2018.03.06.

1

Az endokrin pancreas

A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása.

Dr. Kékesi Gabriella

62. Az endokrin pancreas Nevezze meg az endokrin pancreas fő hormonjait (inzulin, glukagon, szotatosztatin, pancreaticus polipeptid, amylin), kémiai szerkezetüket és az ezeket termelő sejteket. Soroljafel az inzulin célsejtjeit/célszöveteit, ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat, és azokkövetkezményeit a transzporttápanyagok plazmakoncentrációjára. Ismertesse a plazma glükózkoncentrációja és az inzulinszekréció közötti kapcsolatot. Az „inkretin" fogalma és példák (GLP-1, GIP). Az inzulinszekréció neurális és humorális(gastrointestinalis hormonok/inkretinek) szabályozása. Ismertesse a glukagonszekréció szabályozását. Sorolja fel a glukagon célsejtjeit/célszöveteit, és ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat. Jellemezze az inzulin csökkent, illetve fokozott szekréciójának hatásait. Diabetes mellitus: típusai, tünetei, komplikációk.

63. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Mi a plazma glükózkoncentrációjának normál tartománya? Sorolja fel, milyen formában ésmilyen szövetekben tárolja a szervezet a szénhidrátokat és egyéb tartaléktápanyagokat. Ismertesse azokat a hormonokat, amelyek a raktározó sejtek glükóz-, lipid- és aminosav-felvételét és -leadását szabályozzák, és ezek hatását egyéb szövetek/sejtek glükózfelvételére. Mutassa be, milyen speciális szerepet játszik ezekben a folyamatokban az inzulin, a glukagon, a növekedési hormon és a katekolaminok.

2018.03.06.

2

Alapfogalmak

• Transzporttápanyagok: glukóz, szabad zsírsavak, aminosavak, ketontestek, tejsav

• Raktározás vs mobilizálás (hormonok, autonóm IR)

• Glikogenezis: glukózból glikogén képzés (raktározás)

• Glikogenolízis: glikogén raktár lebontása

• Glukoneogenezis: glukóz szintézise hosszú éhezés során nem szénhidrát alapanyagokból (aminosavakból, glicerinből, laktátból)

• Lipogenezis: zsírsavképzés glukózból - irreverzibilis

• Lipolízis: trigliceridek bomlása (lipoproteinekből)

• Ketogenezis: ketontest képződés zsírok nem tökéletes égése során

• Tápanyag raktárak: izomszövet (saját – kivéve éhezés), zsírszövet, máj

Tápanyagforgalom

Megoldandó feladatok• Szakaszos táplálék felvétel ↔

folyamatos tápanyag felhasználás

• Egyenetlenség az energia felvételben és energia felhasználásban

• Szerv- és sejtspecifikus tápanyag felvétel, raktározás és metabolizmus

Alkalmazkodás• Transzporttápanyagok energiaforrásként

való hasznosítása

• Energia raktárak felépítése / mozgósítása – Glikogén – máj, izom

– Zsír - zsírszövet

– struktúrfehérjék

• De novo szintézis

– Glukoneogenezis, zsírsav-ketontest, (glükóz-tejsav)

• Szabályozás lehetősége– endokrin – hormonok: inzulin, glukagon,

adrenalin, GH, kortizol, T3/T4

– Idegi• Vegetatív (SY, PSY)

• Hypothalamus (éhség, jóllakottság kp.)

2018.03.06.

3

Izomszövet tápanyagforgalma

• Glikogenezis

• Glikogenolízis: glikogén – glukóz-6-foszfát – piroszőlősav – tejsav – vér – a) szívizomban oxidálódik ill. b) májban glukózzá alakul (glukoneogenezis) (Cori-kör)

• Éhezés – poteolízis – aminosavak – glukoneogenezis(máj) – vér glukóz szintjének stabilizálása

2018.03.06.

