1

KONTRASTNA SREDSTVAKONTRASTNA SREDSTVAI I

RADIOFARMACEUTICIRADIOFARMACEUTICIU NUKLEARNOJ MEDICINIU NUKLEARNOJ MEDICINI

(U DIJAGNOSTICI I (U DIJAGNOSTICI I TERAPIJI) TERAPIJI) Doc. Dr Jasmina Brborić

kosmičkakorpuskularna

gamaX-zračenja

jonizujujonizuju ćć aazrazra čč enja

enja

ELEKTROMAGNETNA ZRAELEKTROMAGNETNA ZRAČČENJAENJA

UVvidljiva

IRmikrotalasi (radar, mobilni telefon...)

radiotalasi

nejonizujućazračenja

magnetna poljaultrazvuk

zvuk

MEDICINSKA DIJAGNOSTIKAMEDICINSKA DIJAGNOSTIKA

2

MEDICINSKA DIJAGNOSTIKAMEDICINSKA DIJAGNOSTIKANUKLEARNAMEDICINA

• SPECT(SINGLE PHOTON EMISSION (SINGLE PHOTON EMISSION COMPUTERISED TOMOGRAPHY)COMPUTERISED TOMOGRAPHY)

• PET(POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY)(POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY)

RADIOLOGIJA

• RENDGEN• FLUOROSKOPIJA• CT• MAMOGRAFIJA

NUKLEARNA MAGNETNA REZONANCAULTRAZVUK (ULTRASONOGRAFIJA)

JONIZUJUĆA ELEKTROMAGNETSKA ZRAČENJA

telotelo

filmfilm

XX--zracizraciizvorizvor

ttamnoamno

svetlosvetlo

otkriotkrićće Xe X--zrazraččenja (Renja (Rööntgenntgen,, 1895) 1895) –– nova era medicinske dijagnostikenova era medicinske dijagnostike

• Rentgenska slika nastaje apsorbovanjem snopa X-zračenja po površini detektora - radiografija

3

fluoroskopija

TERAPIJA TERAPIJA ZRAZRAČČENJEMENJEM

vizualizacija Xvizualizacija X--zracimazracima

•• radiografijaradiografija•• fluoroskopijafluoroskopija•• mamografijamamografija•• kompjuterizovana kompjuterizovana tomografijatomografija

nanaćći pravu meru izmeñu koristi i i pravu meru izmeñu koristi i šštetetete

VELIKA KORISTVELIKA KORIST-- MANJA MANJA ŠŠTETATETA

4

URINARNI TRAKTURINARNI TRAKTUROGRAFIJAUROGRAFIJA

KIKIČČ.. MOMOŽŽDD.. II SUBARAHOIDSUBARAHOIDAL.AL.PROSTORPROSTORMIJELOGRAFIJAMIJELOGRAFIJA

LIMFNI LIMFNI ČČVOROVI I LIMFNI SUDOVIVOROVI I LIMFNI SUDOVILIMFOGRAFIJALIMFOGRAFIJA

UTERUS I JAJOVODIUTERUS I JAJOVODIHISTEROSALPINGOGRAFIJAHISTEROSALPINGOGRAFIJA

JETRAJETRAHEPATOGRAFIJAHEPATOGRAFIJA

JEDNJAKJEDNJAKEZOFARINGOGRAFIJAEZOFARINGOGRAFIJA

ŽŽUUČČNA KESICANA KESICAHOLECISTOGRAFIJAHOLECISTOGRAFIJA

ŽŽUUČČNA KESICA I NA KESICA I ŽŽUUČČNI PUTEVINI PUTEVIHOLANGIOGRAFIJAHOLANGIOGRAFIJA

PLUPLUĆĆAABRONHOGRAFIJABRONHOGRAFIJA

KRVNI SUDOVI SRCAKRVNI SUDOVI SRCAKORONKORONARAROGRAFIJAOGRAFIJA

KRVNI SUDOVIKRVNI SUDOVIANGIOGRAFIJAANGIOGRAFIJA

VIZUALIZACIJA ORGANA

RADIOGRAFSKA PROCEDURA

5

OSOBINE IDEALNOG KONTRASTNOG SREDSTVAOSOBINE IDEALNOG KONTRASTNOG SREDSTVA▪ maseni udeo joda u molekulu preko 30 %,▪ jod vezan kovalentno-polarnim stabilnim sp3 vezama

(ne disosuje u biosredini),▪ pogodna hidrofilnost odnosno lipofilnost, značajna za

odgovarajuću biodistribuciju (brzo punjenje ciljnog organa, zatim brza eliminacija),

▪ farmakološki i metabolički neaktivan,▪ prihvatljive (minimalne) toksičnosti,▪ hemijski stabilan,

▪ ne izaziva alergijske reakcije i nema druge sporedne efekte,▪ rastvori za parenteralnu primenu treba da imaju povoljan

osmolalitet i viskozitet,▪ prihvatljiva cena (za široku primenu u praksi)

KONTRASTNA SREDSTVA KONTRASTNA SREDSTVA --ORGANSKA JEDINJENJA JODAORGANSKA JEDINJENJA JODA

PODELA KONTRASTNIH SREDSTAVA PODELA KONTRASTNIH SREDSTAVA PREMA RAZLIPREMA RAZLIČČITIM KRITERIJUMIMAITIM KRITERIJUMIMA

1. PREMA STEPENU HIDROFILNOSTI:▪▪ HIDROFILNA I LIPOFILNAHIDROFILNA I LIPOFILNA

2. PREMA BROJU AROMATIČNIH CIKLUSA SA JODOM:▪▪ MONOMERNA I DIMERNAMONOMERNA I DIMERNA

3. PREMA SPOSOBNOSTI JONIZACIJE:▪▪ JONIZUJUJONIZUJUĆĆA I NEJONIZUJUA I NEJONIZUJUĆĆAA

4. PREMA NAČINU ELIMINACIJE:▪▪ ZA RENALNU I ZA HEPATIZA RENALNU I ZA HEPATIČČNU ELIMINACIJUNU ELIMINACIJU

6

JONJONIIZZUJUUJUĆĆA KONTRASTNA SREDSTVAA KONTRASTNA SREDSTVA

• Primenjuju se Na soli, meglumini ili smeša ovih soli. • Daju se u relativno velikim dozama. • Soli meglumina imaju veći viskozitet▪▪ JODJOD--JONSKA KONSTANTAJONSKA KONSTANTA: 1,5; 3 i 61,5; 3 i 6

Odnos broja atoma joda i jona koji nastaju disocijacijom

• Osmotoksični efekt: lokalni bol, osećaj vrućine, nauzeja, nagon za povraćanjem

• Meglumin /N-metilglukozamin; 1-deoksi-1(metilamino)-D-glucitol/

CH2NHCH3

HC OH

CHHO

HC OH

HC OH

CH2OH

HIDROSOLUBILNA MONOMERNAHIDROSOLUBILNA MONOMERNAJONIZUJUJONIZUJUĆĆA KONTRASTNA SREDSTVAA KONTRASTNA SREDSTVA

DIATRIZOINSKA KISELINA

JODAMID

I

I

I

NH

CH3

O

COO Na

COOH

II

NH

I

H3C

HN CH3

O

O

COOH

I I

I

HN

CH3

O

NH

H3C

O

IOTALAMINSKA KISELINA

COO Na

I I

I

NH

CH3NH

H3C

O O

ACETRIZOINSKA KISELINAnatrijum-3-(acetilamino)-2,4,6-trijodobenzoat

U obliku Na soli i meglumina (visoki osmolalitet 1.400-2.938 mosm/kg)derivati 3derivati 3--aminobenzojeveaminobenzojeve i 3,5i 3,5--diaminobenzojevediaminobenzojeve kiselinekiseline

natrijum-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-trijodobenzoat

3-(acetilamino)-2,4,6-trijodo-5-(metilamino)karbonilbenzojeva kis.

3-(acetilamino)-5-(acetilamino)metil]-2,4,6-trijodbenzojeva kis.

7

DIMERNA JONIZDIMERNA JONIZUUJUJUĆĆA A KONTRASTNA SREDSTVAKONTRASTNA SREDSTVA

JODIPAMID3,3'-[(1,6-diokso-1,6-heksandiil) diimino]-bis[2,4,6-trijodbenzojeva]kiselina

JOKSAGLINSKA KISELINA (HEKSABRIKS)3-[[[[3-(acetilmetilamino)-2,4,6-trijod-5-[(metilamino)karbonil]-[benzoil]amino]acetil]amino]-5-[[(2-hidroksietil)amino]karbonil]-2,4,6-trijodbenzojeva kiselina

COOH

II

I

NH

COOH

I I

IO

O

HN

NH

HN

O

O

HN

HO

O

I I

I

I I

I

COOH

HN

CH3

O

N

CH3

CH3

O

METRIZAMID

2-[[3-(acetilamino)-5-(acetilmetilamino)-2,4,6-trijodbenzoil]amino]-2-deoksi-D-glukozaderivat je metrizoinske kiseline

O

I I

I

NH

CH3NH3C

CH3

OO

O H

OH

HN

HO

HO

OH

IOKSILAN 5-[acetil(2,3-dihidroksipropil)amino]-N-(2,3-dihidroksipropil)-N ’-(2-hidroksietil)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid

II

I

HN

OHN

O

HN OH

OH

O

OH

HO

O CH3

NEJONIZUJUNEJONIZUJUĆĆA MONOMERNA A MONOMERNA KONTRASTNA SREDSTVAKONTRASTNA SREDSTVA

derivati 3,5derivati 3,5--diaminobenzoevediaminobenzoeve i 5i 5--aminoizoftalneaminoizoftalne kiselinekiseline(imaju značajno nižu osmolalnost 290-862 mosm/kg)

8

IOVERSOL N,N’’-bis(2,3-dihidroksipropil)-5-[(hidroksiacetil)(2-hidroksietil)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid

I

N

I I

HN

O

OH

OH

HO

O

HO

OHN

OH

OH

IOPROMIDN,N ’-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijod-5-[(metoksiacetil)amino]-N-metil-1,3-benzendikarboksamid

N OH

OH

I I

I

HN OH

O

OH

NH

O

CH3

H3CO

O

NH

HONH

OH

NH

I

I I

O OOHHO

O

H3C

HHO IOPAMIDOL

IOTROLAN5,5’-[(1,3-diokso-1,3-propandiil)bis(metilimino)]bis[N,N ‘bis[2,3-dihidroksi-1-(hidroksimetil)propil]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid]

I I

N

I

OHN

O

NH

OH

HO

I I

I

OH

N

O O

CH3 CH3 HN

O

OH

OH OH

HO

OH HO

OH

O NH

HO OH

NEJONIZUJUĆA DIMERNA KONTRASTNA SREDSTVA

S-[N,N‘-bis[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]-5-[(2-hidroksi-1-oksopropil)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid]

9

LIPOFILNA KONTRASTNA SREDSTVA

JOPIDONJOPIDON 3,5-dijod-4(1H)-piridinon (brohografija)

HN

O

I I

NO

CH3

OO

I

I

PROPILIODON

Jodovane nezasićene masne kiseline i njihovi estriEtiodol (etildijodstearat i etilmonojodstearat)Jod je relativno nestabilan. Ne daju se i.v. Koriste se u mielografiji.

