• BOLILLA 7: Metabolismo de lípidos. Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción.

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ME

TA

BO

LIS

MO

IN

TE

RM

ED

IO

Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en las células y tejidos.

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Ácidos biliares

• Cuando la ingesta de lípidos supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de TG.

• Los restos de Acetil-CoAAcetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de cadenas carbonadas de algunos aminoácidos, pueden utilizarse para sintetizar Acidos GrasosAcidos Grasos.

• Estos se incorporan al glicerolglicerol para ser almacenados como TriglicéridosTriglicéridos, o sintetizar FosfolípidosFosfolípidos.

• La síntesissíntesis de Ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citosol citosol celular.

• La elongaciónelongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondriasmitocondrias.

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Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Ácidos Grasosla Biosíntesis de Ácidos Grasos

CITOSOL

GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos

Carbohidratos

Piruvato

Piruvato

Cuerposcetónicos

cetogénesis

oxidación

MITOCONDRIA

Acetil-CoA Acetil-CoA

CitratoCitrato

Oxalacetato

Ácidos grasos

Acil-CoA

Acil- CarnitinaAcil-CoA

Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos

La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL, en plantas en los CLOROPLASTOS.

Es un proceso endergónico: Utiliza ATP

Consume equivalentes de reducción: NADPH

Es activa cuando el aporte energético es superior a las necesidades de la células

En animales es muy activa en hígado y glándula mamaria

SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOSSINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS

Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias.

Citrato liasa

Síntesis de ácidos grasos

Citrato sintasa

(CK)

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Etapas de la Síntesis de Ac. GrasosEtapas de la Síntesis de Ac. Grasos

Comprende:

I) Formación de malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC).

II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS).

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HCO3-

I) Formación de malonil-CoAI) Formación de malonil-CoA

• Es una carboxilación que requiere HCO3- como

fuente de CO2.• Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa

biotina (vit B7) como coenzima.• Es el principal sitio de regulación de la síntesis

de Acs. Grasos.

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II) Reacciones de la II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)Acido graso sintasa (AGS)

• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C.• La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una

con 3 dominios:Dominio 1: ingreso de sustratos

y unidad de condensación. Contiene 3

enzimas:- Acetil

transferasa (AT)- Malonil

transferasa (MT)- Enzima

condensante (KS) con un resto de

cisteína (Cys-SH).Dominio 2: unidad de reducción.

Contiene 3 enzimas:

- Cetoacil reductasa (KR)

- Hidroxiacil deshidratasa (HD)

- Enoil reductasa (ER)

Posee la porción transportadora de acilos ACP.

Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima:

- Tioesterasa o Deacilasa.

Una subunidad de AGS

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COMPLEJO MULTIENZIMATICO ACIDO GRASO SINTASA

Cisteína

Subunidad I4´Fosfo panteteína

Subunidad II

Esquema Complejo AGS en animalesEsquema Complejo AGS en animales

Enoil reductasa

HidratasaAcetil

Transacilasa

Cetoacil sintasa

Malonil Transacilasa

ACP

TioesterasaCetoacil reductasa

SH

4´Fosfo panteteína

SH

SH

Enoil reductasa

Cetoacil reductasa

Cetoacil sintasa

Acetil Transacilasa Malonil

Transacilasa

ACP

Tio

este

rasa

Hidratasa

Cisteína

SH

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1- Transferencia de acetato.1- Transferencia de acetato.

Una molécula de Acetil-CoA ingresa y la Acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS) liberando la CoA-SH.

14

2-Transferencia de malonilo.2-Transferencia de malonilo.

El Malonil-CoA formado en la reacción de la ACC, ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la Malonil transferasa (MT) liberando CoA-SH.

1° Reducción-cetoacil-ACP

reductasa

D-3-OH-butiril-ACP

Condensación

Ez. condensante

-cetoacil-ACP

D-3-OH-butiril-ACP3-OH-acil-ACP deshidratasa

2 butenoil-ACP

2 butenoil-ACPEnoil-ACP reductasa

Butiril-ACP

1º CICLO

-cetoacil-ACPAcetil-EC + Malonil-ACP

HS-EC + CO2

Deshidratación

2° Reducción

NADPH

NADPH

NADP+

NADP+

-Cetoacil-reductasa

CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H+ CH3-CH-CH2-C-SACP+NADP+

O O OH O

Acetoacetil-S-ACP -3-Hidroxibutiril-S-ACP

═ ═ ═─

-3-Hidroxiacil-deshidratasa

CH3-CH-CH2- C- SACP CH3- CH=CH-C - SACP

OH O H2O O

-3-Hidroxibutiril-S-ACP 2 trans butenoil ACP

2 trans -enoil-reductasa

CH3 –CH=CH–C-SACP + NADPH + H+ CH3-CH2-CH2-C-SACP+NADP+

O 2 O

2 trans butenoil ACP Butiril-S-ACP

═ ═

17

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

Butiril-EC + Malonil-ACP

-cetoacil-ACP6 C 2º CICLO

Enzimacondensante

β-cetoacil-ACPreductasa

3-OH-acil-ACP deshidratasa

Enoil-ACP reductasa

Hexanoil-ACP

Malonil-CoA2do. ciclo

Palmitoil-ACP

5 Malonil-CoA3ro.- 7mo. cicloCCIITTOOSSOOLL

Tioesterasa o Deacilasa

Palmitato (16C) + ACP-SH

H2O

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CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

113141516 9101112 5678 234

1 ACETIL-CoA y 7 MALONIL-CoA

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSINTESIS DE ACIDO PALMITICO

CUANTAS ACETIL-CoA SE NECESITAN COMO TAL??Y CUANTAS PARA SINTETIZAR MALONIL-CoA

La biosíntesis ocurre de derecha a izquierda

o de izquierda a derecha??

