IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE OGGI:RINNOVATO INTERESSE VERSO UNA MALATTIA NON COSI’ RARA

Prof. Manrico Balbi

Genova, 15 Novembre 2013

UNA SESSIONE SULL’IPERTENSIONE POLMONARE ?

PERCHE’ PARLIAMO DI RINNOVATO INTERESSE ?

SE UNA MALATTIA E’ RARA, HA UNA PESSIMA PROGNOSI E NON ABBIAMO ARMI PER CURARLA, ISTINTIVAMENTE TENDIAMO A NON INTERESSARCENE…..

ANNI ‘90 PROSTANOIDI PER INFUSIONE CONTINUA…..PRIME SPERANZE, MA TRATTAMENTO CONFINATO A POCHI CENTRI DI RIFERIMENTO…

ANNI 2000 DISPONIBILI TERAPIE PER OS….. (2001 BOSENTAN, 2005 SILDENAFIL, 2008 AMBRISENTAN, IN FUTURO MACITENTAN, RIOCIGUAT, SELEXIPAG, IMATINIB….)TRATTAMENTO SEMPLIFICATO > ESPANSIONE AL DI FUORI DEI CENTRI DI RIFERIMENTO > PIU’ PAZIENTI TRATTATI ED IN FASE PIU’ PRECOCE

SBOCCIA L’INTERESSE PER L’IPERTENSIONE POLMONARE!!!

CAVEAT: - TRATTAMENTI ESTREMAMENTE COSTOSI - NON APPLICABILI A TUTTE LE IPERTENSIONI POLMONARI - NECESSITA’ DI “EXPERTISE”

AMBULATORIO DEDICATO ALL’IPERTENSIONE POLMONARE A PARTIRE DAL 2004

NOSTRA ESPERIENZA

“VALORI AGGIUNTI”- DIAGNOSI RIGOROSA CAT. CARD. DESTRO A TUTTI I PAZIENTI- LAVORO IN TEAM INIZIALMENTE CON IMMUNOLOGI E POI CON

PNEUMOLOGI, EPATOLOGI, REUMATOLOGI, DERMATOLOGI- CRESCITA CULTURALE PER MOLTI GIOVANI MEDICI

PRESENTAZIONE DEL 2006

Circolazione Polmonare

•Alto flusso, bassa resistenza

–PVR ~1/15 of SVR (ampia cross-sectional area)

•Alta capacità–Accoglie CO

•Arteriole oppongono minima resistenza

ART POLM ATRIO SIN

ARTERIE VENECAPILLARI

16 mmHg 8 mmHgNormale

• Riceve tutta la portata cardiaca• Bassa pressione• Basse resistenze vascolari (ampio letto capillare 70m2)

CARATTERISTICHE EMODINAMICHE DEL CIRCOLO POLMONARE NORMALE

IPERTENSIONE POLMONARE

Vascular Remodeling

high flow low resistance

low flow

high resistance

IPERTENSIONE PRECAPILLARE

ART POLM ATRIO SIN

ARTERIE VENECAPILLARI

IP precapillare 35 mmHg 8 mmHg

Cause: Ipertensione arteriosa polmonare PneumopatieTromboembolismo polmonare

IPERTENSIONE POST CAPILLARE

ART POLM ATRIO SIN

ARTERIE VENECAPILLARI

IP postcapillare 26 mmHg 18 mmHg

Cause: Aumento della pressione telediastolica VS, Valvulopatia mitralicaMalattia veno-occlusiva polmonareCompressione estrinseca vene polmonari

Five WHO Expert PH Conferences

• 1973: Geneva: hemodynamic /clinical characterizationof PPH, (1950’s), the aminorex epidemic (1960’s), definition of research strategies (registries)

• 1998: Evian: notion of PAH and re-classification of PH on basis of clinical/hemodynamic picture, histopathology and response to prostacyclin therapy, definition of research strategies (RCT)

• 2003: Venice: update PH classification, work-up algorithm, integration of results of RCT of PG’s, ERA’s and PDE5!’s into treatment algorithm, definition of further research strategies (RCT)

• 2008: Dana Point: revised classification, ruled out the definition of PH on exercise