4

Zsírszövet tápanyagforgalma• Adipocyták: subcutan, visceralis, pericardialis, perirenalis

• Barna vs fehér zsírszövet – thermogenezis vs zsírraktár

• Trigliceridek – energiaraktár (folyamatos átépülés)– Szabad zsírsavak (lipoproteinekből), glukóz

• Hormonátalakítás, hormontermelés– Aromatáz – Ösztrogén; Leptin – zsírsavak oxidációja

• Triglicerid szintézis vs lipolízis (hormonszenzitív lipáz – NA, A, glukagon)

Máj tápanyagforgalma

• Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae– Bélből felszívott tápanyagok és a pancreas hormonok ide érnek el

elsőként!!!

• Glikogenezis vs glikogenolízis

• Glukoneogenezis

• Zsírsav – triglicerid – lipoprotein átlakulás

• Normálisan nem raktároz lipideket (vs adipocyták)

• Lipogenezis (ketogenezis)

2018.03.06.

5

Glukóz (szőlőcukor)• Energia- és metabolit forrásként hasznosítják a sejtek

• Bioszintézise szén-dioxidból és vízből (fotoszintézis)

• Élő szervezetben a glukóznak csak a D-enantiomerje (dextróz)

ATP első foszfát csoportjának lehasításakor 12 kcal energia szabadul fel

Normoglykaemia 4,5-6,2 mmol/lGlukóz transzport

A/ Na+-glukóz kotranszport (luminális membrán)•GI-traktus

•vese

2018.03.06.

6

B/ facilitált diffúzió (bazális membrán)

• GLUT 1-6: facilitatív glukóztranszporterek• GLUT-1: idegszövet, vvt, zsírsejtek• GLUT-2: agyi kapilláris, β-sejt, bélhámsejt, májsejt• GLUT-3: májsejtek, placenta• GLUT-4: zsírsejtek, izom INZULIN-függő

Hasnyálmirigy hormontermelése

Máj

Vastagbél

Gyomor

Pancreas

Vékonybél

retroperitoneum

N. Vagus (PSY)N. Splanchnicus (SY)

v. portae

2018.03.06.

7

• α(A) sejt: Glukagon (15-20 %)

• β(B) sejt: Inzulin (életfontosságú) (50-80%); amylin

• δ(D) sejt: Szomatosztatin – pancreas endocrin működését csökkenti (3-10%)

• F sejt: Pancreaticus polipeptid (PP) – pancreas exocrin működését csökkenti (1%)

Hormontermelő sejtek identifikálása a Langerhans-szigetekben immunhisztokémiai festéssel

Inzulin-ellenes antitestGlukagon-ellenes antitest

2018.03.06.

8

Inzulin felfedezése

1889: Mering és Minkowski– Kutya hasnyálmirigy eltávolítása -

diabetes

1921: McLeod laboratórium– Mering kísérlet ismétlése

– Hasnyálmirigy kivonat készítése és beinjektálása

– Inzulin izolálás szarvasmarhából

1922: – Első inzulininjekció beadása egy 13 éves

diabéteszes kómában fekvő fiú betegnek

• 1923 – orvosi Nobel-díj (McLeod és Banting) Frederick Banting és Charles Best

Pre-pro-inzulin

Pro-inzulin

Inzulin

Szignálszekvencia

C-peptid

A lánc21 aminosav

B lánc30 aminosav

• Aktív - monomer

• Tárolt - hexamer

• 1 mg kr. inzulin 25 NE (naponta 25-40 NE)

Zn-komplex

(Golgi apparátus)

2018.03.06.

9

Inzulinelválasztás glukózküszöbe: 4,6 mmol/lKétszakaszos inzulin elválasztás!

SUR: szulfonilurea receptor1

2

3 4

5

1. Celluláris átrendeződés (min)tárolt transzport fehérjék kihelyezése a membránba

(GLUT4)

2. Enzimek aktivitásának módosítása (min)foszforiláció/defoszforiláció (PDE – cAMP bontás)

3. Génexpresszió szabályozása (h)proglukagon gén átírásának visszaszorítása

2018.03.06.