O CH3

CH3

OI

IOFENDILATpropilestar-3,5-dijodo-4-piridon-N-sirćetne kiseline

etil10(p-jodfenil)undecilat

HOLEKONTRASTI ZA PER-OS PRIMENU

NATRIJUM-TIROPANOATso α-etil-2,4,6-trijod-3-[(1-oksibutil)-amino]benzenpropanske kiseline

COO

CH3

I

II

HNH3C

O

Na

IPODAT

3-[[(dimetilamino)metilen]amino]-2,4,6-trijodbenzenpropanska kiselina

HOOC N NCH3

I

I I

CH3

JOBENZAMINSKA KISELINANN--(3(3--aminoamino--2,4,62,4,6--trijodbenzoiltrijodbenzoil))--NN--fenilfenil--ββ--alaninalanin

N

OI

II

NH2

COOHHO

I

I

COOH

IODOALFIONSKA KISELINA

4-hidroksi-3,5-dijodo-α-fenil-benzenpropanska kis.

10

MAGNETIC RESONANCE IMAGINGMAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)(MRI)

MAGNETNA REZONANCIJA MAGNETNA REZONANCIJA iiULTRAZVUULTRAZVUČČNANA DIJAGNOSTIKADIJAGNOSTIKA

•• ne koriste ne koriste šštetno tetno jonizujujonizujuććee zrazraččenje za enje za vizualizacijuvizualizacijuljudskog telaljudskog tela

• magnetna rezonancija• protonski NMR spektri se kompjuterski obrañuju• metoda za dobijanje preseka tkiva• trodimenzionalna slika protonske gustine tkiva

• ultrazvuk, ultrasonografija, ehosonografija –metoda vizualizacije unutrašnjih organa – zasniva se na principu refleksije zvučnih talasa.

Neke od klasiNeke od klasiččnih rendgenskih metoda mogu nih rendgenskih metoda mogu se zameniti UZ, CT ili MR se zameniti UZ, CT ili MR -- metodamametodama

11

DIJAGNOSTIČKA SREDSTVA ZA MAGNETNU REZONANCU

GADOPENTINSKA KISELINAgadopentat-dimeglumin;

N,N-bis[2-[bis(karboksimetil)amino] etil]glicin gadolinijum kompleks

NN

N

COO

COOH

COOOOC

HOOC

Gd3

+

GADOTERIDOL[10-(2-hidroksipropil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-triacetato(3-)-N 1,N 4,N 7,N 10, O 1,O 4,O 7, O 10]gadolinijum

N

N

OOC

COOOOC

CH3

OHN

N

Gd3+

�PARAMAGNETNI MATERIJALI

��DIJAMAGNETNI MATERIJALIDIJAMAGNETNI MATERIJALI

• pogodna gustina protona,• pogodni relaksacioni parametri T1 i T2,• postizanje optimalne koncentracije(protok krvi kroz ciljni organ)

NUKLEARNA MEDICINANUKLEARNA MEDICINA

•• INTERDISCIPLINARNA KLINIINTERDISCIPLINARNA KLINIČČKA GRANA MEDICINE, BAVI KA GRANA MEDICINE, BAVI SE PRIMENOM RADIOFARMACEUTIKA U DIJAGNOSTICI, SE PRIMENOM RADIOFARMACEUTIKA U DIJAGNOSTICI, TERAPIJITERAPIJI I KLINII KLINIČČKIM ISTRAKIM ISTRAŽŽIVANJIMA. IVANJIMA.

»» Radiofarmaceutici su radioaktivni elementi ili jedinjenja Radiofarmaceutici su radioaktivni elementi ili jedinjenja obeleobeležžena radioizotopima.ena radioizotopima.

»» Radioizotopi su radioaktivni izotopi, tj. izotopi sa Radioizotopi su radioaktivni izotopi, tj. izotopi sa nestabilnim jezgrom koje tenestabilnim jezgrom koje težži da postigne stabilniju i da postigne stabilniju konfiguraciju dobijajukonfiguraciju dobijajućći ili gubei ili gubećći jedinicu elektrii jedinicu električčnog nog naboja i oslobañajunaboja i oslobañajućći vii viššak energije emisijom radijacije.ak energije emisijom radijacije.

RADIOFARMACIJARADIOFARMACIJA

GEORGE DE HEVESY, NOBELOVA NAGRADA (1943)

12

ISTOVREMENO ISPITIVANJE I MORFOLOGIJISTOVREMENO ISPITIVANJE I MORFOLOGIJEE I I FUNKCIJE ORGANAFUNKCIJE ORGANA -- NAJZNANAJZNAČČAJNIJAJNIJAASPECIFISPECIFIČČNOST NUKLEARNE MEDICINENOST NUKLEARNE MEDICINE

NUKLEARNONUKLEARNO--MEDICINSKE METODE: MEDICINSKE METODE: –– JEDNOSTAVNE JEDNOSTAVNE –– NEINVAZIVNE NEINVAZIVNE –– DOZA OZRADOZA OZRAČČENOSTI BOLESNIKA NAJENOSTI BOLESNIKA NAJČČEEŠŠĆĆE JE E JE MNOGO MNOGO

MANJA NEGO PRI RADIOLOMANJA NEGO PRI RADIOLOŠŠKIM ISPITIVANJIMA KIM ISPITIVANJIMA –– SPOREDNA NESPOREDNA NEŽŽELJENA DEJSTVA SU ZANEMARLJIVAELJENA DEJSTVA SU ZANEMARLJIVA–– SMANJENJE TROSMANJENJE TROŠŠKOVA KOVA –– AMBULANTNI USLOVIAMBULANTNI USLOVI

•• DIJAGNOSTIDIJAGNOSTIČČKA (KA (IN VIVO i IN VITROIN VIVO i IN VITRO))•• TERAPIJSKA NUKLEARNA MEDICINATERAPIJSKA NUKLEARNA MEDICINA•• OTVORENI IZVORI ZRAOTVORENI IZVORI ZRAČČENJA (RADIONUKLIDI)ENJA (RADIONUKLIDI)

SNIMANJE NJIHOVOG PROSTORNOG RASPOREDASNIMANJE NJIHOVOG PROSTORNOG RASPOREDA

VIZUALIZACIONE (IMAGING) TEHNIKEVIZUALIZACIONE (IMAGING) TEHNIKEI CT, MRCT, MR•• MORFOLOMORFOLOŠŠKA KA IN VIVOIN VIVO DIJAGNOSTIKADIJAGNOSTIKAIIII SPECT, PETSPECT, PET•• FUNKCIONALNA FUNKCIONALNA IN VIVOIN VIVO DIJAGNOSTIKADIJAGNOSTIKA

VIZUALIZACIONE (IMAGING) TEHNIKE VIZUALIZACIONE (IMAGING) TEHNIKE U NUKLEARNOJ MEDICINIU NUKLEARNOJ MEDICINI

•• EMISIONA KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA EMISIONA KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA POJEDINAPOJEDINAČČNIM FOTONIMA (SPECT)NIM FOTONIMA (SPECT)

• DETEKCIJA GAMA EMITERA POMOĆU GAMA KAMERE

•• POZITRONSKA EMISIONA TOMOGRAFIJA (PET)POZITRONSKA EMISIONA TOMOGRAFIJA (PET)• DETEKCIJA POZITRONSKIH EMITERA POMOĆU PET

KAMERE

13

GAMA KAMERAGAMA KAMERA PETPET KAMERAKAMERA

SCINTIGRAM SCINTIGRAM -- SNIMAK PROSTORNE SNIMAK PROSTORNE RASPODELE RADIOFARMACEUTIKA U RASPODELE RADIOFARMACEUTIKA U TELU PACIJENTATELU PACIJENTA

PODELA RADIOFARMACEUTIKA PREMA NUKLEARNOPODELA RADIOFARMACEUTIKA PREMA NUKLEARNO--MEDICINSKIM TEHNIKAMAMEDICINSKIM TEHNIKAMA

•• RADIOFARMACEUTICI OBELERADIOFARMACEUTICI OBELEŽŽENI GAMA EMITERIMA ZA SPECT ENI GAMA EMITERIMA ZA SPECT (emisiona kompjuterizovana (emisiona kompjuterizovana tomografijatomografija pojedinapojedinaččnim nim fotonimafotonima))

•• RADIOFARMACEUTICI OBELERADIOFARMACEUTICI OBELEŽŽENI POZITRONSKIM EMITERIMA ENI POZITRONSKIM EMITERIMA ZA PET (ZA PET (pozitronskapozitronska emisiona emisiona tomografijatomografija))

izuzetno osetljiv detektor gama zraizuzetno osetljiv detektor gama zraččenjaenja

OSNOVNE KARAKTERISTIKE OSNOVNE KARAKTERISTIKE RADIOAKTIVNIH JEZGARARADIOAKTIVNIH JEZGARA

• NAČIN RASPADA• VRSTA ZRAČENJA KOJA SE EMITUJE• ENERGETSKI SPEKTAR ZRAČENJA• VREME POLURASPADA

TIPOVI RADIOAKTIVNIH RASPADATIPOVI RADIOAKTIVNIH RASPADA

• α - RASPAD• β - RASPAD• γ - RASPAD

14

BRZINA RADIOAKTIVNOG RASPADABRZINA RADIOAKTIVNOG RASPADA

• ZAKON RADIOAKTIVNOG RASPADA: BRZINA KOJOM SE RADIOAKTIVNI ATOM RASPADA SRAZMERNA JE BROJU PRISUTNIH RADIOAKTIVNIH ATOMA

BROJ RADIOAKTIVNIH ATOMA OPADA EKSPONENCIJALNO SA VREMENOM

teNN λ−⋅= 0

KARAKTERISTIKE RADIONUKLIDA

KONSTANTA RADIOAKTIVNOG RASPADA (λ)koliko će se atoma od ukupnog broja radioaktivnog elementa raspasti u jedinici vremena:N0 ukupan broj radioaktivnih jezgaraN broj jezgara koja su nisu raspala nakon vremena t

SREDNJI ŽIVOT (Τ) recipročna vrednost konstante radioaktivnog raspada:

