FT2+-+Vaje+-+01+-+Uvodni+seminar+za+vaje+(4.3.2010)

Farmacevtska tehnologija II

VAJE

J Trontelj

jurij.trontelj[at]ffa[pika]uni[minus]lj[pika]si

Okvirni nart predstavitve1. Uvod tematika vaj

2. Pomembne informacije za tudente1. Zahteve za priznane vaje2. Manjkanje, zamujanje, nepripravljenost3. Poroila4. Kolokviji, ocene

3. Tonost, natannost, signifikantna mesta

4. Granulati in tablete

Uvod asovni plan

2zakljuni raunski seminar14.5.petek popoldan5Asist. Nagelj-KovaiMikrokapsule10.5.-14.5.5Asist. TronteljTablete 13.5.-7.5.

prostotudentske prvomajske poitnice26.4. - 30.4.5Asist. TronteljGranulati 2, Tablete 119.4.-23.45Asist. TronteljGranulati 112.4.-16.40prostoTeden z velikononim ponedeljkom5.4.-9.4.5Asist. akeljVelikost delcev29.3.-2.4.5Asist. akeljTopnost in hitrost raztapljanja22.3-26.3.5Doc. VovkIonski izmenjevalci15.3.-19.3.5Doc. VovkPufrna kapaciteta8.3.-12.3.

5Asist. TronteljIzotonine in pufrne raztopine1.3. - 5.3.2Asist. TronteljUvodni seminar22.2. do 26.2.

t ur. [h]IzvajalecVAJAPredvideni termin

Tematika, pomen

Spoznati princip izdelave, obloge, pomen te oblikeMikrokapsule

Testi tablet, pomen hitrosti sproanja, kinetikaTablete 2

..Velikononi ponedeljek

Pretone lastnosti, razumevanje tabletiranja, nastavitve t.Granulati 2, Tablete 1

Izdelava granulata, kinetika suenja, pomen pr.spremenlj.Granulati 1

razline metode glede na razpon, pomen za hitrost raztapljanja, tudi za oblikovanje zdravila (pretok, stisljivost.)Velikost delcev

oba pojma sta kljuna pri oblikovanju novega zdravila, velik vpliv na hitrost sproanja in absorpcije ter BUTopnost in hitrost raztapljanja

razumevanje principa ravnotene izmenjave, priprava farmacevtske vodeIonski izmenjevalci

znanje za pripravo raztopin z doloenim pH, ionsko mojo, kapaciteto, pomen za pripravo testnih medijevPufrna kapaciteta

razumevanje delovanja pufrov, ravnoteij, izotoninosti, pomen za topnost, absorpcijoIzotonine in pufrne raztopine

Zahteve za priznane vaje prisotnost na vseh vajah, pripravljenost na vseh vajah (sodelovanje), priznana poroila z vseh vaj s podpisi as., uspeno opravljen kolokvij.

Pripravljenost na vajah preleteti poglavje v skriptah tik pred vajo ni

dovolj, treba je razumeti princip, teorija, ki lei v ozadju, razumeti vplive eksperimentalnih pogojev

na rezultate, pred vajo asistent preveri prisotnost in

pripravljenost tudentov. nepripravljeni tudenti zapustijo vajalnico.

Manjkanje, zamujanje bolezen, pregled, poseg -> zdravniko opraviilo specialista

zamujanje do 5-10 min-> pred tablo, deurni, pomivanje,

>10 min-> izdelava seminarja + predstavitev,

smuanje, epsa, turizem -> seminarska + predstavitev ali sestaviti nalogo oz. vpraanja za ponavljanje,

menjave naeloma niso mone, razen s posebnim dovoljenjem asistenta in po principu 1:1

Poroila vsak za vsako vajo odda poroilo. Izjema:

Granulati 1, ki se oddajo skupaj z Granulati 2

posebna pozornost: namen,

tonost pri raunanju, podajanju rezultata, enote, itljivost (enako pri kolokviju), zakljuek, diskusija kratkost in jedrnatost.

Poroila Namen

mnogokrat najpomembneji del kaj je cilj dela? kaj naj bi se nauili?

