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Compromís, expertesa i integració

I CONGRESO NACIONAL DE ANEMIAS RARAS Y SINDROMES RELACIONADOS

Las Anemias Hemolíticas

Un Problema Diagnóstico

Unidad de Eritropatología

Servicio de Hematología

Hospital Universitari Vall d´Hebron

Barcelona

Dr David Beneitez

¿Por qué un problema diagnóstico?

Anemia Hemólisis

Negativo!!!

¿Por qué un problema diagnóstico?

Conclusión: Anemia Hemolítica CD Negativo

- ¿Qué tipo?, ¿Cuál es la causa?- ¿Qué podemos hacer para llegar a su diagnóstico?

Generalidades

Hemólisis

Etiología

Dificultades o problemasAnemias

Hemolíticas

Conclusiones

GENERALIDADES

La anemia es una de las manifestaciones másprevalentes. Hasta un 50 % debidas a ferropeniaseguidas de la APC

Grupo variado de Anemias Hemolíticas, tantoadquiridas como hereditarias

Son de prevalencia baja en general y laboriosas de diagnosticar

Pueden cursar con y sin anemia, puede ser aguda o crónica, pero siempre componente hemolítico

En algunas de ellas la prevalencia es muy baja y por tanto hay que pensar en ellas para poder diagnosticarlas

HEMOLISIS

Conceptos

DiagnósticoInicial

Etiología

Conceptos

Los eritrocitos en un entorno fisiológico normal tienen una duración aproximada de 120 días. Todoacortamiento de esta vida media implica una destrucción acelerada y constituye lo que llamamoshemólisis, y debe diferenciarse del catabolismo normal o fisiológico del eritrocito, llamado hemólisisfisiológica.

Este acortamiento puede ser debido a una producción eritrocitaria anómala, por enfermedadhereditaria o adquirida, o bien a la circulación de los eritrocitos por un territorio vascularlesionado, o en un medio plasmático alterado o tóxico

La estructura del eritrocito se verá modificada de forma primaria o secundaria interviniendo elsistema mononuclear fagocítico (SMF) que captará los eritrocitos anómalos en el bazo, el hígado y lamédula ósea, siendo los macrófagos las células encargadas del catabolismo eritrocitario. Lasconsecuencias de esta situación patológica serán, por una parte el aumento de la destruccióneritrocitaria, y por otra el aumento de la eritropoyesis, compensador de la anemia, pudiendodetectarse ambas situaciones mediante pruebas de laboratorio.

Diagnóstico de Hemólisis

Demostración de la

hemólisis

Cuantificación de la misma

Etiología de la hemólisis

Demostración de la hemólisis

• Manifestaciones de la anemia (astenia, palpitaciones,…), ictericia, coluria, litiasis biliar, esplenomegalia,…

Sintomatología Clínica

• Aumento de EPO, RsTf e HSR con reticulocitosis, policromasia, presencia de eritroblasstos, inluso ↑plaquetas y leucocitos

• VCM N o ↑

• Consumo de folatos

Laboratorio. Aumento de la eritropoyesis

• ↑ Bil ind y LDH, ↓ haptoglobina y hemopexina

• Hb libre en plasma, Hb libre en orina, hemosiderinuria

• ↑ Fe y ferritina en ocasiones

Laboratorio. Aumento del catabolismo de la Hb

Cuantificación de la hemólisis

• La tolerancia a la anemia nos permite suponer el grado e instauración de la hemólisis

Sintomatología Clínica

• El descenso de la Hb (depende de respuesta medular)

• Descenso tanto de la haptoglobina como de la hemopexina

• Vida Media Eritrocitaria mediante marcaje con isótopos

Laboratorio

ETIOLOGIA

ADQUIRIDAHEREDITARIA

Avances en Hematología: citomorfología en la patología eritrocitaria y anemia de los procesos crónicos

CLASIFICACION ETIOLOGICA

• Membranopatías

• Enzimopatías

• Hemoglobinopatías

• Porfirias, Alt Lipídica

• Defectos adquiridos (HPN,...)