VREME POLURASPADA (T1/2) vreme potrebno da se polovina početnog broja radioaktivnih jezgara raspadne

N

N

t0ln

1=λ

λτ 1=

λ693,0

2/1 =TTT1/2 1/2 uran =4,5 milijardi godinauran =4,5 milijardi godina

TT1/21/2 aktinonaktinon = 3,9 sekundi= 3,9 sekundi

-dN/dt = λ NA = λ N

15

GRAFIK RADIOAKTIVNOG RASPADA

vreme poluraspada

konstanta konstanta radioaktivnog radioaktivnog raspadaraspada

srednji srednji žživotivot

DODOZZIMETRIIMETRIJSKE JEDINICEJSKE JEDINICE: : AAppsorbsorbovana dozaovana doza (D)(D)1 Gray (Gy) = 1 J/kgstara jedinica 1 rad = 100 erg/g=0.01 Gy

JEDINICE ZA AKTIVNOSTJEDINICE ZA AKTIVNOST::1 Curie (Ci)= 3,7x1010 dezintegracija/s1 Becquerel (Bq) = 1 dezintegracija /s

Ekvivalentna dozaEkvivalentna doza (H)(H)H= Q.DQ - faktor koji zavisi od energije, vrste zračenjaD - apsorbovana doza

Broj raspada koji se u jednom radioaktivnom izvoru dešava u jednoj sec. Aktivnost 1Bq ima izvor koji u jednoj sekundi doživi 1 raspad

1 Ci = 3,7x1010 Bq

16

RIZIK OD ZRARIZIK OD ZRAČČENJAENJA

...SievertGrayBecquerel(Bq)SI SI jedinicejedinice

RoentgenRemRadCurie (Ci)stare standardnejedinice

INTENZITETEKVIVALENTNAEFEKTIVNA DOZA

APSORBOVANA DOZA

AKTIVNOST IZVORA

aktivnost radioaktivnog aktivnost radioaktivnog izvora (izvora (CiCi ili ili BqBq) )

personalno izlaganje personalno izlaganje zrazraččenju (enju (RemRem ili Sv)ili Sv)

jajaččina gama ina gama izvora izraizvora izražžena ena u Renu Renddgenima genima

apsorbovana doza (rad ili apsorbovana doza (rad ili GyGy) ) konvertovana u ekvivalentnu konvertovana u ekvivalentnu dozu (dozu (RRem ili Sv)em ili Sv)

17

186186ReReRRenijumenijum

ββββ γγγγ - 137 keV3,78 d3,78 d

131 131 IIJJodod

ββββ γγγγ - 158 keV8,02 d8,02 d

AcAc

HHBB FFCC NN OO NeNe

NaNa MgMg AlAl ClClSiSi PP SS ArArGa BrBrGeGe AsAs SeSe KrKrKK CaCa

RbRb SrSr In IISnSn SbSb Te XeXeTl AtAtPbPb BiBi PoPo RnRnCsCs BaBa

FrFr RaRa

HeHe

CuCu ZnZnCoCo NiNiMnMn FeFeVV CrCrScSc TiTiAgAg CdCdRhRh PdPdTcTc RuRuNbNb MoMoYY ZrZrAu HgHgIrIr PtPtReRe OsOsTaTa WWLaLa HfHf

MtMtBhBh HsHsDbDb SgSgRfRfDyDy HoHoGdGd TbTbSmSm EuEuNdNd PmPmCeCe PrPr YbYb LuLuErEr TmTmCfCf EsEsCmCm BkBkPuPu AmAmUU NpNpThTh PaPa NoNo LrLrFmFm MdMd

Li BeBe

RRAADIONUDIONUKLIDIKLIDI ZAZA PRIMENU U PRIMENU U NUNUKLEARNOJKLEARNOJMEDICMEDICININII

99m99mTcTcTehnTehneecicijujumm

γγ -- 140 keV140 keV6,0 h6,0 h

1818FFFluFluoorr

ββββ+110 min110 min

111111InInIndiIndijjumum

γγ -- 171, 245 keV171, 245 keV2,8 d2,8 d

6767GaGaGGalijumalijum

γγ -- 93, 184 keV93, 184 keV3,26 d3,26 d

DIDIJJAGNOSTIKAAGNOSTIKA

TERAPITERAPIJAJA

POZITRONPOZITRONSKISKIEMITERIEMITERI

• DIJAGNOSTIČKI– Iod-123– Tc-99m

• TERAPIJSKI– Iod-131

Za terapiju pogodni alfa i beta Za terapiju pogodni alfa i beta emiteriemiteri sa dusa dužžim Tim T1/21/2

ZA DIJAGNOSTIKU POGODNI GAMA EMITERI SA KRAZA DIJAGNOSTIKU POGODNI GAMA EMITERI SA KRAĆĆIM TIM T1/21/2

PRIMENU U MEDICINI ODREPRIMENU U MEDICINI ODREðUJUðUJU: : ▪▪ VRSTA ZRAVRSTA ZRAČČENJA, ENJA, ▪▪ TT1/21/2▪▪ HEMIJSKE I BIOLOHEMIJSKE I BIOLOŠŠKE KARAKTERISTIKE KE KARAKTERISTIKE

RADIOAKTIVNIH IZOTOPARADIOAKTIVNIH IZOTOPA

PRIMENA U TERAPIJI: lePRIMENA U TERAPIJI: leččenje enje hipertireozehipertireoze, le, leččenje enje karcinomakarcinoma šštitaste titaste

žžlezde, u lezde, u onkologijionkologiji, u hematologiji, u hematologiji

18

PROIZVODNJA RADIONUKLIDAPROIZVODNJA RADIONUKLIDA•• Prirodni radioaktivni Prirodni radioaktivni izotopiizotopi uglavnom emituju alfa zračenje, koje ima

malu prodornu, a veliku razornu moć na tkiva - nisu pogodninisu pogodni za primenu za primenu u mediciniu medicini

•• Svi Svi radionuklidiradionuklidi koji imaju primenu u nuklearnoj medicini vekoji imaju primenu u nuklearnoj medicini vešštataččki se ki se proizvode proizvode

Bazira se na razliBazira se na različčitim principimaitim principima: :

Proizvodnja Proizvodnja radioiradioizzotopotopa za primenu u nuklearnoj medicini a za primenu u nuklearnoj medicini -- skupaskupa! !

NUNUKKLEARLEARNANA FISIFISIJAJA (REA(REAKKTOR) TOR) CIKLOTRONCIKLOTRON

RADIONURADIONUKKLIDLIDNINI GENERATOR GENERATOR

PRIMARNIPRIMARNI

SEKUNDARNI IZVORSEKUNDARNI IZVOR

CIKLOTRONCIKLOTRON

19

CCIKLOTRONIIKLOTRONI•• POZITRONSKI EMITERIPOZITRONSKI EMITERI SE PROIZVODE SAMO NA CIKLOTRONU.

•• 1111C, C, 1313N, N, 1515O O 1818FFSpecijalizovani hospital-based ciklotroni smešteni blizu PET kamera, jer pozitronski radioizotopi imaju kratko poluvreme raspada, pa se moraju brzo primeniti (ciklotron i PET kamera moraju biti blizu).

• PORED POZITRONSKIH, NA CIKLOTRONU SE MOGU PROIZVESTI I GAMA EMITERIGAMA EMITERI:

6767Ga, Ga, 111111In, In, 123123I, I, 201201TlTl

OSOBINE RADIOIZOTOPA DOBIJENIH NA CIKLOTRONU:OSOBINE RADIOIZOTOPA DOBIJENIH NA CIKLOTRONU:» MANJAK NEUTRONA» BETA(+) I EC DOMINANTNI RASPADI» KRATKO T1/2

» VISOKA SPECIFIČNA AKTIVNOST1111C, C, 1313N, N, 1515O, O, 1818F, F, 5757Co, Co, 6767Ga, Ga, 111111In, In, 123123I, I, 201201TlTl

OSOBINE RADIOIZOTOPA DOBIJENIH U NUKLEARNOM REAKTORU:OSOBINE RADIOIZOTOPA DOBIJENIH U NUKLEARNOM REAKTORU:

» VIŠAK NEUTRONA» BETA(-) I IT RASPAD» DUGO T1/2» NISKA SPECIFIČNA AKTIVNOST

33H, H, 1414C, C, 2424Na, Na, 3232P, P, 3535S, S, 5151Cr, Cr, 9999Mo, Mo, 125125I, I, 131131II

NUNUKKLEARLEARNI RNI REAEAKKTORTORII• FISIJA URANIJUMA-235

• DOBIJANJE IZOTOPA JODA-125

• PROIZVODNJA MOLIBDENA-99

20

rradionuadionukklidlidniniggeneratoreneratorii

•• UREðAJI ZA DOBIJANJE RADIOAKTIVNIH IZOTOPAUREðAJI ZA DOBIJANJE RADIOAKTIVNIH IZOTOPA•• DUGODUGOŽŽIVEIVEĆĆI PREDAK KRATKOI PREDAK KRATKOŽŽIVEIVEĆĆI POTOMAK I POTOMAK

(mo(možže e se se lako odvojiti za klinilako odvojiti za kliniččku upotrebu)ku upotrebu)

RADIONURADIONUKKLIDLIDNINI GGENERATORENERATORII

NAJNAJŠŠIRE KORIIRE KORIŠŠĆĆEN GENERATORSKI SISTEM JEEN GENERATORSKI SISTEM JE9999MoMo//99m99mTcTc

Drugi generatorski sistemi su:Sr-82/Rb-82 za PET imaging, sa Rb-82 od 2 minRb-81/Kr-81m generator - kratkoživeći (13 s) Kr

gas za ispitivanje plućne ventilacijeSn-113/In-113m Ge-68/Ga-68

21

RADIOIZOTOPI KOJI SERADIOIZOTOPI KOJI SE UOBIUOBIČČAJENO KORISTEAJENO KORISTE

•• 99m99mTcTc (T(T1/21/2 = 6,02h; E = 6,02h; E γγ = 140KeV)= 140KeV)

•• 6767GaGa (T1/2 = 78 h; E γγ = 93KeV, 185KeV, 300KeV)agens za detekciju tumora (galijum-citrat)

•• 123123II (T1/2 = 13h; E γγ = 159KeV); može zameniti 131I (T1/2 = 6 d; E γγ = 364KeV)

•• 81m81mKr Kr (T1/2 = 13s; E γγ = 190KeV) gas vrlo kratkog poluživota, za ispitivanje plućne ventilacije

