1

1

Välkommen till Endokrin- och

Reproduktions-blocken

Endocrine group in Physiology

Prof Håkan Billig

Obesity

Appetite

Reproduction

Neuroendo-

crinology

Prof John-Olov Jansson Prof Suzanne Dickson

Dr Elisabet Stener-Victorin

The hypothalamus

John-Olov Jansson

2

Hypotalamus functions

Reglerar basala kroppsfunktioner

1. Biorytmer (suprachiasmatic nucleus)

2. Sömn (laterala hypotalamus - orexin)

3. Defense-alarm räddsla- aggressivitet (CRH, (s), VMH (↓) vs amygdala (↑))

4. Tillväxt (frisättning GHRH och somatostatin, ghrelin receptorer).

5. Reproduktion, inklusive beteende (GnRH)

6. Förlossning (oxytocin, OBS även barnets hypotalamus!)

7. Amning, inklusive mjölk produktion (PRL) och mjölkejektion (oxytocin)

8. Törst (osmoreceptorer)

9. Urinmängd (osmoreceptorer, ADH)

10. Aptit (mediala vs laterala hypotalamus). Målorgan för leptin.

11. Basal metabolism, aktivitet? (TRH, (s))

12. Kroppstemperatur (MPOA, IL-1, PGE2)

• Basalt i hjärnan, framför hjärnstammen. Under thalamus. Nedanför och runt 3:e ventrikeln. (Främre delen av diencephalon).

• Människa: ca 20 kärnor 0.3-3 mm stora. Grå, består av grå cellkroppar.

• Axoner med neuroendokrin funktion: – Nervterminaler basalt median eminens, Kapilärer

ovan portakärlen, reglerar framloben, körtelhypofysen, som i sin tur reglerar periferin.

– Nervterminaler i bakloben, neurohypofysen, reglerar perifera organ direkt.

Anatomi Hypotalamus

Principle hypothalamic - anterior pituitary

portal system vs Posterior pituitary

1st capillaries

2nd capillaries

Neuron regulating

the anterior pituitary

Neuron regulating

the posterior pituitary

To periphery

To periphery

3

Hypothalamic nuclei

Lateral hypo- thalamus (LH*)

Dorsal hypothalamic area

Posterior hypothalamic area

Dorsomedial nucleus (DMN)

Ventromedial nucleus (VMN)

Preoptic nucleus (POA)

Anterior hypothalamic

area (AHA)

Supraoptic nucleus (SON*)

Posterior pituitary Anterior

pituitary

Paraventricular nucleus (PVN*)

Note: arcuate nucleus (ARC) not in this plane)

Body temp

Reproduction

Hunger, obesity

Satiety,

Anti-

obesity

Satiety, GH, PRL

Diuresis, Nursing,

Adrenals, Thyroid

1. Biorytmer • F a blått ljus (488 nm) till retina

stimulerar meanopsin i 2,5% av

alla retinala ganglieceller (ej i

tappar eller stavar).

• Retinohypothalamiska banan

• Suprachiasmatic nucleus (SCN)

– PVN - (s) nervsträngen

melatoninrytm (kvällshormon)

– PVN CRH rytm ACTH

cortisolrytm (morgonhormon)

Sleep

Regulation of melatonin secretion – a long route

I Anatomy

Superior cervical ganglion

of the sympathetic chain ganglia

4

EYE SCN PVN LIGHT

Entrainment

HYPOTHALAMUS

RH TRACT HINDBRAIN

SPINAL CORD

Preganglionic fiber

SCG PINEALOCYTE

Postganglionic fibres

NA

TRYPTOPHAN

5-HYDROXYTRYPTOPHAN

5-HYDROXYTRYPTAMINE

N-ACETYLSEROTONIN

MELATONIN (Night peak)

-adrenergic

receptor ATP

cAMP

HIOMT

NAT Protein

synthesis

Regulation of melatonin secretion – a long route!

II Biochemistry

(Superior

cervical ganglion)

Note: Light => (s) =>

NAT => Melatonin NAT: N-acetyl transferas

EYE SCN PVN LIGHT

Entrainment

HYPOTHALAMUS

RH TRACT HINDBRAIN

SPINAL CORD

Preganglionic fiber

SCG PINEALOCYTE

Postganglionic fibres

NA

TRYPTOPHAN

5-HYDROXYTRYPTOPHAN

5-HYDROXYTRYPTAMINE

N-ACETYLSEROTONIN

MELATONIN (Night peak)

-adrenergic

receptor ATP

cAMP

HIOMT

NAT Protein

synthesis

Regulation of melatonin secretion – a long route!

(Superior

cervical ganglion)

Note: Light => (s) =>

NAT => Melatonin NAT: N-acetyl transferas

EYE SCN PVN LIGHT

HYPOTHALAMUS

RH TRACT

Regulation of HPA axis

CRH (with delay)

ACTH

Cortisol

Early morning peak

?

