REPRODUKTIONS ENDOKRINOLOGI

- TYREOIDEA

Jan Calissendorff, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset

SK-kurs Krusenberga 2018

Tyreoidea sjukdom och:

Normala förändringar

Fertilitet

Missfall

IQ

Thyroid hormone physiology.

Vissenberg R et al. Hum. Reprod. Update 2015;humupd.dmv004

© The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com

Förändringar under graviditet

Tyreoidea storleken ökar 10 %

> ökning vid jodbrist

Tyreoidehormonerna ökar 50 %, effekt av bindar-proteiner, parallellt med en 50 % ökning av jodbehovet

Kan resultera i hypotyreos sent i graviditet hos kvinnor som är euthyreoida i första trimestern

8-14 % av fertila kvinnor har TPO ak, Krassas 2010

- 16 % av dessa får ett TSH > 4,0 i trimester 3

- 30 – 50 av dessa får PPT

Jod

• Dagsbehov 150 ug

• Vid jodbrist: TSH↑, struma – även fostret

• Om uttalad jodbrist foster IQ ↓

• Jod-clearence ökar under graviditet

• Under graviditet är dagsbehovet 250 ug (WHO)

Livsmedelsverket 175 ug, 200 ug vid amning

Eur J Clin Nutr 2009;63(7):828-34.

TSH NIVÅER UNDER GRAVIDITET HOS FRISKA

Abalovich, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:s1-s47

0,03 – 2,3

0,03 – 2,3 0,03 – 3,1 0,13 – 3,5

Fritt T 4

Sjunker under graviditet

TSH är en mer pålitlig metod (även)

under graviditet

Hypertyroes och menstruationsrubbning

Hypertyreos 586 (%) Kontroller 105 (%)

Sekundär amennoré 5 (0,9) 0

Hypomenorré 10 (1,7) 0

Oligomenorré 25 (4,3) 14

(13,3)

Hypermenorré 2 (0,3) 2 (1,9)

Polymenorré 21 (3,6) 2 (1,9)

Oregelbunden mens 44 (7,5) 7 (6,7)

Totalt 107 (18,3) 25 (23,8)

Kakuno Y, et al. Endocrine Journal 2010,

Krassas Endo Rev 2010

Hormonella förändringar vid tyreoideasjukdom

Tyreotoxikos

SHBG ↑

Östradiol ↑

Testosteron ↑

LH ↑ eller →

FSH ↑eller →

Hypotyreos

SHBG ↓

Östradiol ↓

Testosteron ↓

LH oförändrat

FSH oförändrat

Krassas et al, End Reviews 2010

Mechanisms of action of thyroid hormones in the reproductive system.

Vissenberg R et al. Hum. Reprod. Update 2015;humupd.dmv004

© The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com

Solida linjer indikerar effekt av T 4 tillskott, prickade linjer

indikerar association utan säker kausalitet, TR = Tyr hormon

receptorer

Hypotyreos – Risk

Modern ?

Hypertoni

Hämmad viktökning ?

Anemi ?

Ökad blödningstendens ?

Placenta avlossning

Missfall

Fostret / Barnet ?

Organutveckling

--- CNS

--- hörsel

--- mental kapacitet

Tillväxthämning ?

ATAs rekommendation 2011

• Trimester 1 0,1 – 2,5 mU/l

• Trimester 2 0,2 – 3,0 mU/l

• Trimester 3 0,3 – 3,0 mU/l

• Evidens I ”poor” Stagnaro-Green et al, Thyroid 21(10):1081-1125

Evidens A, B, C, D och I

Screening, riskgrupper, 2014

Kända TPOak

Typ 1 diabetes el annan autoimmun sjd

Symtom på tyreoideasjukdom

Hereditet för tyreoideasjukdom

Nedsatt fertilitet, upprepade missfall

Svår hyperemesis, tidig preeklampsi

Obesa BMI 40 (35? ARGs rekommendation)

HYPOTYREOS• Om diagnos före graviditet, behandla till TSH < 2,5

miU/; Evidens B (Tidigare Graves? Ta TRAK)

• Dosen behöver ofta ökas 30 – 50 %, evidens”good” Abalovich Clinical Practice Guideline, JCEM 2007;92(8):S1-S47Dosökning och kontroll av TSH, fritt T 4 bör ske fr v 4 - 6