Alteracionescorpusculares

• Inmunes (alo y auto anticuerpos)

• Fragmentación eritrocitaria (microangiopatía y macroangiopatía)

• Infecciosas (parásitos, bacterias, malaria...)

• Agentes físicos o químicos

• Mecanismos complejos (IRC, hepatopatía, carcinomatosis, hiperesplenismo,...)

Alteracionesextracorpusculares

ALTERACIONES CORPUSCULARES

1- De la membrana:

•Esferocitosis hereditaria.

•Eliptocitosis.

•Otras: piropoiquilocitosis, alteraciones de la permeabilidad: xerocitosis

•Alteraciones de los fosfolípidos: acantocitosis.

2- De los enzimas intraeritrocitarios:

•Vía de las pentosas (Glucosa 6 PD, etc.) y del Glutation.

•Vía de Embden-Meyerhof (Piruvato kinasa,etc)

•Relacionados con los nucleótidos: atepasa, adenilatokinasa, pirimidina

5'nucleotidasa.

•Relacionados con la Metahemoglobina y catalasa.

3- Talasemias y Hemoglobinopatías:

•Talasemias ( Beta, Alfa, Beta-Delta, alteraciones de la Hb F).

•Hemoglobinopatías estructurales.

4- Defectos eritrocitarios adquiridos:

•Síndromes mielodisplásicos.

•Hemoglobinuria paroxística nocturna.

•Carencias nutricionales: déficits de vitamina B12, folatos y vitamina E.

ALTERACIONES EXTRACORPUSCULARES

1- Anemias hemolíticas inmunes:

Por aloanticuerpos:

•Enfermedad hemolítica del recien nacido.

•Reacciones transfusionales por anticuerpos antieritrocitarios.

Por autoanticuerpos:

•Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (idiopática o secundaria).

•AHAI por anticuerpos fríos (idiopática o secundaria).

•Hemoglobinuria paroxística a frigore.

•Anemias autoinmunes asociadas a medicamentos.

2- Síndromes de fragmentación eritrocitaria:

Enfermedades microangiopáticas:

•Síndrome urémico-hemolítico.

•Púrpura trombótica trombocitopénica.

•Hipertensión maligna, eclampsia y pre eclampsia.

Hemólisis mecánicas:

•Angiomatosis

•Prótesis cardícas y vasculares, circulación extracorpórea.

•Hemolisis por microtraumatismos repetidos, hemoglobinuria de las marchas.

ALTERACIONES EXTRACORPUSCULARES 2

3- Anemias hemolíticas infecciosas:

•Parasitosis: paludismo, babesiosis, toxoplasmosis, leishmanias.

•Agentes bacterianos: Clostridium welchii, estreptococos, bartonellosis.

4- Agentes físicos o químicos:

•Quemaduras.

•Metales pesados, tóxicos, agentes hiperoxidantes, …

5- Mecanismos complejos o desconocidos:

•Hemolisis asociada a hepatopatías.

•Insuficiencia renal crónica (uremia).

•Anemias hemolíticas asociadas a carcinomatosis, neoplasias y metástasis en médula

ósea.

•Anemias hemolíticas asociadas a hiperesplenismo y enfermedades que lo causan.

Anemia o Sdme Hemolítico

PAUTA DIAGNOSTICA

Antecedentes familiares o patológicos

¿Que papel tiene la Morf Periférica en

serie roja?

¿Es útil el VCM?Pruebas laboratorio

más específicas

¿Sencillo o Complejo?

DIAGNOSTICO

ORIENTACION DIAGNOSTICA

VCM Y MORFOLOGIA PERIFERICA

DATOS DE LABORATORIO

BASICOS

ANAMNESIS Y CLINICA

Pueden ser normo, macro o microcíticas:

En caso de presentar microcitosis y descartadas otras causas (ferropenia,…), la

orientación inicial será una hemoglobinopatía, bien talasémica o bien estructural. Hay

que recordar que las beta talasemias mayor e intermedias son poco microcíticas

debido a la intensa regeneración. El grado de hemólisis dependerá de la anomalía

genética.