5

Growth hormone secretion increases

during slow wave sleep (SWS)

Clock time

SLEEP STAGE

Plasma GH g/l

Clock time

SWS

Cellular clock due to delayed negative

feedback by Cry/PER on Clock/Bmal1.

Either: ↑Clock/Bmal1 ↓Cry/PER

Or: ↓Clock/Bmal1 ↑Cry/PER

Clock/Bmal1

Cry/Per

2. Sömn och hypothalamus

• Orexin i laterala hypotalamus Vakenhet,

hindrar sömn, f a REM-sömn.

- Orexin rec2 mutation Narkolepsi i

Doberman pinchers.

- Orexin neuron saknas hos människa med

narkolepsi. Har episoder av REM sömn.

(SWS undviks genom kompensation?)

• Orexin↑aptit & ↑↑förbränning ↓fetma

(Personer med narkolelepsi något obesa.)

6

Orexin kan stim belöningssystemen (+hunger + vakenhet) Jakthormon? (Missbruk idag)

Orexin KO möss: * Feta om mycket mat i djurstallar, * Svälter ihjäl i naturen??

Projektioner från orexin-neuron i

laterala hypothalmus.

•Svält ↑ orexin •Vaken tid <--> ↑ orexin •Orexin ↑ alla monoaminer! •Orexin-neuron producerar

också glutamat.

(stimulerande neurotransmittor)

Extrahypothalamic structures such as

thalamus and RAS regulate wakefulness

Intralaminar nuclei

of thalamus

Midbrain reticular formation

”Diffuse” stimulation of cerebral cortex.

3. Rädsla - Aggressivitet

• Ventromediala hypotalamus ger lugn

(liksom mättnad)

• Amygdala stimulerar aggressivitet

• Gott om förbindelser mellan limbiska

systemet och hypothalamus.

• Ilska Ökat CRH, Ökat (s). Via PVN?

7

•Both stimulatory and inhibitory

factors.

•Maintain homeostatic balance

(feedback without delay, not

like Clock/Bmal vs Cry/Per).

• Closed feedback loops

between target organ and

hypothalamus-pituitary.

•Can of course be modulated

by exogenous stimuli.

Non- hypo-

thalamus (eg amygdala)

Neuroendocrine homeostasis

Regulation of anterior pituitary hormones by

releasing and inhibitory factors

GHRH +

Somato-

statin -

Dopamin -

+ + ADH+

+

= cortico-

tropin

= thyreo-

tropin

= gonado-

tropin = somato-

tropin

Regulation of adenohypophysis

by hypothalmic nuclei

anterior pituitary

(adenohypophysis)

Neuroendocrine cells of the:

Arcuate nucleus (ARN) • Growth hormone-releasing hormone

(GHRH)

• Dopamine

Paraventricular nucleus (PVN) • Corticotropin-releasingfactor (CRF)

• Thyrotropin-releasing hormone

(TRH)

•Vasopressin (ADH) •Oxytocin

Preoptic area (POA) and anterior

hypothalamic area (AHA) • Gonadotrophine releasing hormone

(GnRH)

Periventricular nucleus (Pe) • Somatostatin

optic chiasm

hypophyseal

portal vessels

median

eminence

8

Hypothalamic control of GH secretion

GHRH Somatostatin

- +

GH

The pulsatile GH secretion from the

anterior pituitary is regulated by the

hypothalamus.

Ghrelin from the stomach!

4. Regulation of body growth

+

+

↑GHRH

↑ Somatostatin

GH

GH

IGF-1

_ Hypothalamus

_

+

Negative feed-back of IGF-I on GH-secretion

at the pituitary level

Wallenius et al Endocrinology 2001

+ GHRH

Shortloop feedback

Longloop feedback

-

Somatostatin

Somatostatin in many parts of the body.

Almost always inhibiting something: ”Panstatin”

5. Reproduktion, inklusive beteende (GnRH)

FSH LH Inhibin B

Testo-

sterone

GnRH

Hypothalamus

Pituitary

Testes

Sexual behavior • (Anterior) hypothalamus and

limbic system Involved.

• Androgens and estrogens amplify

“the usual sexual drive”.

• Effects by both if implanted into

male or female hypothalamus.

(Input to hypothalamus from vomeronasal

organ. Controversial in humans?)

9

Effekter på könsidentitet

• Storlek Bed Nucleus of the Stria Terminalis (BSTc)

• Heterosexuell man = homosexuell man = 2*Kvinna = 2* transsexuell man (Zhou et al 1995; Nature 378:68-70).

(some dispute about this.)