Tidig – högre substitution vid ART

Davis, Thyroid 2007;17:773-77

HYPOTYREOS (HT) MÖDRAR

• 34 % av HT-kvinnor blir gravida

• Varav 11 % med overt HT, 89 % med SCH

• Ökad risk för; missfall

anemi

gestationell hypertoni

placenta abruptio

blödning post-partum

Adekvat tyroxinsubstitution medför ingen ökad risk för

komplikationer vid overt eller SCH

HYPOTYREOS FOSTER

Missfall 60% OH

För tidig födsel 20% OH, 7% SCH

Låg födelsevikt

Respirations svårigheter Abalovich, Thyroid

2002;12:63-8

Moderns hormoner viktiga för CNS hela

graviditeten

Död

} om för låg

dos T 4

Sämre neuropsykologisk utveckling hos barn

till mödrar med hypotyreos ( Haddow et al N Eng J Med 1999 )

N=62 / 25 216 gravida.

7 – 9 år gamla

TSH 13.2+0.3 FT4 7.4+0.1

( kontrollgrp: TSH = 1.3 FT4 = 10.6)

TPO Ak hos 77 %

Mean IQ score 103 vs. 107 (overall)

Fler med IQ < 85, 19 % vs. 5 %

Hypotyreos foster, SC hypotyreos

Graviditetskomplikationer

Sannolikt neurokognitiva effekter, kunde inte

verifieras i prospektiva studier, Lazarus, NEJM

2012, Casey BM et al. NEJM 2017

Infertilitet

TSH neg prediktor vid IVF, Cramer,J Ass Repr Gen, 2003

TSH i median högre hos infertilaPoppe, Thyroid, 2002

Högt normalt TSH lägre success vid ART, flermissfall Negro, JCI 2007;30:3-8

Graviditet mindre frekvent hos TPO+ Kilic&Tasdemir 2008

TPO+ och subfertilitet är oberoende av ålder v d Boogard 2011

Bakgrund, ATA 2017TSH referens

14 studier, cohort > 60 000 pers

Bekräftar en mer ”liberal” övre

TSH referensgräns hos friska

gravida utan tyreoidea sjukdom

Substantiella skillnader i övre TSH

referensgräns mellan olika

populationer

Jodstatus

TSH assays

BMI, geografi, etnicitet

18/04/201819

ATA 2017

Höjd TSH gräns första trimestern från 2.5 till 4.0 för

att överväga intervention

Gränsen kan sänkas 0.5 mIU/L vid lab som har

trimesterspecifika TSH nivåer

> 2.5 och TPOak, överväg behandling

> 4 och TPOak behandla

4-10 utan TPOak, överväg behandling

> 10 behandla

Nya referensintervall for TSH under graviditet,

ATA = SFOG 2017

Kontroll av TSH och fritt T 4 införs I basprogrammet

vid graviditet

Första trimestern: 0,1-4,0 mIE/L

Andra trimestern: 0,2-4,0 mIE/L

Tredje trimestern: 0,3-4,0 mIE/L

TPO ak, framtiden

Förhoppningsvis kommer pågående, väl utformade

studier (Tablet Trial, England och T4-Life,

Nederländerna) att kunna ge besked om

behandling med tyroxin kan påverka

graviditetsutfallet hos TPOAk-positiva kvinnor.

HYPERTYREOS OCH GRAVIDITET

0,4 % hypertyreos

0,6 % subklinisk hypertyreos

Gestationell tyreotoxikos, HcG – TRAK

struma?

ögon?

arv?

Vid Graves tyreostatika – ej radiojod Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:267-88

Kirurgi kan övervägas i 2:a trimestern vid

överkänslighet el dålig compliance

Hyperemesis gravidarum

Vikt ner > 5 %

Ketos

Extremt illamående Kräkning

Kolhydrater vänder ?

hCG beroende, mola?

Biokemisk hypertyreos

hos 30 – 60 %

Några får klinisk betydelsefull hypertyreos

Spontan normalisering v 15 – 18

Övervakning

Beta-blockad ?