10

Inzulin termelés szabályozása

β sejtα sejt δ sejt

Glukagon Inzulin Szomatosztatin

Vércukorszint ↓ Lipidszintézis Fehérje szintézis

Vércukorszint ↑PSY (n. vagus)

SY (α2 receptoron)

aminosavak

GI hormonok(GIP, GLP-1, gasztrin)

+

+ +

-

-

DirektRásegítőCsillapító

direkt hatás; rásegítő mechanizmus; csillapító mechanizmus

„Inkretin”

• Hormonok

• Vércukorszint csökkentő hatással bírnak– Fokozzák az inzulin étkezést követő felszabadulását a

vércukorszint emelkedést megelőzően

– A tápanyagok felszívását lassítják a gyomorürülés gátlásával és a táplálékfelvétel csökkentésével

– Gátolják a glukagon felszabadulást

• glukagon-like peptide-1 (GLP-1); gastric inhibitory peptide (glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, GIP).

• iv vs orális glükóz indukált inzulin felszabadulás

2018.03.06.

11

Inzulin hatás célszervei

1. Izomszövet

2. Zsírszövet

3. Máj

1. Izomszövet

• glukózfelvétel ↑– Izomaktivitás során inzulin nélkül is nő a

GLUT4 kihelyezés!!!

• glikogénszintézis ↑

• glikogenolízis ↓

• aminosav felvétel ↑

• izomproteinek szintézise ↑

• izomfehérje megtartó

• kálium felvétel ↑– Inzulin terápia - hypokalaemia

2018.03.06.

12

2. Zsírszövet

• zsírraktár megtartása, növelése– trigliceridszint ↑

– lipolízis ↓ (hormonszenzitív lipáz ↓ a cAMP csökkenés révén)

– endothelialis lipoprotein-lipáz aktivitás ↑

– ketontestek képzése ↓

• glukózfelvétel ↑– akár 25x

Inzulin gátolja

2018.03.06.

13

3. Máj

• glukóz kibocsátás ↓– glikogénszintézis ↑

– glikogenolízis, glukoneogenezis ↓

• ketontestek szintetizáló enzimeinek aktivitása ↓

• glukózból zsírsav képzés (lipogenezis) ↑

A májsejtek glukóz trp. inzulin-független (GLUT2), de a glukóz anyagcsere nem!!!

Inzulin-független glukóz trp.: agyi kapillárisok, idegsejtek nagy része, VVT, vékonybél, vese

Inzulin hiány

zsír mobilizálásglukózfelvétel ↓a szövetekben

glikogenolízis ↑glukoneogenezis ↑

glikogenezis ↓

IC glukóz hiány EC glukóz felesleg

ketontest képzés

metabolikusacidózis

glukozúria

polyuria

dehidráció

vértérfogat ↓

Keringési elégtelenség

polydipsiahyper-

ventilláció„Kussmaul légzés”

Hányinger, hányás

2018.03.06.

14

Cukorbetegség

I. Típusú IDDM = inzulin-dependens diabetes mellitus (fiatalkori)

• B-sejek pusztulása autoimmun, genetikai okokból, vagy vírusfertőzés következtében

II. Típusú NIDDM = nem-inzulin-dependens diabetes mellitus

(90%)

• B-sejtek glukózszenzora károsodik – elégtelen inzulin szekréció

• metabolikus szindróma – elhízás: magas inzulin szint, inzulin érzékenység csökken

• leptin hiány – hyperphagia – elhízás – inzulin rezisztencia

• Gyógyszerek (glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok, tiazid diuretikumok, diazoxid)

Terhességi diabetes

fokozott inzulin elválasztás, majd inzulinrezisztencia

1. Típusú diabetes mellitus 2. Típusú diabetes mellitus

Oka Inzulinhiány Inzulinrezisztencia

Életkor Gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor

Felnőttkor

Testsúly Normális Normális v. elhízott

Kialakulás Gyors Lassú

B-sejtek száma Kevesebb mint 10% Kezdetben normális majd csökken

Vérinzulin Alacsony v. hiányzik Betegség elején magas

Autoantitestek Igen Nem

Ketózisra való hajlam Kifejezett Nem jellemző

Terápia Inzulin szükséges Orális antidiabetikum(esetleg inzulin)

2018.03.06.