Poroila raun:

pokaite primer izrauna z enotami, tako da vsak lahko vidi, kako ste prili do rezultatov;

tevilke vstavite v izraz isto na koncu, prej operirate s simboli;

rezultat naj bo 2x podrtan in tako jasno oznaen.

uporabite pravilni pristop za raunanje!

Poroila Rezultati

glavni rezultati z enotami, podrtani, paziti na signifikantna mesta, e je mono, podati napako oz. njeno oceno

oziroma interval zaupanja.

Poroila Diskusija

ne ponavljati seminarja !! (asistent to e zna) namenjena je razlagi rezultatov, e so ta v nasprotju s

priakovanji, sicer se le napie, da je vse v skladu s priakovanji. primerjava s teoretino priakovanimi rezultati, primerjava s komplementarnimi metodami ali s podatki iz

literature, razlaga, zakaj pride do odstopanj od teorije, zakaj so rezultati

morda napani, kaj bi bilo treba storiti drugae, da bi bili rezultati bolji? mone izboljave vaje? usmiljenje do asistentov (151 poroil/vajo!!)

Poroila Oddajanje:

2 dni po opravljeni vaji do 12. ure. zamudniki morajo sami dostaviti poroilo asistentu, zamudnikom praviloma ne popravljamo poroil, dobijo

le podpis na koncu poroila, e ga oddajo kasneje. tisti, ki nima priznanih vseh vaj, se razen

izjemoma ne more prijaviti na kolokvij, pa tudi e se, se mu ocena kolokvija ne vpie in ne more na izpit.

Kolokviji roki:

4. rok 1.-4. september p2

3. rok 21.-23.junij p1 p2

2. rok 7.-12. junijp1 p2

1. rok 17.-21. majp1 p2 Dvorie

KOLOKVIJI

po soglasju glede terminov naknadnihSPREMEMB NI !!!!

Kolokvij pie se 2 polni uri. asovno zahteven (pufri...pH pKa..), nove naloge, pazite na tonost, na voljo bodo vnaprej pripravljen formule list s formulami: http://www.farma-drustvo.si/gradivo_p/Farmacevtska%20tehnologija%20II/VAJE/Formule.doc

Ocene na kolokviju dobite list s formulami. Vzroni list s formulami je pred vajalnico.

Kriterij - predvidoma: 9.2 - 10.0.............. 10 8.4 - 9.0...................9 7.6 - 8.2...................8 6.6 - 7.4...................7 5.6 - 6.4...................6 5.4 in manj .............neg

tokovanje teje samo pravilni rezultat. ogled kolokvijev moni popravki samo tisti dan v objavljenem terminu, kasneje

spremembe niso ve mone.

popravljanje mono, zavrniti je treba oceno v roku 3 delovnih dni po objavi.

odjava vsaj 3 delovne dni pred rokom. paziti, da bo vsaj 10 dni med rokom kolokvija in izpita e je tudent po pisanju

kolokvija prijavljen tudi e na izpit, pa bi se po objavi rezultatov rad odjavil od izpita, ker bi rad ponavljal kolokvij, mora imeti 3 dni asa + 7 dni asa za popravljanje.

Signifikantna mesta Kaken je njihov pomen v rezultatu? primer:

zatehtamo 5,00 mg standarda haloperidola zatehtamo 5 mg standarda haloperidola

Signifikantna mesta (SM) definicija:

SM: tiste cifre, ki dejansko prispevajo k pomenu rezultata v smislu tonosti.

pravila prepoznavanja SM so vsa mesta zapisana s ciframi od 1 9, cifra 0 pa le zapisana

vmes med ostalimi ciframi 1-9- za decimalno vejico so S vse 0, ki so zapisane za ciframi 1-9. - Primer: 24,54000 ima 7 SM;- 0,002454 pa ima le 4 SM.- poseben pozor: pri tevilih, ki ne vsebujejo dec. vejice ni

nedvoumno jasno, koliko je SM. Primer 4500 obratov/min.- reitev: podrtovanje zadnjega SM, pisanje vejice za zadnjim SM- najbolje pisanje v znanstvenem nainu npr. 4,5*103

oziroma 4,5E3 namesto 4500

Zaokroevanje zadnje zapisano (SM) ohranimo, e mu

sledi cifra=5 pa poveamo za 1.