IZBOR ODGOVARAJUIZBOR ODGOVARAJUĆĆEG RADIOIZOTOPA ZA EG RADIOIZOTOPA ZA NUKLEARNANUKLEARNA IISPITIVANJA (ISPITIVANJA (IMAGINGMAGING)) ODREðEN JE ODREðEN JE FIZIFIZIČČKIMKIM OSOBINAMAOSOBINAMA RADIOIZOTOPARADIOIZOTOPA

OTKRIOTKRIĆĆE I FIZIE I FIZIČČKOKO--HEMIJSKE HEMIJSKE OSOBINE OSOBINE TEHNECIJUMATEHNECIJUMA--99m99m

• 80% OBELEŽENIH JEDINJENJA (DIJAGNOSTIČKE SVRHE)

• PERRIER I SEGRE, 1937.• VIIA , PRELAZNI ELEMENT, REDNI BROJ 43, AMFOTERNE OSOBINE• 22 IZOTOPA TC (99TC DO 110TC) I SVI SU RADIOAKTIVNI

• NAJZNAČAJNIJI 99Tc (T1/2=2,5·105 GOD) I NJEGOV METASTABILNI IZOMER 99mTc (T1/2=6,03h)

• 99mTc SE DEEKSCITUJE I PRELAZI U 99Tc EMISIJOM GAMA-ZRAČENJA.(gama-zračenje nema ni naelektrisanje ni masu, ne dolazi do promena u rednom (Z=43) ili masenom broju (A=99) jezgra roditelja, samo se smanjuje energija)

• POZNATA OKSIDACIONA (VALENTNA) STANJA OD (+7) DO (-1), NAJSTABILNIJA (+7) I (+4)

• GRADI KOMPLEKSE SA KOORDINACIONIM BROJEVIMA OD 4 DO 9

99m99mTcTc

22

99m99mTcTc

OSOBINE TEHNECIJUMAOSOBINE TEHNECIJUMA--9999mm•• ČČIST GAMA EMITER (MONOENERGETSKI)IST GAMA EMITER (MONOENERGETSKI)

•• ENERGIJA ZRAENERGIJA ZRAČČENJA 140 KENJA 140 KeeVV(pogodna za (pogodna za detekcijudetekciju, , ozraozraččenjeenje min.)min.)

•• KRATKO VREME POLURASPADA TKRATKO VREME POLURASPADA T1/21/2 = = 6,02 6,02 h h (dovoljno za dijagnosti(dovoljno za dijagnostiččku proceduru)ku proceduru)

•• VISOKA SPECIFIVISOKA SPECIFIČČNA AKTIVNOSTNA AKTIVNOST –– ngng (traserske)(traserske)kolikoliččineine

•• DOSTUPAN KAO KOMERCIJALNI PROIZVOD U DOSTUPAN KAO KOMERCIJALNI PROIZVOD U VIDU GENERATORA, VIDU GENERATORA, ((dobijadobija se se neposrednoneposredno predpred upotrebuupotrebu, , eluiranjemeluiranjem iziz9999Mo/ Mo/ 99m99mTcTc--generatorageneratora))

BLOK ŠEMA RASPADA 99Mo

23

9999Mo/Mo/99m99mTcTc--generatorgenerator• najpoznatiji radionuklidni generator• 99mTc se jednostavno, pred samu

upotrebu dobija eluiranjem99Mo/99mTc-generatora fiziološkim rastvorom.

• Hromatografski - sastoji se iz kolone sa Al2O3 na kojoj je adsorbovan99Mo, dobijen fisijom urana (235U).

• Eluiranjem kolone fiziološkim rastvorom dobija se pertehnetat(99mTcO4‾), kao najstabilniji oblik 99mTc-a u vodenom rastvoru.

• Pertehnetat je nereaktivan i ne vezuje se za kompleksirajuće agense, već to čini samo 99mTc u redukovanom stanju.

Tc

OO

O O -

+7

RADIONURADIONUKKLIDLIDNINI GENERATORGENERATORII

Odvajanje Odvajanje kratkokratkožživeiveććegeg 99m99mTc (TTc (T1/21/2=6 h)=6 h)od od dugodugožživeiveććegeg 9999Mo (TMo (T1/21/2=2.7 d).=2.7 d).

Tc

OO

O O -

+7

24

RADIOFARMACEUTICIRADIOFARMACEUTICI

• RADIOAKTIVNA JEDINJENJA NAMENJENA HUMANOJ PRIMENI, KOJA SE KORISTE U DIJAGNOSTIČKE ILI TERAPEUTSKE SVRHE.

• RADIOAKTIVNI ELEMENTI ILI JEDINJENJA OBELEŽENA RADIOIZOTOPIMA

• 95% RADIOAKTIVNIH JEDINJENJA-DIJAGNOSTIČKE SVRHE,5% TERAPIJSKE SVRHE

•• RADIOFARMACEUTICI KOJI SE PRIMENJUJU U DIJAGNOSTIRADIOFARMACEUTICI KOJI SE PRIMENJUJU U DIJAGNOSTIČČKE KE SVRHE NEMAJU FARMAKOLOSVRHE NEMAJU FARMAKOLOŠŠKO DEJSTVO, A U ORGANIZAM SE KO DEJSTVO, A U ORGANIZAM SE UNOSE U VEOMA MALIM KOLIUNOSE U VEOMA MALIM KOLIČČINAMA TJ. U TRAGOVIMA. INAMA TJ. U TRAGOVIMA.

•• U HUMANOJ MEDICINI SE PRIMENJUJU U HUMANOJ MEDICINI SE PRIMENJUJU RADIOFARMACEUTICI, RADIOFARMACEUTICI, KOJI PO NAPO NAČČINU PRIPREMANJA I KVALITETU (INU PRIPREMANJA I KVALITETU (ČČISTOISTOĆĆA, A, STERILNOST, APIROGENOST I DR.) ODGOVARAJU STERILNOST, APIROGENOST I DR.) ODGOVARAJU FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA. FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA.

radiofarmaceuticiradiofarmaceutici•• MEHANIZMI BIODISTRIBUCIJE RADIOFARMACEUTIKA SU MEHANIZMI BIODISTRIBUCIJE RADIOFARMACEUTIKA SU

RAZLIRAZLIČČITI I ZAVISE OD FIZIITI I ZAVISE OD FIZIČČKOKO--HEMIJSKIH OSOBINA HEMIJSKIH OSOBINA JEDINJENJA KOJA SU OBELEJEDINJENJA KOJA SU OBELEŽŽENA, KAO I OD OSOBINA ENA, KAO I OD OSOBINA RADIOAKTIVNOG IZOTOPA. RADIOAKTIVNOG IZOTOPA.

•• BIOKINETIKA RADIOFARMACEUTIKA (BRZINA NAKUPLJANJA ILI BIOKINETIKA RADIOFARMACEUTIKA (BRZINA NAKUPLJANJA ILI ELIMINACIJE I MEHANIZMI BIODISTRIBUCIJE) ELIMINACIJE I MEHANIZMI BIODISTRIBUCIJE) -- ODRAZ ODRAZ FIZIOLOFIZIOLOŠŠKIH (NORMALNIH) I PATOLOKIH (NORMALNIH) I PATOLOŠŠKIH FUNKCIJA. KIH FUNKCIJA.

•• GLAVNI ZAHTEV PRI IZBORU RADIOFARMACEUTIKA JE DA SE GLAVNI ZAHTEV PRI IZBORU RADIOFARMACEUTIKA JE DA SE SELEKTIVNO NAKUPLJA U CILJNOM ORGANU I DA, UZ SELEKTIVNO NAKUPLJA U CILJNOM ORGANU I DA, UZ ŠŠTO TO MANJU DOZU ZRAMANJU DOZU ZRAČČENJA PO PACIJENTA I OSOBLJE, DA ENJA PO PACIJENTA I OSOBLJE, DA ŠŠTO TO JE MOGUJE MOGUĆĆE VIE VIŠŠE KORISNIH INFORMACIJA. E KORISNIH INFORMACIJA.

•• EMISIJA GAMAEMISIJA GAMA--FOTONA OMOGUFOTONA OMOGUĆĆAVA SCINTIGRAFSKO AVA SCINTIGRAFSKO SNIMANJE I VIZUALNI PRIKAZ PROSTORNE RASPODELE SNIMANJE I VIZUALNI PRIKAZ PROSTORNE RASPODELE RADIOAKTIVNOSTI U TELU POMORADIOAKTIVNOSTI U TELU POMOĆĆU GAMAU GAMA--KAMERE. KAMERE.

25

IDEALNI RADIOFARMACEUTIKIDEALNI RADIOFARMACEUTIK

• LAKO DOSTUPAN (JEDNOSTAVNO DOBIJANJE ILAKO DOSTUPAN (JEDNOSTAVNO DOBIJANJE IOBELEOBELEŽŽAVANJE), AVANJE),

•• BEZBEDAN I POGODAN ZA UPOTREBU, BEZBEDAN I POGODAN ZA UPOTREBU, •• PRIHVATLJIVA CENAPRIHVATLJIVA CENA•• KRATAK EFEKTIVNI POLUKRATAK EFEKTIVNI POLUŽŽIVOT, IVOT, •• RAI KAO OBELERAI KAO OBELEŽŽIVAIVAČČ-- ČČIST GAMA EMITER, IST GAMA EMITER,

MONOENERGETSKI, MONOENERGETSKI, KRATKOG VREMENA POLURASPADA KRATKOG VREMENA POLURASPADA

•• NISKA RADIJACIONA DOZANISKA RADIJACIONA DOZA•• EC ILI IT RASPADEC ILI IT RASPAD•• VISOK ODNOS VISOK ODNOS TARGETTARGET--TOTO-- NONTARGETNONTARGET AKTIVNOSTIAKTIVNOSTI•• METABOLIMETABOLIČČKI STABILANKI STABILAN

RADIOFARMACEUTICIRADIOFARMACEUTICI

•• OSNOVNI ZAHTEVIOSNOVNI ZAHTEVI KOJE RADIOFARMACEUTIK KOJE RADIOFARMACEUTIK ZA ZA IN VIVOIN VIVO PRIMENU TREBA DA ISPUNI JESU: PRIMENU TREBA DA ISPUNI JESU:

-- NETOKSINETOKSIČČNOST, NOST, -- APIROGENOST, APIROGENOST, -- STERILNOST, STERILNOST, -- OPTIMALNI OPTIMALNI ppH, H, -- IZOTONIIZOTONIČČNOST, NOST, -- ŠŠTO JE MOGUTO JE MOGUĆĆE VEE VEĆĆA RADIOHEMIJSKA, A RADIOHEMIJSKA, RADIONUKLIDNA I HEMIJSKA RADIONUKLIDNA I HEMIJSKA ČČISTOISTOĆĆAA

26

RADIOFARMACEUTICI SE MOGU PODELITI:RADIOFARMACEUTICI SE MOGU PODELITI:–– PREMA FARMACEUTSKOM PREMA FARMACEUTSKOM OBLIKUOBLIKU I I –– NANAČČINU INU NA KOJI SE UNOSE U ORGANIZAM NA KOJI SE UNOSE U ORGANIZAM

•• PREMAPREMA FARMACEUTSKOM OBLIKUFARMACEUTSKOM OBLIKU RADIOFARMACEUTICI SE RADIOFARMACEUTICI SE DELE NA: DELE NA:

-- PRAVE RASTVORE PRAVE RASTVORE -- NAJNAJČČEEŠŠĆĆI,I,-- KOLOIDE, KOLOIDE, -- SUSPENZIJE, SUSPENZIJE, -- KAPSULE, KAPSULE, -- RADIOAKTIVNE GASOVE I DR.RADIOAKTIVNE GASOVE I DR.