Male

Female

6+7. Förlossning och amning: oxytocin

Hypothalamus

SON PVN

increased

oxytocin brain stem

anterolateral

colums (ipsi- and contra-)

medial

forebrain bundle

dorsal horn

suckling

LACTATION

Hypothalamus

SON PVN

increased

oxytocin

uterus

brain stem

cervix

anterolateral

colums (ipsi- and contra-)

medial

forebrain bundle

dorsal horn

tactile

stimulation

PARTURITION

8+9. Törst och diures: Vasopressin

(antidiuretisk hormon, ADH)

a) Vardagsreglering

• Högt osmotiskt tryck

(OVLT) törst,

ADH

b) Krisreglering:

• Låg blodvolym

a) angiotensin II (SFO)

och

b) ↓ Baroreceptorstim

(i) Ökad törst, Ökat

ADH (även om lågt

osmotisk tryck).

(ii) Vasokonstriktion

(vasopresin-effekt.)

ADH acts on aquaporin-2

in collecting ducts

H2O

10

Regulation of neurohypophysis by

hypothalamic nuclei

SON

PVN Magnocellular:

oxytocin and

vaspressin

systemic

circulation

posterior pituitary

(neurohypophysis)

optic chiasm

•Oxytocin

•ADH

(Parvocellular:

CRH+ADH and TRH

to ME.)

10+11. Mechanism for setpoint:

Feedback regulation of fat mass

Feeding

↑ Energy

Expenditure

Leptin

Fat

-

-

The ob mouse lacks leptin

(Jeff Friedman Nature 1994)

Fat mass

S-leptin

Problemet med leptin: De flesta obesa har

högt, och inte lågt, leptin i blodet.

Deras hjärnor är leptinokänsliga.

↑↑ matintag

förbränning

↑ Leptin

↑Fett

-

11

Leptin signal for fasting

- not overfeeding.

Jeff Flier

high

high

low

low

Serum Leptin Level

Leptin

Action

• Decreased appetite

• Increased thermogenesis

• Increased appetite

• Decreased thermogenesis B

A D

C

Ideal

Reality

Fasting adaptation when leptin

works OK (”to ration”)

• Severe hunger

• Decreased energy burning ( TRH, (S) )

• Diabetogenic effect leptin glucose uptake in muscle. (Like ↑ glucagon etc)

• Stimulated ACTH - Cortisol axis

• Decreased growth Despite ↑ GH.

• Inhibited reproduction, especially in women.

• Suppressed immune defence

Much of this via the hypothalamus

Leptin effect

S-leptin

A

B

Ghrelin från den tomma magsäcken ger hunger.

PYY 3-36, GLP-1 från den fulla tarmen ger mättnad

matintag

förbränning Leptin

full fettvävnad

Mättnad

Fett

-

- + Ghrelin

tom magsäck

Hunger

* PYY 3-36

* GLP-1

full tarm

(Byetta,

Victoza)

Mättnad

(Ökat insulin)

- less obesity

+ more obesity

12

Ventromedial hypothalamus lesion

Lateral hypothalamus lesion

Voracious appetite + obesity Loss of appetite + “skinnyness”

Hypothalamic lesion & Feeding

VMH (= VMN + ARN): satiety/leanness centre LH (Lateral hypothalamus): feeding/obesity centre

III ventricle

Optic

tract

Cerebral cortex

Lateral ventricle

Satiety

Centre

Feeding

Centre

VMH

LH

-

Anand & Brobeck 1950s

• Hunger center is “active”,

• Satiety center is a break,

that inhibits the hunger

center.

Sianaler från fettvävnad, tarm, magsäck reglerar

mättnadscentrum som hämmar hungercentrum

matintag

förbränning

Leptin

full fettvävnad

Mättnad

+ + - Ghrelin

Hunger

GLP-1, PPY 3-36

Mättnad

Fett

Anti-fetma (mättnad)

POMC- αMSH

Pro-fetma (hunger)

MCH

-

- mindre mättnad

+ mer mättnad

13

Summary of peripheral hormones that affects the hypothalamus

regarding energy expenditure and fat mass.

Modified from Schwartz & Morton, Nature 418:595, 2002

OREXIN

PYY 3-36

-

MC4R

(Part of VMH)

( -MSH

from POMC)

Lateral hypothalamus

(pro-obesity)

Ventromedial

Hypothalamus

(anti-obesity)

Gut

(full)

(empty)

GLP-1

• POMC-αMSH antiobesity

• MCH pro-obesity

(NPY-AGRP modulates)

(Orexin modulates)

Pro-opiomelanocortin (POMC)

structure & effects of defect

POMC

-MSH

(Melanocyte

stimulating

hormone)

ACTH

(adrenocorticotropic

hormone)

β-endorphin

-MSH

-MSH

ACTH

Primary defect

Eumelanin

In hair/skin in adrenal cortex

POMC/Melanocortin/-MSH/ACTH gene

mutation in humans.