Quien aporta los carbonos 15 y 16??

Cuales carbonos son aportados por el carbonilo

de malonato??

Balance de la Biosíntesis

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+

Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

Biosíntesis de malonil-CoA

BIOSINTESIS DE LIPIDOS EN VEGETALES

CLOROPLASTOS

PROPLASTIDIOS

HOJAS, TALLOS Y RAICES: LIPIDOS DE MEMBRANAS

LIPIDOS DE RESERVA

LIPIDOS DE RESERVAPROPLASTIDIOS

CLOROPLASTOS

Biosínteis lipidos membranas

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

Palmitoil-CoA

Citrato liasa

Acetil-CoA carboxilasa

-Glucagón, Adrenalina

+

+

Insulina

Carnitina Aciltransferasa I

-

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOSREGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

PP P

P P

P

ACC fosforiladamonomérica

(inactiva)

ACC desfosforiladapolimérica, filamentosa

(activa)

Quinasa

ATPADP

Fosfatasa

PiInsulina (+)

Glucagón y Adrenalina (+)

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

Acetil-CoA

Acetil-CoA carboxilasa

HCO3-

Malonil-CoA

ATP ADP + Pi

++ H+

Acetil-CoA carboxilasa

biotina

Dímero Forma filamentosa

Citrato

InactivaActiva

Ac.G. de cadena larga

En Vegetales (+) por aumento de pH y

[Mg] en el estroma, proceso que se

produce durante la iluminación de la

planta.

En Bacterias (+) por nucleótidos de

guanina que coordinan el crecimiento

celular en la formación de

membranas.

27

- Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN)- Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN)

La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato.

Así por ejemplo:

• a) una dieta rica en hidratos de carbono, supera las necesidades energéticas de la célula, en consecuencia el acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis de ácidos grasos.

• b) una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) inhibe la síntesis de la ACC y disminuye la formación de ácidos grasos.

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOSREGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

RELACION DEGRADACION-BIOSINTESIS

-Oxidación Biosíntesis

ACP

ACP

ACP

ACP

NADPH + H+

NADPH + H+

Reducción

Reducción

ACP

Deshidratación

Condensación

Malonil-CoA Acetil-CoA

Configuración D

Acetil-CoA

Deshidroge-nación

Deshidroge-nación

Hidratación

Configuración L

FAD

NAD+

Rotura tiolítica

CoA ó ACP

Síntesis de Síntesis de Acs. Grasos Acs. Grasos de cadena de cadena mmáás larga s larga (18C y m(18C y máás) y s) y de Acs. de Acs. Grasos Grasos insaturados.insaturados.

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Elongación

Elongación

Elongación

(Solo en plantas)

(Solo en plantas)

Acidos grasos

esenciales

(palmitoil-CoA, 16C)

(estearoil-CoA, 18C)

Elongación de Acs. GrasosElongación de Acs. Grasos

- Sistema microsomal (RE liso)

Elongasa

Reductasa

Reductasa

Deshidratasa

Palmitato + CoA-SH Palmitoil-CoATioesterasa

deshidratasa

Elongación de Acs. GrasosElongación de Acs. Grasos

- Sistema mitocondrial

Síntesis de Síntesis de Acs. Grasos Acs. Grasos de cadena de cadena mmáás larga s larga (18C y m(18C y máás) y s) y de Acs. de Acs. Grasos Grasos insaturados.insaturados.

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Elongación

Elongación

Elongación

(Solo en plantas)

(Solo en plantas)

Acidos grasos

esenciales

Síntesis de ácidos grasos insaturadosSíntesis de ácidos grasos insaturados

Δ9-desaturasa

- Sistema de transporte electrónico en la membrana del RE liso

C16 palmitoil-CoA C16 Δ9-palmitoleil-CoA

Síntesis de Síntesis de Acs. Grasos Acs. Grasos de cadena de cadena mmáás larga s larga (18C y m(18C y máás) y s) y de Acs. de Acs. Grasos Grasos insaturados.insaturados.

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Desaturación

Elongación

Elongación

Elongación

(Solo en plantas)

(Solo en plantas)

Acidos grasos

esenciales

Funciones de los lípidosFunciones de los lípidos

• Fuente de reserva energética (Triglicéridos)• Componentes de membranas (Fosfolípidos y

Colesterol)• Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas)• Pigmentos (retinol, carotenos)• Cofactores (vitamina K)• Detergentes (ácidos biliares)• Transportadores (dolicoles)• Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de

fosfatidil inositol)• Ancladores de proteínas

QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

Triglicéridos

Fosfoglicéridos

Biosíntesis de triglicéridos Biosíntesis de triglicéridos ((Fraccion microsomal del RE liso)

GLUGLUVG

GLICEROLGLICEROLGQ

ATP ADP

(Tej. Adiposo)

(hígado, riñón,

intestino, gl. mamaria)

Ac. Fosfatidicofosfatasa

Acil transferasa

Unión del grupo de cabeza polar (serina, colina, etanolamina,

etc.)

Triacilglicerol

Fosfoglicéridos

Biosín

tesis d

e Trig

licérid

os

Biosín

tesis d

e Trig

licérid

os

Bibliografia Bibliografia

1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007).2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008).3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis.4- MURRAY R y col., “Bioquimica de Harper”, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997).

Bibliografía Complementaria

1- CAMPBELL Y FARREL, “Bioquimica”, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005).2- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).