•• PREMAPREMA NANAČČINU NA KOJI SE UNOSE U ORGANIZAM:INU NA KOJI SE UNOSE U ORGANIZAM:»» PERORALNPERORALNII»» IINTRAVENSKINTRAVENSKI -- NAJNAJČČEEŠŠĆĆEE»» SUBKUTANSUBKUTANII»» INHALACIOINHALACIONINI I DR. I DR.

(U ZAVISNOSTI OD(U ZAVISNOSTI OD DIJAGNOSTIDIJAGNOSTIČČKE INFORMACIJE KOJA SEKE INFORMACIJE KOJA SEŽŽELI DOBITI I OD FIZIELI DOBITI I OD FIZIČČKOKO--HEMIJSKIH OSOBINA RADIOIZOTOPAHEMIJSKIH OSOBINA RADIOIZOTOPA))

RADIOFARMACEUTICI ZA DIJAGNOSTIKU

99m99mTc Tc GLAVNI RADIONUKLID U NMGLAVNI RADIONUKLID U NMRADIONUKLIDNI GENERATOR

99Mo (β-,T1/2 = 66,2 h) / 99mTc (IT,T1/2 = 6,02 h)

DRUGI RADIONUKLIDI ZA OBELEŽAVANJE RADIOFARMACEUTIKA201 Tl (EC, T1/2= 72 h) , 67 Ga (EC, T1/2 =77,9 h),111 In (EC, T1/2 =2,8 d), 123 I (EC, T1/2 = 13,2 h),125 I (EC, T1/2 =60,1 d),

81Rb (EC, β+, T1/2 = 4,57h, /81mKr(IT, T1/2 = 13 s)

27

RADIOFARMACEUTICIRADIOFARMACEUTICI - RADIOAKTIVNA JEDINJENJA KOJA SE KORISTE ZA DIJAGNOZU ILI TERAPIJU BOLESTI

SASTOJE SE IZ DVE KOMPONENTE :• RADIONUKLIDA• FARMACEUTIKA

(PROTEINI, NEORGANSKA, ORGANSKA JEDINJENJA...)

RadioaktivniRadioaktivni element element -- 133133XeXeObeleObeležžena jedinjenja ena jedinjenja -- 131131I I jodovanijodovani proteiniproteini

99m99mTc Tc obeleobeležžena jedinjenjaena jedinjenja[[1818F]FDGF]FDG

““COLD KITSCOLD KITS””

• KOMERCIJALNI KITOVI - NERADIOAKTIVNE LIOFILIZOVANE KOMPONENTE

• SLUŽE ZA PRIPREMU RADIOFARMACEUTSKIH INJEKCIONIH RASTVORA NA MESTU UPOTREBE (U KLINIČKIM LABORATORIJAMA) NA JEDNOSTAVAN NAČIN

obeležavaju se radioizotopima (npr. 99mTc-om) “instant” tehnikom: dodatkom rastvora pertehnetata (eluiranog iz 99mTc-generatora) u neaktivnu pripremljenu komponentu “kit”.

28

LIGANDLIGAND•• OBIOBIČČNO ODGOVORAN ZA SPECIFINO ODGOVORAN ZA SPECIFIČČNU LOKALIZACIJU U ORGANIMA I NU LOKALIZACIJU U ORGANIMA I

TKIVIMA, ALI POSTOJE IZUZECI (TKIVIMA, ALI POSTOJE IZUZECI (99m99mTcTc--HMPAO)HMPAO)•• KAO NAJVAKAO NAJVAŽŽNIJI SASTOJAK, UVEK SE NALAZI U VINIJI SASTOJAK, UVEK SE NALAZI U VIŠŠKU (POMERANJE KU (POMERANJE

HEMIJSKE RAVNOTEHEMIJSKE RAVNOTEŽŽE U SMERU FORMIRANJA KOMPLEKSA) E U SMERU FORMIRANJA KOMPLEKSA)

REDUKCIONO SREDSTVOREDUKCIONO SREDSTVO•• KORISTI SE, GOTOVO ISKLJUKORISTI SE, GOTOVO ISKLJUČČIVO,IVO, KALAJ(II)KALAJ(II)--HLORID DIHIDRAT HLORID DIHIDRAT

(MALA TOKSI(MALA TOKSIČČNOST, RASTVORLJIV U VODI ODN. KISELOM NOST, RASTVORLJIV U VODI ODN. KISELOM VODENOM RASTVORU, HEMIJSKI STABILANVODENOM RASTVORU, HEMIJSKI STABILAN

•• PROBLEM JE DOSTA SLOPROBLEM JE DOSTA SLOŽŽENA HEMIJA KALAJAENA HEMIJA KALAJA

ANTIOKSIDANSI ANTIOKSIDANSI (NPR. ASKORBINSKA KIS)(NPR. ASKORBINSKA KIS), , PUFERI PUFERI (STABILNOST KOMPLEKSA ZAVISI OD (STABILNOST KOMPLEKSA ZAVISI OD pHpH)) i i OSTALI SASTOJCIOSTALI SASTOJCI (PUNIOCI, SOLUBILIZATORI, (PUNIOCI, SOLUBILIZATORI,

AKCELERATORI, KATALIZATORI)AKCELERATORI, KATALIZATORI)

HELATNI REAGENSIHELATNI REAGENSI (LIGANDI)(LIGANDI)•• VEZIVANJEM POLIDENTATNOG LIGANDA ZA METALNI JON VEZIVANJEM POLIDENTATNOG LIGANDA ZA METALNI JON

POMOPOMOĆĆUU DVA ILI DVA ILI VIVIŠŠEE ELEKTRONSKIH PAROVA, NASTAJU ELEKTRONSKIH PAROVA, NASTAJU KOMPLEKSI PRSTENASTE STRUKTURE KOJI SE NAZIVAJU KOMPLEKSI PRSTENASTE STRUKTURE KOJI SE NAZIVAJU HELATNI KOMPLEKSI ILI HELATI. HELATNI KOMPLEKSI ILI HELATI.

• HELATNI KOMPLEKSI SE ODLIKUJU VELIKOM STABILNOŠĆU(“HELATNI EFEKAT”)

CENTRALNI JON CENTRALNI JON -- metalni jon u kompleksu,, a molekuli ili joni koji se vežu sa metalnim jonom u kompleks nazivaju se LIGANDI ili KOMPLEKSIRAJUĆI AGENSI.

•• KOORDINACIONI BROJ METALNOG JONAKOORDINACIONI BROJ METALNOG JONAnajčešće iznosi 6 ili 4, reñe 2 ili 8, a vrlo retko 3,5,7.

• /Tc gradi komplekse sa KBMJ od 4 do 9/• Vezivanjem metalnog jona i liganda u kompleks, meñu njima

nastaje koordinativno-kovalentna veza u kojoj oba elektrona daje ligand, dok ih metalni jon prima.

29

HHELATELATNANA JEDINJENJAJEDINJENJA

DTPADietilentriaminopentaacetat

DOTA1,4,7,10 –tetraazaciklododekan-N,N,,N,,,

N,,,, tetraacetat

10-[4-aminobenzil(hidroksi)fosfonilmetil]-1,4,7,10-tetraazaciklo-1,4,7-triacetat

KOMPLEKSI TEHNECIJUMAKOMPLEKSI TEHNECIJUMA--99 KAO MODELI 99 KAO MODELI ZA ZA 99m99mTcTc--RADIOFARMACEUTIKERADIOFARMACEUTIKE

• formiranju Tc-kompleksa prethodi redukcija do nižih valentnih stanja, jer uglavnom Tc(VII) ne gradi komplekse

•• TcTc(VII)(VII)• KOMPLEKSI Tc(VI) –jedinjenja sa O, S, nitrido-kompleksi• KOMPLEKSI TcTc(V)(V)

- sa polihidroksi kiselinama (glukonska, glukoheptonska kis.)- sa aminooksimskim ligandima (propilenaminooksim, HMPAO)- sa merkaptoacetil triglicinom (MAG3)- sa dimerkaptoćilibarnom kiselinom (DMS ili DMSA)

• KOMPLEKSI TcTc(IV)(IV)- tiolski kompleksi, fosfonatni kompleksi

• KOMPLEKSI TcTc(III)(III)- sa derivatima iminodisirćetne kiseline (IDA)

• KOMPLEKSI TcTc(II)(II)• KOMPLEKSI TcTc(I)(I)

30

REAKCIJE REDUKCIJE KALAJ(II)REAKCIJE REDUKCIJE KALAJ(II)--JONOM I GRAðENJE KOMPLEKSAJONOM I GRAðENJE KOMPLEKSA

//99m99mTcOTcO44‾‾/ + / + reduktansreduktans + + ligandligand →→ kompleksni proizvodkompleksni proizvod• REDUKCIONA SREDSTVA

1) koncentrovana hlorovodična kiselina, 2) gvožñe(II)-sulfat, 3) askorbinska kiselina sa Fe(III)-hloridom, 4) Na-borhidrid

SnClSnCl22 �� 2H2H22O u kiseloj srediniO u kiseloj sredini

• za potpunu redukciju pertehnetata Sn(II)-joni se obično dodaju u višku

• problem: veoma složena hemija kalaja, dodatno komplikuje složenu hemiju Tc.

• Redukcija 99mTcO4‾ može biti praćena nizom konkurentskih reakcija, kao što su reakcije hidrolize redukovanog Tc i reakcije hidrolize Sn(II)-jona.