15

• Normál vércukorszint: 4,5-6,2 mM

• OGTT (Orális Glükóz-Tolerancia Teszt): •75 g cukor éhgyomorra

• 1 órán belül érje el a max. koncentrációt, ami ne haladja meg a 10mM értéket

• 2 óra alatt térjen vissza az eredeti szintre

Labordiagnosztika

• HbA1c – glikohemoglobin

• Beta lánc N-terminálisa köti a glukózt – stabil)

• Hosszútávú vércukorszint kontroll• 2011. április 1-jétől a HbA1c eredményközlés a

laborleleten a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is megváltozott. Ennek kapcsán nem csupán a számszerű értékek különböznek a korábbitól (%), hanem a mértékegység is más lett (mmol/mol).

• Normálérték: 4-6 %

HbA1c (%)HbA1c

(mmol/mol)

átlagos vércukorszint

(mg/dl)

átlagos vércukorszint

(mmol/l)

4,7 28 70 3,9

5,0 31 80 4,4

5,3 34 90 5,0

5,6 38 100 5,6

5,9 41 110 6,1

6,2 44 120 6,7

6,5 47 130 7,2

6,8 51 140 7,8

7,4 57 160 8,9

8,0 64 180 10

8,6 71 200 11,1

9,2 77 220 12,2

9,8 84 240 13,3

10,4 90 260 14,4

11,6 104 300 16,7

2018.03.06.

16

Inzulin túltermelés v. túladagolás

• Következménye: hypoglycaemia

• Éhségérzet

• Akut glukózhiány az agyban – gyengeség, zavartság, agresszivitás, tudatzavar, kóma, görcsök

• SY túlaktivitás – sápadtság, verejtékezés, tachycardia

IGF-1 és IGF-2 (inzulin-szerű növekedési faktorok): • máj és egyéb sejtek• Növekedést stimuláló hatás in vitro és in vivo

• vérben kötőfehérje – in vivo nincs inzulin-szerű hatásuk• stimulus: GH

2018.03.06.

17

Glukagon – véd a hypoglycaemia ellen

• Szintézis: pancreas A(α) sejtek; GI traktus L sejtek

glukagonAlacsony vércukorszint

Májsejt

Glukagon termelés szabályozása

β sejt α sejt δ sejt

GlukagonInzulin Szomatosztatin

Vércukorszint ↑ Lipid mobilizáció

Vércukorszint ↓acetilkolin

SY (β2 receptoron)

aminosavak (Arg)

GI hormonok; GH(CCK) +

+

+ +

--+

-

GH (stressz), glükokortikoidok (permisszív)

2018.03.06.

18

Glukagon hatásai

• Célszerv: MÁJ

• glikogenolízis ↑

• glukoneogenezis ↑

• zsírmobilizálás (ketogenezis)

Glukóz kiáramlás a vérbe

Glukóz-6-P szint emelkedik

A glukagon és az inzulin élettani antagonisták

• Arányfüggő hatás

• Inzulin– PDE enzim aktiválása

(cAMP↓)

– PKA enzim gátlás

Glukagon jelátvitelének befolyásolása

2018.03.06.

19

Szomatosztatin

• Szintézise: pancreas δ sejtek, IR, GI

• Hatása: parakrin– glukagon szekréció ↓

– inzulin szekréció ↓

• Termelését szabályozza:– hyperglycaemia, aminosavak, idegi hatás, CCK

• Csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitudóját

Amylin

• Peptid – B-sejt

• Gyomorürülés lassítása

• Teltségérzet

• Csökkenti a posztprandiális vércukorszintet

• Emésztőenzimek szekrécióját csökkenti

• Glukagon szekréció gátlása

• Inzulinszükséglet csökkentése

2018.03.06.