primer za eno desetinko kot SM: 0,866 se zaokroi na 0,9 0,745 se zaokroi na 0,7 testirajte se:

http://www.aaamath.com/est.htm#topic1

Koliko SM naj podam v rezultatu? toliko, kot jih vsebuje najmanj natanno

(oditan) podatek, ki se uporabi pri izraunu dotinega rezultata.

vmesni izrauni, e so e uporabljeni, se morajo raunati in podajati z najvejim t. SM oziroma se jih ne sme zaokroevati.

Kdaj SM niso pomembna oz. rezultatov ne zaokroujemo

pri matematinih konstantah (pi, e..) pri konstantah za pretvarjanje merskih

enot (mmHg, radiani, palci, evlji, senji) volumni buk, polnilnih pipet natannost

imajo vedno podano. npr. 250mL 0,1 mLpri 25 C

celotevilni podatki npr. tevilo alikvotov, zateht itd.

Zaokroevanje pri setevanju in odtevanju

rezultat se zaokroi do poloaja zadnjega signifikantnega mesta najmanj tonega setetega (ali odtetega) merjenega podatka

npr. 4+3,2+2,11=9 (SM-omejena na cela tevila) 31cm + 0,4m 17cm = 0,5m (pazi enote) 3,0+2,1+1,0+3,06 = 9,2 (SM-omejena na desetinke)

Zaokroevanje pri mnoenju in deljenju

konno tevilo SM sme bit le tolikno, kot jih ima najnenatanneji faktor.

primer a) 6,126,12 = 37,5 oz. 3,75101 in ne 37,4544

b) 7,0 x 7 = 5*101 in ne 49

c) 6 / 2,0054 = 3

Pravilna izpeljava in vstavljanje merskih podatkov

Velja pravilo, da se v algebraini izraz vnesejo tevilke (meritve z enotami) ele isto na koncu izrauna in ne e pred izpeljavo konnega izraza.

Oditavanje meritev Primer 2: Oditamo na 1 mL natanno ocenimo na najve 0,1 mL natanno

(1/10 - 1/5 razmaka med najmanjimi enotami).

(36,5 0,1) mL oziroma (36,5 0,2) mL. tevilo SM=3.




4. Pufrna kapaciteta,Granulati in tablete

Pufrna kapaciteta definicija

van Slykova enaba

DN: dokai, da je puf.kap. najveja pri pH=pKa

pHX

=

[ ][ ]( )OHK

OHKc303,2

3a2

3a+

+

+

=

Primer I. par: Pripravi 100 mL fosfatnega pufra (KH2PO4 in Na2HPO42H2O) pH

7,0 s kapaciteto 0,050. (H3PO4: pKa1=2,12; pKa2=7,2; pKa3=12,67; M(KH2PO4)=136,09; M(Na2HPO42H2O)=177,99). Izraunaj tudi pH z upotevanjem aktivnosti!

Reitev:

g0,630m(soli)g0,764m(kisl)=

0,0320beta pri tem

pH

6,56144pH z ion.m

mol/L0,162ionska m

M0,0561ck=

M0,0354cs=

mol/L0,0915ctot=

0,00E+00

1,00E-02

2,00E-02

3,00E-02

4,00E-02

5,00E-02

6,00E-02

0 2 4 6 8 10

pH

b

e

t

a

beta teorbeta teor brez V

...nadaljevanje Izraun volumnov za dodajanje kisline in

baze

1,56E-024,67E-033,11E+002,15E+018,20E+00

2,56E-027,69E-034,88E+001,84E+017,90E+00

3,71E-021,11E-026,51E+001,35E+017,60E+00

4,50E-021,35E-027,02E+007,02E+007,30E+00

4,50E-020,00E+000,00E+000,00E+007,00E+00

Beta teordelta X

[M]V med

dodV od zateor pH

?

log

=

++=

x

xc

xcpKapHk

s

Granulati in tablete

GRANULIRANJE:DEFINICIJA: - Granule (f.oblika) so trdni farmacevtski pripravki za peroralnoaplikacijo. So veji porozni delci, obiajno nepravilnih oblik. - Granulati so lahko tudi vmesna stopnja pri tabletiranju,kapsuliranju ali izdelavi pelet.