Krude et al (1998) Nature Gen 19:155

-MSH on MC1R in hair: red color (No black eumelanin – red pheomelanin dominates)

-MSH on MC4R

in hypothalamus: obesity

ACTH on MC2R:

Adrenal cortex hypofunction

• Whites have less responsive MC1R

• Red pheomealin w/o UV light can promote melanomas!

”Barbiedrogen” Melanotan II:

Minskad vikt

”Brun utan sol”

Ökad libido!

14

Melanocortin-4 Receptor (MC4R)

gene and obesity in humans

•Mutations the most

common (5%) known

cause of severe

obesity (BMI >35-40).

•SNPs common cause

of moderate obesity

• body growth

• bone mass

• muscle mass

• insulin resistance

(more then expected from

obesity)

• ↓ Blood pressure

(despite obesity!)

(Skin and adrenal OK, unlike POMC mutation)

(Martinelli C E et al. JCEM 2011;96:E181-E188)

Less suppressed GH secretion

if obesity is due to MC4R mutation.

Gene variants changed brain function

changed fat mass.

.

FTO-gene

MC4R gene

Genes with SNPs ↔ obesity

1. FTO (DNA demethylase,

3 kg/ 2 allels, unknown

mechanism. Expressed in ARC and PVN )

2. MC4R (rec for α-MSH)

Frequency of gene change

Severity of obesity

FTO gene SNPs

MC4R gene SNPs

MC4R gene mutation

1%

matintag

förbränning Leptin om

mycket fett

Fett

-

Hormoner

I blodet

Hjärnan får info om mättnad också via

vagusnerven.

Vagusnerven stimuleras

när full mage

- +

-

- mindre fetma

+ mer fetma

15

Interaction between hormones-hypothalamus and

vagus-brainstem in regulation of satiety.

NTS: Nucleus of the solitary tract

Leptin

PYY3-36

GLP-1

Ghrelin

GLP-1?

12. Temperature regulation Afferents (Temp regulates MPOA): a) From thermal receptor skin and pharynx

(TRPM8, menthol ligand).

b) Infection Neuronal (e g vagal) input to brain fever

c) If worse infection: Cytokines like IL-1 via circulation to OVLT ↑ prostaglandin synthesis Fever.

Efferents: Signals from hypothalamus to

1. burning:

– Rapid: Shivering in skeletal muscle.

– Rapid: (s) 3 receptor activity uncoupling protein in BAT in small animals, babies and in adult humans.

– Slower: TRH TSH T4, T3 (acting in BAT)

2. energy dissipation too! (vasoconstriction skin, piloerction etc, mostly (S) and adrenal medulla)

Preoptic area (MPOA)

of anterior

hypothalamus

“thermostate”

IL-1 increases body temperature via PGE2

synthesis in OVLT MPOA Thermogenesis.

IL-1β ↑Cox-2

↑mPGES

EP3R

PGE2

Endothelial cells

In OVLT

NSAID

MPOA

Thermo-

genesis

16

Summary hypotalamus • Reglerar basala kroppsfunktioner (tillsammans med

hjärnstammen).

• Reglerar hormonfrisättning från hypofysens fram- och bak-lober.

• Hypothalamus är (liksom hjärnstammen) ”fett-termostat”, har hunger- och mättnads-centrum. – information från fettvävnad (mättnadshormonet leptin)

– från magsäck (hungerhormonet ghrelin)

– från tarmen (mättnadshormoner som GLP-1).

• α-MSH viktig mättnads-neuropeptid, NPY viktig hunger- neuropeptid

• Biorytmer regl av suprachiasmatic nucleus, melatonin- och cortisol-rytmer

• Orexin från laterala hypotalamus minskar sömn och fetma, men ökar aptit, narkolepsi pga brist.

• Reglerar törst och urinproduktion (ADH)

• Reglerar tillväxt, reproduktion, förlossning, amning.

• Viktig för feber och beteendeförändringar vid sjukdom.

Instuderingsfrågor hypothalamus • Nämn 8 basala funktioner som regleras av hypopthalamus (nämn

två som inte regleras av hypothalamus).

• Redogör för vilka hormoner från hypofysens framlob som regleras

av hypotalamus. Hur? Vad reglerar dessa hormoner i sin tur?

• Vilka två hormoner har en utpräglad dygnsrytm? På vilket regleras

de hypothalamus?

• Redogör för orexins effekter och hur sekretionen regleras.

• På vilka olika sätt reglerar hypothalamus olika aspekter på

reproduktion.

• Hur reglerar leptin fettmassan? Varför har det inte blivit något

läkemedel?

• Viken info om energi balansen kommer till hjärnan ifrån

magtarmkanalen och hur?

• Redogör för vilka hormoner som frisätts från hypofysen baklob samt

deras effekter och reglering av frisättning.

• Vilken roll har hypothalamus för reglering av kroppstemperatur?