2 2 99m99mTcOTcO44‾‾+ 16H+ 16H++ + 3Sn+ 3Sn2+2+ →→ 2299m99mTcTc4+4+ + 3Sn+ 3Sn4+4+ + 8H+ 8H22OO

Tc+7 Tc+4, +3, +5

Sn2+ Sn4+

KONTROLA KVALITETA KONTROLA KVALITETA RADIOFARMACEUTIKARADIOFARMACEUTIKA

• FIZIČKO-HEMIJSKA ISPITIVANJA–– IZGLEDIZGLED–– pHpH–– IZOTONIIZOTONIČČNOSTNOST–– HEMIJSKA HEMIJSKA ČČISTOISTOĆĆAA–– RADIONUKLIDNA RADIONUKLIDNA ČČISTOISTOĆĆAA–– RADIOHEMIJSKA RADIOHEMIJSKA ČČISTOISTOĆĆAA

• MIKROBIOLOŠKA ISPITIVANJA- STERILNOSTSTERILNOST

• BIOLOŠKA ISPITIVANJA-- BIODISTRIBUCIJABIODISTRIBUCIJA-- TOKSITOKSIČČNOSTNOST-- PIROGENIPIROGENI

31

MEHANIMEHANIZMI LZMI LOOKKALIZAALIZACIJE CIJE RADIOFARMACEUTIKARADIOFARMACEUTIKA

• PASIVNA DIFUZIJA• OLAKŠANA DIFUZIJA• AKTIVNI TRANSPORT• FAGOCITOZA I PINOCITOZA• KAPILARNA BLOKADA• ĆELIJSKA SEKVESTRACIJA• At-Ag REAKCIJA• RECEPTORSKO VEZIVANJE

BIODISTRIBUCIJA RADIOFARMACEUTIKA BIODISTRIBUCIJA RADIOFARMACEUTIKA –– NE MONE MOŽŽE SE E SE OBJASNITI NA OSNOVU JEDNOG JEDINOG MEHANIZMAOBJASNITI NA OSNOVU JEDNOG JEDINOG MEHANIZMA

PRIMENA RADIOFARMACEUTIKA U PRIMENA RADIOFARMACEUTIKA U NUKLEARNOJ MEDICININUKLEARNOJ MEDICINI

•• RADIOFARMACEUTICI U ENDOKRINOLOGIJI in RADIOFARMACEUTICI U ENDOKRINOLOGIJI in vivovivo

•• RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA KARDIOVASKULARNOG SISTEMAKARDIOVASKULARNOG SISTEMA

•• RADIOFARMACEUTICI U PULMOLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U PULMOLOGIJI

•• RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA DIGESTIVNOG RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA DIGESTIVNOG TRAKTATRAKTA

•• RADIOFARMACEUTICI U NEFROLOGIJI I UROLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U NEFROLOGIJI I UROLOGIJI

•• RADIOFARMACEUTICI U DIJAGNOSTICI OBOLJENJA RADIOFARMACEUTICI U DIJAGNOSTICI OBOLJENJA KOSTNOG SISTEMAKOSTNOG SISTEMA

•• RADIOFARMACEUTICI U NEUROLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U NEUROLOGIJI

•• RADIOFARMACEUTICI U HEMATOLOGIJI I ISPITIVANJIMA RADIOFARMACEUTICI U HEMATOLOGIJI I ISPITIVANJIMA LIMFNOG SISTEMALIMFNOG SISTEMA

•• RADIOFARMACEUTICI U ONKOLOGIJI I TERAPIJIRADIOFARMACEUTICI U ONKOLOGIJI I TERAPIJI

32

▪▪ SCINTIGRAFIJA PARASCINTIGRAFIJA PARAŠŠTITASTE TITASTE ŽŽLEZDELEZDE99m99mTcOTcO44

-- iliili 201201TlCl TlCl

▪▪ SCINTIGRAFIJA NADBUBRESCINTIGRAFIJA NADBUBREŽŽNIH NIH ŽŽLEZDALEZDAkora Nkora NŽŽ –– 7575SeSe--metilholesterolmetilholesterolsrsržž NNŽŽ –– 123123I I 131131II--MIBGMIBG

▪▪ DIJAGNOZA KARCINOMA DOJKEDIJAGNOZA KARCINOMA DOJKE(diferencijalna dijagnoza (diferencijalna dijagnoza -- benignih i malignih tumora)benignih i malignih tumora)

99m99mTcTc--MIBI, MIBI, 99m99mTcTc--tetrafosmintetrafosmin

••RADIOFARMACEUTICI U ENDOKRINOLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U ENDOKRINOLOGIJI

▪▪ ISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEŠŠTITASTE TITASTE ŽŽLEZDELEZDE

123123I ili I ili 131131I u Nal I u Nal

ttireoidejaireoideja((šštitasta titasta žžlezda)lezda)

• 131I ili 123 I u obliku NaI– može se dati oralno ili injekciono– nakupljanje i imaging

• 99mTcO4- (natrijum pertehnetat)

– i.v., (tiroideja, pljuvačne žlezde)

RRADIOADIOFFARMACEUTICARMACEUTICII

ISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEŠŠTITASTE TITASTE ŽŽLEZDELEZDE

33

LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD OBOLJENJA LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD OBOLJENJA ŠŠTITASTE TITASTE ŽŽLEZDELEZDE

•• radioaktivni jodradioaktivni jod, sredstvo prvog izbora u lečenju hipertireoidizma•• izotop izotop 131131II (T1/2 8 dana, radioaktivnost nestaje praktično posle 2 mes)• posle peroralnog uzimanja, preuzima ga i prerañuje štitasta žlezda (na kraju biva ugrañen i u tireoglobulin)• emituje i beta i gama-zrake• gama zraci prolaze kroz tkivo, ali beta zraci imaju veoma kratak

domet i deluju citotoksično na ćelije tireoidnog folikula, dolazi do značajne destrukcije tkiva štitaste žlezde.

• posle terapije radioaktivnim jodom javlja se hipotireoidizam, ali se lako leči supstitucionom terapijom tiroksinom

TERAPIJATERAPIJA

DIJAGNOSTIKADIJAGNOSTIKApreuzimanje 131I i drugih izotopa može da se koristi i kao test funkcije štitaste žlezde

• dijagnostička doza izotopa daje se peroralno ili i.v.• količina koja se nakupi u štitastoj žlezdi meri se gama-scintilacionim

brojačem, postavljenim iznad žlezde.

▪▪ DIJAGNOZA INFARKTA MIOKARDA DIJAGNOZA INFARKTA MIOKARDA 99m99mTcTc--PYPPYP

▪▪ ISPITIVANJE PERFUZIJE MIOKARDAISPITIVANJE PERFUZIJE MIOKARDA201201TlCl TlCl 99m99mTcTc--MIBI MIBI 99m99mTcTc--teboroksimteboroksim 99m99mTcTc--tetrafosmintetrafosmin

▪▪ RADIONUKLIDNA VENTRIKULOGRAFIJARADIONUKLIDNA VENTRIKULOGRAFIJA99m99mTcOTcO44

--

▪▪ METABOLIZAM MIOKARDAMETABOLIZAM MIOKARDAPET: metabolizam glukoze u PET: metabolizam glukoze u miokardumiokardu 1818FF--FDGFDG

▪▪ ANGIOLOGIJAANGIOLOGIJA99m99mTcTc--MAA (MAA (venografijavenografija))

RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA RADIOFARMACEUTICI U ISPITIVANJIMA KARDIOVASKULARNOG SISTEMAKARDIOVASKULARNOG SISTEMA

PRIMENA U KARDIOLOGIJIPRIMENA U KARDIOLOGIJI

34

RADIOFARMACEUTICI U PULMOLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U PULMOLOGIJI

▪▪ PERFUZIONA SCINTIGRAFIJA PLUPERFUZIONA SCINTIGRAFIJA PLUĆĆAA99m99mTcTc--MAAMAA

▪▪ ISPITIVANJE REGIONALNE VENTILACIJE IISPITIVANJE REGIONALNE VENTILACIJE IVAZDUVAZDUŠŠNIH PROSTORA PLUNIH PROSTORA PLUĆĆA A (INHALACIONA SCINTIGRAFIJA)(INHALACIONA SCINTIGRAFIJA)gasovi: gasovi: 81m81mKr, Kr, 133133Xe aerosol: Xe aerosol: 99m99mTcTc--DTPADTPA

▪▪ ISPITIVANJE TUMORSKIH IISPITIVANJE TUMORSKIH IZAPALJENSKIH PROCESAZAPALJENSKIH PROCESA99m99mTcTc--leukociti, leukociti, 6767GaGa--citratcitrat, , 111111In In

RADIOFARMACEUTICI U GASTROENTEROLOGIJIRADIOFARMACEUTICI U GASTROENTEROLOGIJI

▪▪ ISPITIVANJE MOTILITETA JEDNJAKAISPITIVANJE MOTILITETA JEDNJAKA99m99mTcOTcO44

-- , , 99m99mTcTc--SS--koloidkoloid

▪▪ ISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEPLJUVAPLJUVAČČNIH NIH ŽŽLEZDALEZDA

99m99mTcOTcO44--

▪▪ ISPITIVANJE BRZINE PRAISPITIVANJE BRZINE PRAŽŽNJENJA NJENJA ŽŽELUCAELUCA99m99mTcTc--SS--koloid, koloid, 99m99mTcTc--SnSn--koloidkoloid

▪▪ ISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEISPITIVANJE FUNKCIJE I MORFOLOGIJEJETREJETRE

99m99mTcTc--SS--koloid,koloid, 99m99mTcTc--SnSn--koloid, koloid, 99m99mTcTc--fitatfitat

35

HEPATOBILIJARNA SCINTIGRAFIJA (HBS)HEPATOBILIJARNA SCINTIGRAFIJA (HBS)

-- neinvazivnaneinvazivna nuklearnonuklearno--medicinskamedicinska vizualizacionavizualizaciona metodametodazaza morfolomorfološškaka i i funkcionafunkciona ispitivanjaispitivanja jetrejetre i i žžuuččnihnih putevaputeva

Indikacije za primenu HBS: -funkciono ispitivanje žučne kese, sumnja na delimičnu ili potpunu ekstrahepatičkuholestazu

- dijagnostika ikterusa, akutnog holecistitisa, perforacije žučne kese, povreda bilijarnog trakta, kongenitalnih bilijarnih anomalija …

gama kamera

-- brzabrza ekskrecijaekskrecija iziz krvikrvi ((prelazakprelazak iziz plazmeplazme u u hepatocitehepatocite), ), -- dada preuzimanjepreuzimanje odod stranestrane hepatocitahepatocita nene zavisizavisi odod

bilirubinemijebilirubinemije,,-- brzbrz transport transport krozkroz hepatocitehepatocite, , -- postizanjepostizanje visokevisoke koncentracijekoncentracije u u žžuuččii zaza kratkokratko vremevreme

((visokvisok hepatihepatiččnini klirensklirens),),-- minimalnaminimalna ekskrecijaekskrecija putemputem bubregabubrega ((nizaknizak renalnirenalni klirensklirens), ), -- minimalnaminimalna intestinalnaintestinalna resorpcijaresorpcija, , -- transportovanjetransportovanje i i izluizluččivanjeivanje u u nepromenjenomnepromenjenom oblikuobliku i i -- niskaniska toksitoksiččnostnost

ZAHTEVI KOJE RADIOFARMACEUTIK ZA HBS ZAHTEVI KOJE RADIOFARMACEUTIK ZA HBS TREBA DA ISPUNJAVATREBA DA ISPUNJAVA

36

2,62,6--dimetilfenilkarbamoilmetil dimetilfenilkarbamoilmetil iminodisiriminodisirććetnaetna kiselinakiselina ((HIDAHIDA))

CH3

CH3

NHCOCH2 N

CH2COOH

CH2COOH

ModelniModelni ligandligand (leading compound) (leading compound) IDA IDA analogaanaloga zaza hepatobilijarnuhepatobilijarnu scintigrafijuscintigrafiju

• N-supstuisani derivati iminodisirćetne kiseline, čiji je ostatak preko karbamoilmetil mosta vezan za aromatični prsten.