NAMEN ? ostalo (prepreevanje razplastitve, naboja)

Poveanje velikosti Doseganje prirejenegadelcev sproanja

Poveanje poroznosti

Bolji pretok Bolja stisljivost

POSTOPEK:

MEANJE PRAHOV VLAENJE S TOPILOM ALI Z RAZTOPINO VEZALCA

SEJANJE VLANE MASE

SUENJESEJANJE, MERJENJE PRETOKA

DODATEK UINKOVINE, DRSLJIVCEV, ANTIADHEZIVOV, RAZGRAJEVALCEV

TABLETIRANJE

IZBIRANJE USTREZNIH FRAKCIJ

FAZE PRI DODAJANJU TEKOINE ZA GRANULIRANJE:

VPLIV ASA MEANJA MED GRANULIRANJEM:

SUENJE GRANULATA:

Graf 1: masa granulata v odvisnosti od asa. Graf 2: masa vode* v granulatu v odvisnosti od asa.

*voda, ki se jo pri danih pogojih suenja da odstraniti (ibko vezana voda).

1kvdtdv

= kdtv

dv= dtk

v

dv tvv

t

= 00

=

=

mmv

mmv tt

00kt

mm

mmt=

0

ln

Pretone lastnosti granulata Nasipni kot (angl. repose angle) naj bi bil 27-45pri maksimalnem pretoku.

Pogoj za tabletiranje: - da je najve 20% delcev s premerom pod 100 m in

- da premer ne presega 2000 m

Gostota in poroznost

= 1

-Prava gostota (true density)

-Navidezna gostota (apparent density) (tudi nasipna gostota) -Zbita gostota (tapped density)

POROZNOST ():

Tablete DEFINICIJA: Tablete so dozirani trdni

farmacevtski pripravki, pripravljeni s stiskanjem.

Stiskanje tablet

Ovrednotenje tablet -izgled, -masa in vsebnost, -trdnost, -obrabnost, -razpadnost, -sproanje.

pred

po

pred

popred

m

m

m

mmobrabnost =

= 1

Erozija tablet z vtisnjenim logotipom

Obmoja posebej izpostavljena kruljivosti

Razpadnost

Test sproanja najvekrat USP II

Slika: Aparat za merjenje sproanja po Ph. Eur.

Sproanje Simplex tablete prvi red

Mehanizmi sproanja: tableta razpade na porozne granule (iz

granulata simplex) razpad na granule, vanje zane prodirati topilo, raztapljanje uinkovine in difuzija uinkovine v

medij.

Prvi red - simplex

( )

+=

+ V

Mttkc

VM

pr lnln

(M....masa U v tableti)(tr+p...as razpada in penetracije)

(V.....volumen medija)

Matriks Tablete HPMC- niti red

Sproanje uinkovine iz hidrofilne ogrodne tablete (iz granulata s HPMC):

-polimer na povrini tablete pride v stik z vodo in zane nabrekati,

-okrog trdnega tabletnega jedra se tvori gelskiplaek, ki predstavlja difuzijsko bariero.

Polimeri za podaljano sproanje: - celulozni etri: HPC, HPMC, etilceluloza, - polimetakrilati (Eudragit), - polivinilacetat, celulozni acetat, - kopolividon.

