau
G: N
EJM
2004;3
51:1
425
Meccanismi coinvolti
Farmaci approvati per il trattamento della IAP
21; 29 March 2015
Approval of PAH therapies
Bosentan
2001 – US
2002 – Europe
Epoprostenol i.v.
1995 – US
2001 – Europe
Room-temperature stable epoprostenol i.v.
2012 – US, Switzerland & Canada
2013 – Japan & Europe*
2013
Macitentan†
Treprostinil oral†
US
Riociguat†
2013 – US
2014 – Europe
Iloprost inhaled
2004 – US
2003 – Europe
Iloprost i.v.
Only approved in
New Zealand
2010 2015 2005 1995 2000
2009
Treprostinil inhaled†
Tadalafil
2008 – Europe
2009 – US
Sildenafil
2005 Beraprost‡†
2007
*End of decentralised procedure in EU; local approvals ongoing †Approval of these therapies varies by country, and thus they
might not be approved in the indications mentioned in your
country. Please refer to your local full SmPC before prescribing. ‡Prolonged release derivative
Ambrisentan
2007 – US
2008 – Europe
Beraprost†
1999
Treprostinil i.v. or s.c.
2002 – US
2005 – Europe
Sebbene ci sia stato un miglioramento dell’outcome negli ultimi 15 anni, la prognosi a lungo termine rimane insiddisfacente
Benza RL et al Chest 2012; 142:448-56
Nickel N, et al . Eur Respir J 2012;39:589-596
WHO I I
WHO III-IV I-II
WHO I-II III-IV
WHO III-IV III-IV
CI ≥2,5 L/min/m2 =
CI <2,5 L/min/m2 ≥2,5
CI ≥2,5 L/min/m2 <2,5
CI <2,5 L/min/m2 =
SvO2 ≥ 65% =
SvO2 <65% ≥ 65%
SvO2 ≥ 65% <65%
SvO2 <65% =
NT-proBNP <1800 =
NT-proBNP ≥1800<1800
NT-proBNP <1800 >1800
NT-proBNP ≥1800≥1800
Significato prognostico della variazione al follow up
Scelta della strategia terapeutica
• Monoterapia iniziale
– Con quale farmaco?
– Come proseguire?
• Terapia di combinazione iniziale
– Con quali farmaci
– Come proseguire?
Possibili terapie di associazione
Antagonisti Recettoriali
della ET-1
Prostanoidi
(e.v., s.c., os, inal)
Inibitori della
Fosfodiesterasi 5
o GCS
Time to 1st
morbidity or
mortality event
A decrease in 6MWD of at least 15%,
confirmed by 2 tests on different days
Worsening of PAH symptoms, which must
include either:
• An increase in FC, or
• Appearance or worsening of symptoms of
right heart failure
Need for new PAH treatment(s):
• Oral or inhaled prostanoids
• Oral PDE-5 inhibitors
• ERA after discontinuation of study drug
• Intravenous diuretics
AND
AND
All-cause death
Atrial septostomy
Lung
transplantation
Initiation of i.v. or
s.c. prostanoids
OR
OR
OR
OR Other worsening
of PAH
Other worsening
of PAH
OR
32; 29 March 2015
SERAPHIN primary endpoint: Morbidity/mortality
(composite endpoint) up to end of treatment
242 208 187 171 155 91 41 Macitentan 10 mg
250 188 160 135 122 64 23 Placebo
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.
Time from treatment start (months)
Macitentan 10 mg
Placebo
Patients at risk
0 0
20
40
80
100
60
12 18 24 30 36 6
Pati
en
ts w
ith
ou
t an
even
t (%
)
Macitentan reduced the risk of a morbidity/mortality event
(composite endpoint) by 45% (hazard ratio 0.55; p < 0.001)
Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015
Raccomandazioni per la monoterapia nella IAP 33
2015; 379(9):834–44.
AMBITION
Combination vs pooled monotherapy
Galie N et al, et al. New Engl J Med 2015; 379(9):834–844.
BONSAI: Six-month results: % change comparison
Mono
(11)
Upfront
Combo (19) p
RAP (%) +11 ± 67 -17 ± 50 0.205
mPAP (%) -19 ± 16 -33 ± 13 0.017
CI (%) +23 ± 19 +56 ± 31 0.003
PVR (%) -40 ± 10 -61 ± 12 < 0.001
PA-SO2 (%) +6 ± 9 +17 ± 11 0.007
6MWD (%) +10 ± 21 +25 ± 16 0.038
Bachetti C. et al. J Respir Crit Care Med 2015.
4/6-month results: % change comparison
AMBITION - BONSAI
Ambrisentan + Tadalafil
(19)
Joint - INTENTION
Bosentan + Sildenafil
(23)
RAP (%) -17 - 36
mPAP (%) -33 - 21
CI (%) +56 +63
PVR (%) -61 -60
PA-SO2 (%) +17 +25
6MWD (%) +25 + 42
M. Palazzini et al, ATS 2016.
38
Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015
Raccomandazioni per la terapia di combinazione
iniziale nella IAP
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
43
Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015
Raccomandazioni per la terapia sequenziale nella
IAP
#1 Counselling
#2 Terapia di supporto
#3 Vasoreattività? > Ca antagonisti
#4 Inizio terapia specifica
#5 Rivalutazione periodica frequente
#6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco)
#7 Terapia interventistica (settostomia/Trapianto….)
5th World Symposium on PH: Evidence-based treatment algorithm
Combination therapy and interventional procedures
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
Inadequate clinical response
Sequential combination
therapy (I-A)
ERAs
Prostanoids PDE-5i
or sGCS
+
+
Initial therapy with PAH approved drugs
+
Referral for LUNG TRANSPLANTATION
(I-C)
Consider eligibility for
lung transplantation
BAS (IIa-C)
Inadequate clinical
response on
maximal therapy
Recommendations for evaluation of severity of pulmonary arterial hypertension and clinical response to therapy
46
Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015
Definizione della prognosi nella IAP 2015 ESC/ERS Guidelines
REAL IP REGISTRO ITALIANO IPERTENSIONE POLMONARE