• Karboksilne grupe IDA, predstavljaju hidrofilni (polarni) deo molekula odgovoran za kompleksiranje sa jonima metala, a aromatični prsten lipofilni (nepolarni) deo koji uslovljava bilijarnuekskreciju jedinjenja.

• Odnos hidrofilnih i lipofilnih delova molekula ima uticaja na hepatobilijarne osobine.

kompleks 99mTc-DISIDA

99mTc-IDA analozi koji se primenjuju kao hepatobilijarni agensipredstavljaju Tc(III)-helate, molskog odnosa 1 : 2, kod kojih suoba liganda vezana za Tc(III)-centar preko jednog iminoazotai dva karboksilatna kiseonika, u bisdianjonski kompleks oktaedarskestrukture, negativnog naboja.

STRUKTURASTRUKTURA 99m99mTcTc--IDA IDA HELATNHELATNOGOG KKOMPLEKSOMPLEKSAA

37

IDA DERIVATI KOJI SE IDA DERIVATI KOJI SE KLINIKLINIČČKI PRIMENJUJUKI PRIMENJUJU

--CHCH33

--CHCH22CHCH33

--CHCH33

--CH(CHCH(CH33))22

--CHCH22CHCH33

--CHCH33

RR44

--CHCH33--BrBr--CHCH33BROMIDA, mebrofenin--II--CHCH22CHCH33JODIDA, galtifenin

--CHCH33--II--CHCH33JOTIDA, jodofenin--CHCH22CHCH22CHCH22CHCH33BIDA, butilfenin

--CH(CHCH(CH33))22DISIDA, disofenin--CH(CHCH(CH33))22PIPIDA, iprofenin

--CHCH22CHCH33EHIDA, etifenin

--CHCH33HIDA, lidofeninRR33RR22RR11IDA analog

NHCOCH2 NCH2COOH

CH2COOH

R2 R1

R3

R4

99mTc-IDA derivati su najvažniji i najbolji hepatobilijarni agensi, a razlikuju se u biološkom ponašanju u zavisnosti od hemijske strukture, pa je u kliničkoj praksi od posebne važnosti izbor odgovarajućeg 99mTc-IDA derivata.

RADIOFARMACEUTICI U RADIOFARMACEUTICI U NEFROLOGIJI I UROLOGIJINEFROLOGIJI I UROLOGIJI

▪▪ RADIOFARMACEUTICI BRZE KINETIKE ZA RADIOFARMACEUTICI BRZE KINETIKE ZA RENOGRAFSKA I KLIRENS ISPITIVANJARENOGRAFSKA I KLIRENS ISPITIVANJA

99m99mTcTc--PAHIDA PAHIDA 99m99mTcTc--DTPA DTPA 99m99mTcTc--MAGMAG3 3

▪▪ RADIOFARMACEUTICI SPORE KINETIKE ZA RADIOFARMACEUTICI SPORE KINETIKE ZA DINAMIDINAMIČČKA* I STATIKA* I STATIČČKA** SCINTIGRAFSKA KA** SCINTIGRAFSKA ISPITIVANJAISPITIVANJA

* * 131131II--hipuranhipuran, , 99m99mTcTc--DTPA, DTPA, 99m99mTcTc--MAGMAG3 3 ** ** 99m99mTcTc--DMSDMS

38

RADIOFARMACEUTICI U DIJAGNOSTICI RADIOFARMACEUTICI U DIJAGNOSTICI OBOLJENJA KOOBOLJENJA KOŠŠTANOTANO--ZGLOBNOG SISTEMAZGLOBNOG SISTEMA

▪▪ METASTAZE U KOSTIMA

▪▪kompletan snimak celokupnog koštano-zglobnog sistema

▪▪ 99m99mTcTc--MDP, MDP, 99m99mTcTc--HMDP, HMDP, 99m99mTcTc--DPD, DPD, 99m99mTcTc--PYPPYP

•Scintigram kostiju pacijenta sa metastazama karcinoma prostate•(A) 2 h posle injekcije 40 mCi186Re-etidronata i•(B) 2 h posle injekcije 24 mCi99mTc-MDP•MDP-metilendifosfonat-medronat

39

Podela:Podela:▪▪ prema nuklearnoprema nuklearno--medicinskim tehnikama (PET i SPECT)medicinskim tehnikama (PET i SPECT)

▪▪ prema stanjima i funkcijama koje ispitujuprema stanjima i funkcijama koje ispitujuSTANJA I FUNKCIJE MOZGA KOJE SE ISPITUJU:STANJA I FUNKCIJE MOZGA KOJE SE ISPITUJU:

▪▪ STANDARDNA SCINTIGRAFIJA MOZGA (STANDARDNA SCINTIGRAFIJA MOZGA (99m99mTcOTcO44--, , 99m99mTcTc--DTPA)DTPA)

▪▪ ISPITIVANJE KRVNOG PROTOKA MOZGA ISPITIVANJE KRVNOG PROTOKA MOZGA ((99m99mTcTc--HMPAO)HMPAO)

▪▪ TUMORI MOZGA (TUMORI MOZGA (99m99mTcTc--MIBI)MIBI)

▪▪ METABOLIMETABOLIČČKA ISPITIVANJA* (PET) KA ISPITIVANJA* (PET) ▪▪ ISPITIVANJA NEURORECEPTORA I NEUROTRANSMITERA** (PET) ISPITIVANJA NEURORECEPTORA I NEUROTRANSMITERA** (PET)

* 18F* 18F--FDG 11C i 18FFDG 11C i 18F--AMKAMK

RADIORADIOFAFARMACEUTICRMACEUTICI ZA IN VIVO I ZA IN VIVO DIJAGNOSTIKU CNSDIJAGNOSTIKU CNS

6767GaGa• gama emiter (T1/2 3 dana)

•• 6767GaGa--citratcitrat•• detekcijadetekcija tumora mekih tkiva tumora mekih tkiva

((karcinomkarcinom pluplućća, limfom, a, limfom, melanommelanom))•• razlikovanje tumorskih od razlikovanje tumorskih od

netumorskihnetumorskih tkivatkiva•• razlikovanje razlikovanje vijabilnihvijabilnih od od

nevijabilnihnevijabilnih tumoratumora•• detekcijadetekcija inflamatornihinflamatornih procesa i procesa i

apscesaapscesa

111111InIn• gama emiter• (T1/2 2,8 dana)•• 111111InIn--trombocititrombociti, , •• 111111InIn--leukociti, leukociti, 111111InIn--IgGIgG•• 111111InIn--ONCOSCINT, ONCOSCINT, •• 111111InIn--MYOSCINTMYOSCINT

201201TlTl• T1/2 3 dana i mala energija zračenja 69-82 keV

•• 201201Tl Cl Tl Cl •• kardiologija kardiologija -- ispitivanje ispitivanje perfuzijeperfuzije miokardamiokarda

//byby--passpass//•• onkologijaonkologija -- šštitasta titasta žžlezda, pankreas, lezda, pankreas, dojkadojka

40

IZOTOPI JODAIZOTOPI JODA

•• 123123II (T1/2 13h E=159 keV (samo dijagnostika)

•• 125125II (T1/2 60 dana E=35 keV (RIA)

•• 131131I I (T1/2 8 dana E=364 keV (dijagn. i terapija)

• Na 123I, Na 131I• [123I] [131I]Na-jodohipurat

ODABRANI ODABRANI RADIORADIOFFARMACEUTICARMACEUTICII

41

TcTc--HMPAOHMPAOTcTc--sestamibisestamibi

TcTc--teboroksimteboroksimTcTc--MAGMAG33

Molekulske strukture Molekulske strukture TcTc--kompleksakompleksa

TcTc--tetrofosmintetrofosminTcTc--ECDECD

99mTc-medronat injekcije radiofarmaceutik za scintigrafiju kosti

99m99mTcTc--medronatmedronat

dinatrijum dihidrogenmetilendifosfonat

C

OHH

PP

OO

O-

O-O-O-

HMDPHMDPhidroksimetilenhidroksimetilen difosfonatdifosfonat

MDPMDP

metilenmetilen difosfonatdifosfonat

C

OHH3C

PP

OO

O-

O-O-O-

HEDPHEDPhidroksietanhidroksietan difosfonatdifosfonat

OP

P-O

O O

OHO-OH

PYPPYP

pirofosfatpirofosfat

42

N-CH2-CH2-N-CH2-CH2-NCH2COOH

CH2COOH

CH2COOH

HOOC-CH2

HOOC-CH2

DTPA DTPA dietilentriaminopentasirdietilentriaminopentasirććetnaetna kiselinakiselina

99m99mTcTc--DTPADTPA

Standardna Standardna scintigrafijascintigrafija mozgamozga

Molekulske strukture IDA derivata iMolekulske strukture IDA derivata i9999TcTc--IDA kompleksaIDA kompleksa

43

123,131I

CH2-NH-C(=NH)-NH2MIBGMIBG

123123I (I (131131I) I) mm--jodbenziljodbenzil gvanidingvanidin

123123I (I (131131I)I)--MIBGMIBG

N

O

N

O

N

O

In

Indium111oksin

I

CH2HN C

NH3+

NH

HSO4-

131

Iobengvansulfat (I131)

POPOZZITRONITRONSKA ESKA EMISIONMISIONAATTOMOGRAOMOGRAFIJAFIJA

(PET)(PET)

44

Positron Emission Tomography (PET)Positron Emission Tomography (PET)

• 1975 prvi komercialni PET skener• 70-80-tih PET u istraživanju• 1990-tih klinička upotreba

Dijagnostički PET radiofarmaceutici

Emisija ββββ+, anihilacija, gama kvant 511 keV

Ciklotron Ciklotron -- dobijanjedobijanje radionuklidaradionuklida

biogeni nuklidi,biogeni nuklidi, kratkokratko TT1/21/2, , dobijanje (automatska sinteza), aseptidobijanje (automatska sinteza), aseptiččna pripremana priprema

intravenskaintravenska primenaprimena

45

▪ proton u 18F jezgru postaje neutron, dok se pozitron (+) i neutrino emituju

▪pozitron postepeno gubi kinetičku energiju tokom interakcije sa okružujućim atomima

▪ Kad se pozitron sudari sa elektronom izokruženja nastaju dva gama fotona isteenergije ali suprotnih smerova (razilaze pod uglom od 180o sa energijomod 511 keV - anihilacijaanihilacija..