Matriks tablete HPMC

Vpliv raznih faktorjev na sproanje

Sproanje iz matriks tabletrazmerje hidroksipropoksi / propoksi

- veje ... hitreje hidratira, hitrje nabreka,hitreje vzpostavi gelski plapoasneje sproa

hidroksipropoksi verige ve H-vezi, hidrofilnepropoksi- hidrofobne, manj H-vezi

Vpraanja za utrjevanje snovi 1 1. Zakaj moramo opraviti sejalno analizo? Na kaj vse vpliva velikost delcev? Kaj pa, e bi kar ves granulat stabletirali, neustrezno teke

tablete bi zavrgli, jih zdrobili in nato ponovno tabletirali? Kaken je izkoristek? 2. Pri izdelavi tablet z granuliranjem imamo dve monosti za dodajanje zdravilne uinkovine lahko jo dodamo k zmesi prahov e preden

dodamo topilo ali raztopino vezalca, lahko pa jo dodamo k e posuenemu granulatu. Kako vpliva velikost delcev granulata na sproanje uinkovine v enem in drugem primeru ?

Odg. V splonem velja za delce, manje od 500m, da veji ko so, veji je pretok in poasneje je raztapljanje (e imamo isto spojino). To zvezo podaja Noyes-Whitneyeva enaba: . Specifina povrina vejih delcev je namre manja. Torej, e dodamo uinkovino k zmesi ekscipientov e pred granuliranjem, se s tem delci uinkovine lahko poveajo, njihova specifina povrina pa zmanja. Posledica tega je lahko manja hitrost sproanja. Res pa je, da e je granulat sestavljen iz zelo hidrofilnih komponent, le-te olajajo prodiranje vode med delce uinkovine(poveajo moenje) in s tem pospeijo raztapljanje. Netto uinek poveanja delcev zaradi granuliranja je v tem primeru zanemarljiv.

V drugem primeru, ko dodamo uinkovino k e posuenemu granulatu, pa velikost delcev granulata nima bistvenega uinka na hitrost sproanja uinkovine, razen takrat, ko imamo v granulatu polimere za upoasnjevanje sproanja npr. HPMC. Veji ko so delci polimera, laja je difuzija topila in uinkovine med njimi (tudi potem, ko je polimer e v obliki gela). Posledica je hitreje sproanje.

3. Natej primere za drsljivce, antiadhezive, razgrajevalce! Kaj je njihova fukncija ? Odg. Drsljivec: koloidni silicijev dioksid (Aerosil (R) ), antiadheziv: Mg stearat, razgrajevalec: krob.

4. Zakaj ni dobro, da dodamo preve tekoine za granuliranje naenkrat ? V kateri fazi rasti granul se takrat nahaja na sistem ? Odg. V kapilarni in kapljini fazi. 5. Kaj se zgodi, e granulirno maso dolgo meamo in gnetemo z raztopino vezalca? Zakaj ni ugodno, da se prahovi v veliki meri

raztapljajo v tekoini za granuliranje ? Odg. e granulirno maso dolgo meamo oz. gnetemo, se pri tem veliko uinkovine raztopi in potem pri suenju izkristalizira. Granule

postanejo goste, kopmpaktne, vsebujejo veliko kristalov uinkovine in ekscipientov. 6. Zakaj granulat na zaetku suenja veliko hitreje izgublja na masi kot proti koncu suenja ? Kakno fukncijo imajo pri tem kapilare ?

Ponovi Young-Laplaceovo enabo (fizikalna farmacija)! Odg. Voda se iz kapilar veliko poasneje odstranjuje kot iz povrine mokrega granulata. Parni tlak nad meniskusom kapljevine v kapilari

je niji od tistega nad ravno gladino. 7. Katere spremenljivke vplivajo na hitrost suenja granulata? Odg. Koliina granulata in vode v njem (e ne gre za niti red), temperatura, vlanost in pretok kroeega zraka (ponovite Molierjev

diagram). Mo vezave vode na trdne komponente v granulatu. 8. Ali lahko poteka suenje granulata tudi ne le po 1. redu ? Izpelji enabo, ki povezuje maso granulata s asom suenja, e predpostavi

drugi red!