• 2013: Nice: only minor modifications, conclusions not yet published

H Denolin

Classificazione: 4th World Symposium Dana Point 2008

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare

Idiopatica

EreditariaMutazione BMPR 2

Mutazione ALK1 Endoglina

Non nota

Farmaci ed agenti tossici

Associata a (APAH): Malattie del connettivo

Infezione HIV

Ipertensione portale

Malattie congenite cardiacheSchistosomiasi Anemia emolitica cronica

Ipertensione persistente neonato

1’. Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)

2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro

Disfunzione sistolica

Disfunzione diastolica

Valvulopatie

3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia

BPCO Interstiziopatie Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive Disturbi del respiro durante il sonno Malattie con ipoventilazione alveolare Esposizione cronica alle elevate altitudini Alterazioni dello sviluppo

4. Ipertensione polmonare cronica

tromboembolica

5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota

Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia.

Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.

Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide. Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti,

dialisi

Non più distinzione prossimale/distale

Pulmonary Hypertension

Pulmonary Arterial

Hypertension

Left Heart DiseaseLV dysfunction

Left atrial diseaseValvular disease

Parenchymal Lung Disease and/or chronic hypoxemia

COPDILD

OSA/Hypoventilation

Chronic thrombotic and/or embolic diseasesChronic thromboembolic disease

Other emboli

MiscellaneousSarcoidosis

Fibrosing Mediastinitis

Ipertensione polmonare e cardiologo

PH due to left heart disease

PH due to lung disease

Notion of « out of proportion PH » in chronic respiratory disease - hypoxia

• Prevalence of COPD with « out of proportion PH » defined as Ppa > 40 mmHg and moderately severe lung function abnormalities with low-normal PaCO2: around 1 % of COPD, or 10-20 per million (= prevalence of PAH)

• Prevalence of out of proportion PH probably similar in other components of third category WHO classification

• If suspected (clinical picture, echo, BNP), PH should be confirmed by RHC – severe PH (Ppa > 35 mmHg) should be referred to expert center

• Such patients should be treated in setting of clinical trials

Cronic thromboembolic PH

Condizione clinica caratterizzata dalla presenza di ipertensione

polmonare pre capillare in assenza delle possibili cause note. ‐

Include differenti forme che hanno in comune un similare

quadro clinico e presentano modificazioni fisiopatologiche del

microcircolo polmonare potenzialmente identiche

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (PAH)

• Prevalenza: 20 casi per milione (40% sono IPAH)

• Incidenza: 3 casi per milione/anno

Forme associate (APAH):• Connettiviti : 10-20% pz PAH• Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH • Ipertensione portale: 2 - 10% pz PAH• Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH• Schistosomiasi: 0,3% pz PAH ?• Anemie croniche emolitiche: 6% pz PAH ?

PAH: epidemiologia

PAH: L’etiologia influenza la prognosi

CHD congenital heart disease CVD collagen vascular disease HIV human immunodeficiency virus related IPAH idiopathic pulmonary arterial hypertension Portopulm Portopulmonary hypertension

Pathophysiology

Time

Increasing PVR

Preclinical Symptomatic /stable

Progressive /declining

Lev

el

Cardiacoutputat rest

Pulmonarypressure

Cardiacoutput at

peakexercise

Symptoms of PAH

Initial symptoms reported by patients in the NIH Registry

Dyspnea in 60% Fatigue in 19% Chest pain in 7% Near syncope in 5% Palpitations in 5% Leg edema in 3%

By time of diagnosis & enrollment in NIH Registry

Dyspnea in 98% Fatigue in 73% Chest pain in 47% Near syncope in

41% Syncope in 36% Edema in 37% Palpitations in 33%

1Rich S ,et al. Ann Intern Med 1987;107:216-23.

Goals of Therapy

Abolish Right Heart Failure Improve CO/CI, MVO2, and mean RAP

Symptomatic Improvement 6MW Distance, Peak VO2, Functional Class

Reverse Vascular Remodeling Improve PAP and PVR

General Measures

maintain SaO2 > 90%, 24 hours/day

– caution during air travel, high altitude

routine vaccinations: FLU and Pneumovax

avoid vasoconstrictors

– nicotine, sympathomimetics

avoid deep valsalva maneuvers

avoid pregnancy (maternal mortality 30%)

Available Therapies

• Diuretics• Digitalis• Warfarin• Oxygen• Inotropes• Vasoactive Agents

• Atrial Septostomy• Transplantation• Thromboendarterectomy

Calcium-channel blockersEndothelial receptor antagonists (ERAs)Phosphodiesterase-5 Inhibitors (PDE5-I)Prostanoids