Sällan behov av specifik tyreoidea - behandling

GRAVID MED TYREOTOXIKOS

För tidig födsel:

Om dålig metabol kontroll 88%

Om suboptimal metabol kontroll 25%

Om bra metabol kontroll 8%

Preeklampsi, hjärtsvikt, tyreotoxisk kris

Millar, Obstet Gynecol 1994;84:946-49

TYREOSTATIKA OCH GRAVIDITET

Vid Graves ”block and replace” –

Vid gravidet enbart block, Tiotil 1:a

trimester, därefter ev byte till

Thacapzol

Minimera påverkan på fostret

Lågdos tyreostatika som trappas ned

T 4 i övre normalintervall, TSH 0,1-0,4 Momotani, NEJM 1986;315:24-8

Subklinisk hypertyreos, fertilitet

kliniskt ökad risk för missfall,

svårighet att bli gravid

Foster vid tyreotoxikos

Propyltiouracil i första trimestern vid Graves

TRAK passerar placenta, kan ge upphov till

fetal tyreotoxikos, prematur förlossning,

tillväxtstörning, hjärtsvikt och fosterdöd

Kontrollera TRAK första trimestern och i början

av 3e trimestern vid tidigare el pågående Graves

FOSTRET OCH TRAK

Kan stimulera eller hämma tyreoidea

Sjunker ofta under graviditet

Kan resultera i; overt tyreotoxikos

biokemisk toxikos

övergående hypotyreos

central hypotyreos

Roos, Läkartidningen 3:2008:120-4

Moder Placenta Foster

TSH

Tyreostatika

T 4

TRAK

½-tid - dagar

½-tid 3 veckor

½-tid 1 v

Liothyronin?

Amning och tyreotoxikos

Thacapzol < 300 mg el Tiotil < 20 mg påverkar

inte fostrets hormonnivåer. Små studier

Det andra könet

• Tyreotoxikos

oligozospermispermieantal och motilitet↓ED 70 %

Hypotyreos

Prolaktin ↑, LH, FSH ↓ → Testosteron ↓Libido ↓, EDPåverkad spermiemorfologi, motilitet

TPO+ vanligare hos subfertila män

Tyreoideasjukdom och graviditet

Hypo- och hypertyreos kan påverka

möjligheten att bli gravid och behålla ett

foster

God kontroll av hypotyreos eliminerar denna

faktor som hinder för fertilitet

Kontroll av hypertyreos viktigt - monoterapi

Även tyreoidea sjukdom hos män kan påverka

möjligheten att bli gravid

Hypotyreos, diagnostik under

graviditet

TSH 2,5 – 4,2 mIU/L

Starta omgående med 50 ug -100 ug tyroxin

TSH 4,2 – 10

Starta omgående med tyroxin 75 – 125 ug

TSH > 10, omgående 125-150 ug

Alla - kontroll initialt efter 4 veckor

Endokrin ARG 2014

Screening under graviditet, TSH

ATA

Riktad screening i tidig

graviditet

Endocrine Society

Om kända TPOak

Känd hypotyroes

Oenighet avseende

riktad – generell

screening

Menstrual disturbances associated with

thyrotoxicosis and hypothyroidism

Prevalence (%) Ref.

Thyrotoxicosis

Early studies

Oligomenorrhea 58 Benson 1955

Menstrual irregularities 65 Joshi 1993

Recent study

Abnormal menses 22 Krassas 1994

Control subjects 8

Hypothyroidism

Early studies

Menstrual disturbances 80 Sturgis 1952

Menstrual irregularities 56 Scott 1964

Menstrual irregularities 68 Joshi 1993

Recent study

Irregular cycles 23 Krassas 1999

Control subjects 8Krassas, Endo Rev 2010

NEDSATT FERTILITET – MISSFALL

MEKANISMER KOPPLAT TILL TYREOIDEA

AUTOIMMUNITET

Återspeglar ökad immunaktivitet, foster - placenta

TPO känns igen/markör för andra auto-ak?

Återspeglar diskret hormonbrist – oförmåga att

adaptera till graviditet

Placenta

• TSH passerar inte

• TRAK och T 4 passerar

• Tiotil passerar sämre än Thacapzol?

• Sällsynta missbildning associerade med

Thacapzol; aplasia cutis, esofagus atresi, mindre

grava missbildningar finns rapporterade för Tiotil