Vpraanja 2 Odg. 9. Zakaj smo se odloili pri sejalni analizi, da bomo uporabili enabo za izraun povprene velikosti delcev z logaritemsko funkcijo ? Zato, ker so med razredi enake razlike

med logaritmi velikosti sit ? Odg. Ne, logaritemsko funkcijo smo uporabili zato, ker je eksperimentalno ugotovljeno, da se delci naega granulata razporejajo po logaritemski normalni distribuciji. 10. Kako se spremeni sproanje iz tablete, e granulatu poveamo pretok ? Odg. Veji delci sicer laje teejo, sproanje pa se znailno ne spremeni. Povea se sicer velikost delcev v primerjavi s prahovi, kar bi pomenilo njihovo manjo

specifino povrino in s tem poasneje raztapljanje. Pri granuliranju se velikost delcev ZU obiajno bistveno ne spremeni, prav tako pa hidrofilne sestavine v granulah omogoijo hitro in dobro omoitev delcev ZU, tako da se sproanje lahko celo pospei.

Tabletiranje 11. Izpelji izraz za poroznost ! Namig: celotni volumen praka izrazi kot vsoto ujetega zraka in trdne snovi. Odg. in sledi Potem . To pa je isto kot: Sproanje 12. Kakne vrste prirejenega sproanja pozna ? 13. Ali se razlikujeta aparata za doloanje sproanja po evropski in po ameriki farmakopeji ? 14. Kakna je razlika med raztapljanjem in sproanjem ? Ponazori to razliko na primeru benzojske kisline v tableti, stisnjeni z granulatom simplex ali pa e je stisnjena

sama benzojska kislina v tableto. Odg. Raztapljanje je fizikalno kemijski proces, ki oznauje prehod molekul topljenca iz trdne faze v medij. O raztapljanju in topnosti govorimo takrat, ko imamo isto

uinkovino (kristal ali amorfno obliko) in topilo. Sproanje pa je proces, ko zdravilna uinkovina prehaja iz farmacevtske oblike v medij. Sproanje je lahko poasneje od raztapljanja npr. omejeno z difuzijo topila ali

topljenca, lahko pa je hitreje npr. zaradi hidrofilnih dezintegratorjev, ki pospeujejo difuzijo topila in olajajo moenje hidrofobnih ZU. 15. Razloi, kako to, da dobimo pri tabletah s HPMC sproanje po kinetiki nitega reda ? Odg. Najprej nastane okrog tabletnega jedra gelski plaek iz HPMC in ta omejuje difuzijo ZU v okolni medij. Hkrati poteka difuzija topila v notranjost tablete. Pri tem se

zunanji del plaka raztaplja, na notranji strani pa suh polimer nabreka. Kmalu se med obema procesoma vzpostavi ravnoteje, posledica je enakomerno debela plast nabreknjenega polimera, ki konstantno zadruje difuzijo topila v tableto in difuzijo raztopljene ZU v medij.

16. Katere lastnosti polimera zelo vplivajo na sproanje iz farmacevtske oblike? Odg. Viskoznost 2% vodne raztopine, stopnja substitucije, velikost delcev. 17. Zakaj pri granuliranju tabletne mase s HPMC nismo uporabili vode, ampak etanol ? Odg. Zato, da polimer ne nabrekne preve in da se ne zane raztapljati. Pravo koliino vode je teko porazdeliti po im veji koliini prahov. Lokalno bi nanesli preve

vode in dobili bi lepljivo gmoto, ki bi jo bilo zelo teko razbiti in granulirati. Etanol ima manjo povrinsko napetost kot voda in se laje porazdeli po im vejem volumnu prahov. Velik del etanola izhlapi, e preden bi HPMC lahko v veliki meri nabreknil. Raztopi se le na nekaterih mestih, kar pa je dovolj, da se tvorijo mostiki med posameznimi delci in tako nastanejo rahle granule.

18. Kaken profil sproanja v vodi priakuje za tablete z benzojsko kislino (pKa=4,2), e pri granuliranju uporabimo a) granulat simplex, b) HPMC 8% in c) HPMC 16% ? Kaj pa, e bi namesto vode uporabil pufer s pH 1,2 (simuliran elodni sok)? Namig. Slabo topna organska kislina se v bazinem mediju hitreje raztaplja kot v nevtralnem ali kislem.

Documents

FT2+-+Vaje+-+01+-+Uvodni+seminar+za+vaje+(4.3.2010)