PAH

4. Humbert M,Sitbon O, Chaouat A et al Am J Resp Crit Care Med 2006;173: 1023–10305. Abenhaim L,Moride Y, Brenot F et al N Engl J Med 1996; 335: 609─616

6. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G et al N Engl J Med 2004; 351: 1425–14367. Galiè N, torbicki A,Barst R et al Eur Heart J 2004; 25: 2243–2278

– Patologia rara

• Prevalenza tra 15–25 casi / milione4

• Incidenza 2– 4 casi / milione / anno4,5

– Evolve rapidamente4

• 75% NYHA III/IV al momento della diagnosi• Sopravvivenza media senza specifica terapia è di 2.8 anni

dalla diagnosi

– Incurabile6

• La PAH è caratterizzata da un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari (PVR) che portano all’insufficienza ventricolare destra e alla morte prematura7.

TAKE HOME MESSAGE (PH E PAH)

- LA VALUTAZIONE DI UN’IPERTENSIONE POLMONARE DEVE BASARSI SULLA IDENTIFICAZIONE DELLA SUA ORIGINE

- LE CAUSE PIU’ COMUNI DI IPERTENSIONE POLMONARE SONO MALATTIE CARDIACHE O POLMONARI: IN QUESTO CASO LA TERAPIA VA INDIRIZZATA ALLA CAUSA SOTTOSTANTE

- LA PAH COSTITUISCE UN GRUPPO DI MALATTIE UNITE DALLA FISIOPATOLOGIA E DALL’ISTOPATOLOGIA, CON UNA COMUNE STORIA NATURALE DI SCOMPENSO CARDIACO DESTRO

- LE TERAPIE ESISTENTI PER LA PAH OFFRONO MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA MA NON GUARIGIONE

Is there a reason to suspect PAH?clinical history, exam, CXR, ECG

No further evaluation necessary

Is PAH Likely?Echocardiogram

No

Is PAH due to LH disease?Echo

Measure RVSP, RVE, RAE, RV dysfunction

Dx: LV systolic or diastolic dysfunction; valvular dysfunction

appropriate treatment and further evaluation if necessary

Yes

Is PAH due to CHD?Echo w/ contrast

Dx: abnormal morphology; shuntsurgery, medical treatment of PAH or

evaluation for further definition or contributing causes

Yes

ACCP diagnostic workup

McGoon M, et al. Chest 2004;126:14S-34S

ACCP diagnostic workup

Is PAH due to CTD, HIV?Serologies

Is chronic PE suspected?V/Q scan

Dx: scleroderma, SLE, other CTD; HIVmedical treatment for PAH and further

evaluation for contributing causes

Is chronic PE confirmed and operable?pulmonary angiogram

Yes

Is PAH due to lung disease or hypoxemia?

PFT’s, arterial saturation

Yes

Thromboendarterectomy if appropriate or medical treatment

No

Yes

Dx parenchymal lung disease, hypoxemia or sleep disorder

medical treatment, oxygen, positive pressure breathing, and further evaluation

for other contributing causes

Yes

1McGoon M, et al. Chest 2004;126:14S-34S

Emogasanalisi (EGA)Ipocapnia (per iperventilazione) + normo-ipossiemia (per alter. vent/perf)

Prove di funzionalità respiratoria con valutazione della diffusione del monossido di carbonio (PFR con DLCO)- IP “pura” (normale o lieve riduzione dei volumi e DLCO)

- IP secondaria a interstiziopatia (quadro PFR restrittivo + marcata riduzione delle DLCO)

- IP secondaria a BPCO (quadro PFR ostruttivo)

Capacità vitale forzata (FVC)

Singola espirazione forzata

Nelle patologie polmonari la FVC è bassa per la ridotta espansione del

polmone

FVC > 50% nella PAH

Capacità di diffusione del CO (DLCO)

Ridotta nelle malattie che comportano un aumentato spessore di

membrana (es, fibrosi polmonare)

DLCO > 55% nella PAH

Rapporto fra FVC e DLCO (Valutazione della componente fibrotica)

FVC/DLCO < 1.4 indicativo di patologia interstiziale polmonare

FVC/DLCO > 1.8 indicativo di patologia vascolare (PAH)

1.4<FVC/DLCO<1.8 patologia mista