En caso de presentar macrocitosis, suele ser sinónimo de mayor hemólisis a mayor

VCM (mayor regeneración) como ocurre en algunas AHAI y en algunas

eritroenzimopatías. Es habitual cierta macrocitosis discreta en hemólisis mecánicas o

en contexto de hepatopatía e incluso IRC avanzada.

Sin embargo, lo más habitual es que presenten normocitosis

MORFOLOGIA PERIFERICA

Puede ser:

ANODINA

ANOMALIAS INESPECIFICAS, indicando los motivos por los que se produce la

hemólisis pero pudiendo ser debidos a muchas entidades similares en la

fisiopatología

Pero puede llegar a ser claramente ORIENTATIVA, indicando las pruebas

complementarias a realizar

HS y HE

Esferocitos

Eliptocitos

AH x Dapsona y AH x Borrelia

Hb SS Hb S+CMegaloblástica

Microangiopatía Microangiopatía x SHU Tal Mayor o Intermedia

1º ReconocerHemólisis

2º Conocer el tipo de

mecanismohemolítico

3º Correctodiagnóstico

Hb, Retis, Bil, LDH, Hapto, Hemopexina

Hemosiderinuria

CD, Fragilidad osmótica, Glicerol,

Hb orina, Hb Plasma, G6PDH

Pruebas especiales

DIFICULTADES SINDROMES HEMOLITICOS

PACIENTE UCIAS

- ANTECEDENTE

- CLINICA CLARA

-DIAGNOSTICO

- DIAGNOSTICO

PRESUNCION

-FACILIDAD PARA EL

DIAGNOTICO

-DIFICULTAD PARA

EL DIAGNOSTICO

NO ANTECEDENTES

NO DIAG

PRESUNCION

DIFICULTAD PARA EL

DIAGNOSTICOAnemiaSdme Hemolítico

•ROE, glicerol, T Inestabilidad, G6PDH, PK, otras enzimas

•HPLC, Ef Hb, Sickle test, test Hb inestables, hematimetria, estudio molecular

•SDS PAGE, eosin-5-maleimide (EMA)-binding

•Estudio porfirias, estudios moleculares,...

Hereditarias

•CD, C3, autoanticuerpos, aglutininas,...AutoinmunesAdquiridas

•G6PDH, Cuerpos Heinz, MetaHb, Ac anti fármacosInducido por

drogas

•Morfología, Plaquetas, f(x) renal, coagulaciónMecánicas

•HPN x IFT, Vida Media Eritrocitaria, cultivosNo claras

Complejidad de ciertas anemias hemolíticas

HEMOGLOBINOPATIAS:

- Grupo muy heterogéneo, cerca de 1400 conocidas

- Trastorno monogénico más prevalente

MEMBRANOPATIAS:

- La mayoría de expresión dominante

- HS: indistinguible de AHAI hasta 1950 (CD), tr hemolítico más prevalente (1/3000

pero formas leves), ROE ↓

- HE: grupo heterogéneo, 1/2000-4000, variabilidad clínica marcada

- HE, HPP

- SAO: (prevalencias 25%)

- HEst: alt permeabilidad catiónica, (1/10.000 a 1/1.000.000) (↑ riesgo TV

postesplenectomia)

- Hidrocitosis

- Xerocitosis

- Criohidrocitosis

Hemoglobinopatías

QUANTITATIVES (TALASSÈMIES)

(α, β, ƍ, ƍβ, Ɣƍβ, εƔƍβ, HPFH)

QUALITATIVES (ESTRUCTURALES)

-HEMOGLOBINOPATIES

TALASSÈMIQUES

-HEMOGLOBINOPATIES AMB

ALTERACIÓ AFINITAT (93)

-METAHEMOGLOBINOPATIES (9)

-HEMOGLOBINOPATIES

INESTABLES (146)