• PET detektuje gama zrake, informacije se sakupljaju u kompjuteru i nastaje slika.

p n + β+ + νOF 18

8189 →

Značajni za PET ispitivanja su neutron deficitarni izotopi koji se raspadaju pozitronskom emisijom. Pozitroni anihiliraju elektroneemitujući dva Eγ=511 keV fotona u suprotnim smerovima.

popozzitronitronskiski emiteremiterii–– velika velika ččetvorkaetvorka

1818FF (T1/2=110 m, Eγ = 511 keV) više od 80% svih PET

1313NN (T1/2=10 m, Eγ = 511 keV)

1111CC (T1/2=20 m, Eγ = 511 keV)

1515OO (T1/2= 2 m, Eγ = 511 keV)

1818FF8O

9F

β+ 96.73%EC 3.27%

T1/2 = 109.8 min

Eβ+max = 635 keV

Eg = 511 keV18

18

fizifiziččke osobineke osobine

46

PRIMENA PET RADIOFARMACEUTIKANEUROLOGIJANEUROLOGIJA, KARDIOLOGIJA, ONKOLOGIJA

Cerebralni metabolizam: [15O]-O2

Cerebralni volumen krvi: [15O]-CO2

Miokardni volumen krvi: [15O]-CO2,

Cerebralni protok krvi: [15O]-H2O, [11C]-n-bulanol

Miokardni protok krvi: [15O]-H2O, [ 13N]-amonijak,Cerebralni metabolizam glukoze: [ 11C]-glukoza, [18F]-FDG Miokardni metabolizam: [ 11C]-palmitat, [ 11C]-acetatMiokardni metabolizam glukoze: [18F]-FDG Tumor – metabolizam glukoze: [18F]-FDG Dopamin receptor binding: [18F]-spiperon,

[ 11C]-N-metilspiperonEstrogen receptor binding: [18F]-16a-fluoro-17b-estradiolPlazma volumen: [68Ga]-citrat

• FluorodeoFluorodeoksiksigluglukkoozaza[18F]-obeležena 2-deoksiglukoza (FDG) se koristi u neurologiji, kardiologiji i onkologiji za ispitivanje metabolizma glukoze. FDG je potencijalno korisna za razlikovanje malignih od benignih oblika tumora zbog visoke metaboličke aktivnosti većine agresivnih tumora.

•• kiseonikkiseonik[15O]-obeležena voda i kiseonik – za kvantifikaciju utroška kiseonika u miokardu.

• [15O]-obeležen kiseonik može poslužiti za merenje tumor nekroza. · aamonimonijakjak

[13N]-obeležen amonijak- merenje protoka krvi. · lleucineucin

[11C]-metionin i leucin mogu se koristiti za procenu nakupljanja amino kiselina i sintezu proteina, kao indikator tumor viability.

•• ffluorluorididRadioobeleženi fluorid [18F-] bio jedan od standardnih agenasa za kliničko skeniranje kostiju

47

TUMORTUMORII• PET imaging je veoma precizan u diferencijaciji malignih od

benignih tumora, kao i za prikaz širenja malignih tumora.• PET imaging može pomoći u detekciji rekurentnih tumora

mozga, pluća, debelog creva, grudi, limfnih čvorova, kože i drugih organa.

• Informacije dobijene pomoću PET imaging mogu poslužiti zapraćenje terapije i odreñivanje najuspešnijeg kombinovanog tretmana tumora.

PET U ONKOLOGIJIPET U ONKOLOGIJI

[[18F18F]]FDG, FDG, [[18F18F]]fluorouracilfluorouracil, , [[11C11C]]metioninmetionin

PRIMERPRIMER: : PROCENA VIJABILNOSTI MIOKARDA PROCENA VIJABILNOSTI MIOKARDA ––

FUNKCIONALNE OFUNKCIONALNE OČČUVANOSTI MIOKARDAUVANOSTI MIOKARDA

infarkt infarkt miokardamiokarda

strelice ukazuju na delove izumrlog tkiva;pretpostavlja se da pacijent neće imati dobrobit od hirurške intervencije

normalna slika normalna slika zdravog srcazdravog srca

PET U KARDIOLOGIJIPET U KARDIOLOGIJI

[[18F18F]]FDG, FDG, [[11C11C]]acetat ili acetat ili palmitatpalmitat

48

metabolička „sudbina“ glukoze (GLU) i FDG

metabolički put FDG je blokiran nakon fosforilacije - formiranja FDG-6-fosfata (FDG-6-fos) FDGFDG ostaje u tkivu i dalje ne metaboliostaje u tkivu i dalje ne metaboliššee

FDG

glukoza se koristi kao izvor energije

[[18F18F]]FDGFDG –– najnajččeeššćće korie koriššććen PET radiofarmaceutiken PET radiofarmaceutik

PRIMENA PET RADIOFARMACEUTIKA U NEUROLOGIJI

• praćenje različitih fizioloških f-ja u organizmu• fiziologija i patologija mozga

• Za ispitivanje: - metabolizma glukoze u mozgu- protoka krvi u mozgu- sinteze neurotransmitera i - rasporeda i gustine neuroreceptora(neurološke i psihijatrijske bolestiParkinson, Alzheimer )

• Kod oboljenja mozga PET imaging može obezbediti precizne informacije o evaluaciji bolesti.

• PET imaging može prikazati regione mozga koji dovode do napada i koji su korisni u proceni degenerativnih oboljenja mozga kao što su: Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

49

VEZIVANJE LEKOVA ZA RECEPTOREVEZIVANJE LEKOVA ZA RECEPTORE

• često se direktno može meriti primenom radioaktivnih molekula leka (obično sa 3H, 14C ili 125I)

• Glavni uslovi za radioaktivni ligand (koji može biti agonist ili antagonist)- da se mora vezati sa visokim afinitetom i specifičnošću- da je obeležen sa dovoljno specifične radioaktivnosti kako bi bilo moguće izmeriti i najmanje vezivanje

• za ispitivanje distribucije receptora u strukturama mozga

• danas se koristi direktno obeležavanje sa ligandima koji sadrže izotopekoji emituju pozitrone, tj. tomografija sa emisijom pozitrona (PET) da bi se dobile slike distribucije receptora kod ljudi.

• ova tehnika se primenjuje za merenje stepena blokade dopaminergičkihreceptora koju prouzrokuju antipsihotički lekovi u mozgu pacijenata obolelih od shizofrenije.

RECEPTORSKE (BINDING) STUDIJERECEPTORSKE (BINDING) STUDIJE

RADIOIMUNOLORADIOIMUNOLOŠŠKE METODE KE METODE (RIA)(RIA)

• METODE RADIOIMUNOLOŠKOG ODREðIVANJA BIOLOŠKI AKTIVNIH SUPSTANCI (HORMONA, ENZIMA, VITAMINA, LEKOVA I DR.)

• BRZ I VEOMA POUZDAN NAČIN ZA POTVRDU DIJAGNOZE MNOGIH OBOLJENJA ILI ZA PRAĆENJE EFIKASNOSTI TERAPIJE

PREDNOSTI RIA METODA:• MOGUĆNOST PRIMENE NA UZORCIMA RAZNOG BIOLOŠKOG

MATERIJALA (SERUM, URIN, LIKVOR, TKIVA...)• POUZDANOST METODA U POGLEDU PRECIZNOSTI, SPECIFIČNOSTI,

OSETLJIVOSTI I REPRODUKTIVNOSTI• MOGUĆE ODREðIVANJE VEOMA NISKIH KONCENTRACIJA BIOLOŠKI

AKTIVNIH SUPSTANCI (10-12 mol/dm3)• SIMULTANO ODREðIVANJE SUPSTANCI U VEĆEM BROJU UZORAKA

BIOLOŠKOG MATERIJALA I DOBIJANJE PODATAKA U RELATIVNO KRATKOM VREMENSKOM PERIODU

50

OSNOVNI PRINCIP RIA METODA

– IMUNOLOŠKA REAKCIJA, TJ. VEZIVANJE Ag (SUPSTANCE KOJA SE ODREðUJE) ZA At (SPECIFIČNI PROTEINSKI REAKTIV) PRI ČEMU NASTAJE KOMPLEKSNO JEDINJENJE.

RADIOAKTIVNO OBELEŽEN Ag – SUPSTANCA KOJA JE PO HEMIJSKOJ STRUKTURI IDENTIČNA ANTIGENU KOJI SE ODREðUJE (ALI KOJA U STRUKTURI SADRŽI RADIOAKTIVNI IZOTOP) I KOJA SE IDENTIČNO PONAŠA U REAKCIJI SA AT (KAO I NEOBELEŽEN Ag).

uvoñenje obeleženog Ag – način da se kvantitativno odredi minimalna količina ispitivane supstance (merenjem radioaktivnosti pomoću scintilacionihbrojača za in vitro merenja)

izračunavanje količine supstance u biološkim uzorcima vrši se preko standardne krive

RADIOIMUNOLOŠKE METODE SA OBELEŽENIM ANTITELIMA

• U OSNOVI IMUNOLOŠKA REAKCIJA, ALI JE ZA RAZLIKU OD RIA POZICIJA RADIOAKTIVNOG OBELEŽIVAČA RAZLIČITA

• ODREðIVANJE SUPSTANCE SE ZASNIVA NA DIREKTNOJ KOMBINACIJI ISPITIVANOG Ag SA SPECIFIČNIM At, KOJA SU NOSIOCI RADIOAKTIVNOSTI.

• ZBOG DIREKTNOG VEZIVANJA Ag ZA RADIOAKTIVNO OBELEŽENO At, METODE SE ČESTO NAZIVAJU METODE DIREKTNOG RADIO-IMUNOLOŠKOG ODREðIVANJA ILI RADIOIMUNOLOŠKE METODE SA OBELEŽENIM ANTITELIMA, A U NOVIJE VREME

IMUNORADIOMETRIJSKE METODE - IRMA