20

PP – pancreas polipeptid

• Szintézise: PP sejtek

• 1%

• Hatása:– Pancreas exocrin működésének ↓ (CCK antagonista)

– Gyomornedv termelés serkentése

• Termelését fokozza: fehérje bevitel, éhezés, fizikai aktivitás, akut hypoglycaemia, vagus ingerlés, gasztrin, szekretin, CCK

• Termelését csökkenti: szomatosztatin

Hormon Eredet Anyagcsere hatás Vércukorszint

INZULIN pancreas β sejtek1) Sejtek glukózfelvételét növeli; 2) glikogenezis,

lipogenezis; 3) protein szintézis; 4) proteolízisgátlása, lipolízis gátlása

↓

SZOMATOSZTATIN pancreas δ sejtek1) glukagon felszabadulás gátlása (lokális hatás);

2) inzulin, gasztrin, szekretin felszabadulás gátlása ↓

GLUKAGON pancreas α sejtek 1) glikogenolízis; 2) glukoneogenezis ↑

ADRENALIN MVV 1) glikogenolízis; 2) lipolízis ↑

KORTIZOL MVK1) glukoneogenezis; 2) inzulin antagonista; 3)

lipolízis enzimatikus hátterének biztosítása ↑

ACTH adenohypophysis 1) Kortizol felszabadítás; 2) lipolízis ↑NÖVEKEDÉSI

HORMONadenohypophysis Inzulin antagonista ↑

TIROXIN pajzsmirigy1) glikogenolízis; 2) glukóz felszívás fokozása a

bélből; 3) inzulinérzékenység csökkentése; 4) adrenalin hatás erősítése; 5) glukoneogenezis

↑

2018.03.06.

21

INZULIN anyagcsere hatásai

• Vércukorszint ↓– Szövetek glukózfelvétele ↑ (zsír, izom)

– Glikogénszintézis ↑(Izom, máj)

– Glikogenolízis ↓ (izom, máj)

• Anabolikus hatás a fehérje anyagcserében– Aminosav felvétel ↑ izomban

– Protein szintézis (izom)

• Lipid anyagcsere– Zsírraktárak megtartása, növelése (zsírszövet)

– Lipogenezis ↑ (máj)

GLUKAGON anyagcsere hatásai

• Vércukorszint ↑ - véd a hypoglykaemia ellen– Glikogenolízis és glukoneogenezis ↑ (MÁJ)

• Zsírmobilizálás– ketogenezis

2018.03.06.

22

KORTIZOL anyagcsere hatásai

• Anabolikus hatás a májban– Glikogenolízis ↑

– Glukoneogenezis ↑

• Katabolikus hatás az izom- és zsírszövetben– Lipolízis, proteolízis, inzulin érzékenység csökkentése

• Permisszív hatás– Glukagon szekréció ↑

– Adrenerg hatások erősítése – receptorszám és érzékenység ↑

NÖVEKEDÉSI HORMON anyagcsere hatásaialkalmazkodás a stresszhez és az éhezéshez

• Vércukorszint ↑– Glukagon szekréció fokozása

– Perifériás szövetek inzulinérzékenységét ↓

• Anabolikus– Fehérjeszintézis ↑

• Permisszív hatás– Lipolitikus hormonok hatását fokozza – FFA↑

2018.03.06.

23

PAJZSMIRIGY HORMONOK (T3/T4) anyagcsere hatásai

• Kalorigén hatás – alap-energiaforgalom– Sejtek iontranszport folyamatainak felgyorsítása – NA/K pumpa →

fokozott oxidáció, mitokondriumok száma és aktivitása ↑

• Vércukorszint ↑– Glükóz felszívás ↑ GI-ből

– Glukoneogenezis ↑

– Inzulinérzékenység ↓

• Lipid anyagcsere – vérplazma triglicerid és koleszterin ↓– Koleszterinszintézis és bontás ↑, LDL receptorok száma↑

– Lipolízis a zsírszövetben ↑

– Triglicerid szintézis a májban ↑

• Permisszív hatás– Növekedési hormon és szomatomedinek szekréciója↑

– Adrenerg hatások fokozása

ADRENALIN anyagcsere hatásai

• Vércukorszint ↑– Glikogenolízis májban és izomban

– Cori-kör: izom – glikogenolízis – tejsav – máj – cukor – vér

• Lipolízis ↑– Hormonszenzitív lipáz ↑

2018.03.06.