-HEMOGLOBINOPATIES AMB

ALTERACIÓ SOLUBILITAT

-HEMOGLOBINOPATIES SENSE

REPERCUSSIÓ

1165 Estructurals

453 Talassèmies

708 HBA1,HBA2

825 HBB

104 HBD

128 HBGA,HBGG

ARMS específicomutación

Secuenciacióngenes globinas

GAP-PCR*

Multiplex GAP-PCR

*MLPA alfa y beta globina

Hemograma con

reticulocitos

Morfologia serie roja*

Datosdemográficos*

Metabolismohierro,

parámetroshemólisis

Técnicaselectroforesis

Técnicascromatografia

Técnicaselectroforesis

capilar*

Técniqcasisoelectroenfoque*

Tinciones

TécnicasMoleculares

Hb CC 01

Hb CC 02

Hb CC 03

Hb S/C

Beta Talasemia Mayor / Intermedia

ENZIMOPATIAS:

- Ruta glicolisis anaeróbica

- Ruta antioxidante

- Ruta de los nucleotidos

- La mayoría son crónicas pero las de la ruta oxidante suelen ser agudas

- La mayoría recesivas, algunas ligadas a crom X

- G6PDH, PK, P5’N y GPI

- G6PDH: la más freq, zona malaria, lig crom X

- PK: h.a.r.

- P5’N: h.a.r.

- Prevalencias bajas de 1/75.000-80.000

- Ac calientes (75%), crioaglutininas, HP a frígore, AHAI CD -

DPK 01

DG6PDH

DGPDH 01

DG6PDH 02

MECANICAS:

- Hemólisis de la marcha

- Prótesis valvulares, endovasculares, estenosis Ao, renal, …

- Microangiopatías trombóticas (MATs): CID, PTT, SHU, carcinomas, HELLP,

Eclampsia, Preeclampsia, GMN, HTA maligna, DM, transplantados renales

- Prevalencias muy bajas (inferiores a 1.5/1.000.000 de la AM)

- Alt clonal debida a mutación somática del gen PIG-A, afectando a una serie de

proteínas que se anclan a la membrana a través del glucosil fosfatidil-inositol

(GPIAP). Entre ellas, se encuentran MIRL (inhibidor de la lisis reactiva de la

membrana; CD59) y DAF (factor acelerador de la degradación del complemento;

CD55).

- Sensible a complemento

- Presentación clínica muy variable

MICROANGIOPATIA x SHU

MICROANGIOPATIA POST TPH

INFECCIONES:

- La Malaria es la causa más frecuente de AH adquirida

- Clostridium Perfringens, Borrelias

AGENTES FISICOS:

- Plomo, Arsénico, Cobre, disolventes, venenos

PORFIRIAS:

- CEP (Porfiria Eritropoyética congénita)

- HEP (Porfiria HepatoEritropoyética)

NEUROACANTOCITOSIS: raros trastornos con acantocitos y degeneración progresiva

ganglios basales, < 1-5/1.000.000,

ABETALIPOPROTEINEMIAS

Cronología para el correcto diagnóstico

Anamnesis, AF y AP

Pruebas deDiagnósticoinicial

VCM, MorfSR, CD, ¿Cuerpos Heinz?

G6PDH, Fármacos,

Tóxicos , HPN, causas

microangiopatía, estudio Hb

convencional

Det enzimáticas, ROE,Estudio de membranaSDS-PAGE, estudiosmoleculares enzimas oprot membrana, estudioscomplejos de Hb

ALGORITMO INICIAL

HEMOLISIS (con/sin anemia)

Morfología periférica

Puede ser Sugestiva o Inespecífica

MicrocitosisEstudio mediante

HPLC, electroforesis,…

Talasemias, hemoglobinopa

tías estructurales

Macrocitosis o Normocitosis

Test de COOMBS

CD positivoAHAI,

antecedente transfusional

CD negativo

Hemolisis aguda

HPN, drepanocitosis,

parásitos, G6PDH, sepsis, fragmentación

eritrocitaria

Hemolisis moderada

Esferocitosis, eliptocitosis, enzimopatías, hepatopatías

¿G6PDH?

GRACIAS

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