24

Vércukorszint fenntartása

• Bevitt szénhidrát felszívása

• Glukoneogenezis

• Glikogenolízis a májban (éjjel)

Tápanyag raktározás és mobilizálás posztprandiális szabályozása

• Inzulin elválasztás fokozódása– PSY aktiváció a felszívódást megelőzően

– Vér glukóz és aminosav szintjének emelkedése a felszívódása

– Inkretin hatások

• Máj, izom és zsírszövet felkészítése a raktározásra, tápanyag mobilizálás leállítása

• Szénhidrát fogyasztás: inzulin↑↑ +glukagon↓

• Fehérje fogyasztás: inzulin↑+glukagon↑↑

• Szénhidrát+fehérje fogyasztás: inzulin ↑, glukagon nem változik, mert a hyperglykaemia gátolja az aminosavak glukagon-elválasztást fokozó hatását

• Posztalimentáris hypoglykaemia

2018.03.06.

25

Éhezés

• Glukóz-dependens sejtek: neuronok, VVT

• Tápanyagraktárral rendelkező sejtek (zsír, máj, izom)

• Éhezés maximális időtartama:– Meddig tudja biztosítani a glukoneogenezist

– Mekkora a triglicerid tartalék, mely a vérkeringés, légzés és kiválasztás működését fedezi

• Endokrin kontroll:– Inzulin/glukagon arány

– GH

– Glükokortikoid háttér (permisszív hatás – lipolízis, glukoneogenezis, glukagon elválasztás)

Éhezés szakaszai1. Posztabszorptív (éhgyomri állapot) szakasz– NORMOGLYKAEMIA

– Inzulin↓; glukagon↑

– Máj: glukoneogenezis (tejsav, trigliceridek), glikogenolízis

– Zsírsejtek. lipolízis↑ - FFA (váz- és szívizom használja fel)

2. 24-72 óra RÖVID távú éhezés– HYPOGLYKAEMIA

– inzulin ↓; glukagon és GH ↑↑

– Glukoneogenezis (laktát, aminosavak az izom proteolízisből, glicerin) – urea a vizeletben↑

– Lipolízis – FFA az energiaforrás!!! Kivéve agy és VVT

– Ketogenezis (vázizom és szív használja fel)

3. 72 órán túl (zsírraktártól függően hetekig) HOSSZÚ távú éhezés– Szervezet összenergiaigénya ↓↓ (20%); okai:

– Inaktivitás, pajzsmirigy működés ↓, leptin ↓

– Inzulin ↓ ↓ ↓; GH↑↑ ↑

– Lipolízis, ketogenezis ↑↑ (idegsejtek is felhasználják – glukóz igény ↓ -glukoneogenezis ↓ )

– proteolízis ↑↑↑ - szöveti destrukció (légzőizmok)

2018.03.06.

26

Glikémiás index (GI)egyes élelmiszerek 1000kJ-nyi mennyiségének vércukoremelő képessége a

szőlőcukorhoz képest (%)

GI Élelmiszernagyon magas 90-100%

szőlőcukor, malátacukor, méz, cukros üdítőitalok, gabona-, kukorica-, rizspehely

magas 70-90%(répa- vagy nád)cukor, fehérlisztből készült pékáruk és

főtt tészták, szőlő, tejberizs

közepes50-70% kukorica, főtt rizs, banán, cukrozatlan gyümölcslé

alacsony 30-50% tej, joghurt, kefir, a legtöbb hazai gyümölcs, durumbúzából készült spagetti és makaróni

30% alatt bab, lencse, dió, mogyoró, retek, paprika, paradicsom, fruktóz

„Jojó-effektus”