TOKSIKOLOŠKI ASPEKTI HEMIJSKIH MATERIJA

Mehanizam djelovanja hemijskih materija na organizam čovjeka

Naučna istraživanja su pokazala da je ciljno mjesto hemijskih materija koje iz vanjske sredine dospijevaju u tijelo čovjeka tkivna ćelija. Upravo na tkivnoj ćeliji se dešavaju sve promjene u reakciji između organizma i hemijske materije. Hemijske materije se do tkivne ćelije transportuju pomoću krvi. Stoga plazma u tom mehanizmu igra značajnu ulogu. U plazmi su posebno značajne proteinske materije, a posebno mjesto pripada hemoglobinu. On ima veliku moć povezivanja hemijskih materija jer ima veliki broj aminokiselinskih ostataka. Nadalje, hemijske materije stupaju u hemijsku vezu sa ćelijskom membranom pri čemu nastaju kompleksi koji uzrokuju promjenu fizioloških aktivnosti ćelije. Prve promjene se javljaju pri propustljivosti same membrane i narušavanja integriteta ćelije.

U grupi tkiva čije su ćelije najviše izložene negativnom uticaju hemijskih materija su:

ćelije jetre, ćelije bubrega, ćelije nervnog tkiva, pluća i srca.

Toksičnost hemijske materije Praktično, danas otrovima nazivamo one materije

koje u minimalnim količinama dovode do trovanja. U lepezi opasnosti po zdravlje ljudi, otrovi zauzimaju značajno mjesto. Postoji više vrsta i nisu svi jednako važni i opasni. Život čovjeka i njegovo zdravlje naročito ugrožava pet grupa otrovnih hemijskih materija:

industrijske hemijske materije, lijekovi kontaminanti hrane aditivi hrane i pesticidi

Ovih pet grupa otrova su vrlo rašireni, a među njima najveće značenje imaju hemijske industrijske materije. Stalni su sastojak životne sredine čovjeka. Ima ih i u najudaljenijim krajevima svijeta, pa čak i u onim predjelima koje čovjek ne nastanuje. Iz ovog razloga, otrovi su materije opasne za ukupni ljudski rod. Od opasnosti oštećenja otrovima nisu pošteđeni ni drugi organizmi.

Opasnost od otrova ne postoji samo za sadašnje generacije. Otrovi su opasni i za budući naraštaj. Sadašnjim generacijama ljudskog roda otrovima je izmjenjena lista najčešćih oboljenja u mnogim zemljama. Visoka pozicija malignih tumora je, zasigurno, posljedica poremećaja u kojima su hemijske materije igrale vrlo važnu, ako ne najvažniju ulogu.

Otrovi iz grupe hemijskih industrijskih materija su mnogim ljudima trajno narušili zdravlje. Opasnost za buduće generacije je još veća. Ovo zbog toga što su materije čiji su efekti mogu ispoljiti na različitim mjestima i unutar organizma i unutar ćelije. Nerijetko, hemijske materije svoje efekte ispoljavaju na sistem za reprodukciju na onom dijelu strukture ćelije koji nosi i određuje nasljedna svojstva jedinke. Iz ovog proističe da su hemijske materije sposobne da vrše i mutaciju gena. Naučna ispitivanja na ovom planu pokazuju da su neke od ovih materija veoma snažnog mutagenog djelovanja.

Mada se do danas mnogo radilo na istraživanju otrovnih učinaka hemijskih materija i utvrđivanju njihovih efekata na organizam još uvijek su znanja o njima na mnogim mjestima obskurna. Nedovoljno se zna o njihovim efektima kada djeluju u mješavini kako i obično slučaj u tehnološkim postupcima u kojima su otrovne materije u vidu sirovina ili drugih komponenata tehnologije. Slična je situacija i sa znanjima o efektima uzimanja lijekova prije izlaganja hemijskim materijama, fenomenima senzitizacije organizma, djelovanja hemijskih materija u stresnim situacijama itd.

2

Razlog ove slabe spoznaje i drugim teškoćama moramo tražiti u brojnim svjstvima hemijskih materija, koja određuju brzinu unošenja štetnih materija u tijelo, u putu ulaza i metaboličkom putu, brzini eliminacije ili polazne hemijske materije ili njenih metabolita koji nastaju u reakciji između hemijske materiije i tjelesnih sastojaka. Hemijske materije se i same mijenjaju u tijelu pa nastaju spojevi o kojima se malo zna ili ne zna ništa. I ova promjena ide u red činilaca koji otežavaju predviđanje efekata hemijskih materija, prognozu ishoda djelovanja i iznalaženja zadovoljavajućih mjera zaštite.

Kada hemijska materija dospije u tijelo po pravilu ne ostaje bez efekta. Ona se doprema do tkiva za koje pokazuje prijemčivost. Nije svejedno dospijeva li samo jedna ili istovremeno više hemijskih materija. Kada dospije u organizam samo jedna materija ona se veže za samo prijemčivo tkivo i stupa u reakciju sa određenim sastojcima tog tkiva pa na taj način na njemu nastaje promjena. Međutim, ako istovremeno dospijeva više materija one mogu ispoljiti i više vidova poremećaja.

I efekti samo jedne materije su brojni i mogu se klasično prikazati krajnjim učinkom kroz pet vidova promjena funkcija tkiva ili organskih sistema:

1. Hormetičko djelovanje – kada unutar tijela postoji odgovor, ali nije mjerljiv postojećim metodama registracije ili su promjene stepena fizioloških varijacija i ne mogu se sa sigurnošću pripisati utjecaju baš te hemijske materije,

2. Faza stimulacije funkcija,3. Optimalna faza učinka (terapijska faza kod mnogih

materija)4. Toksična faza i 5. Letalna faza u kojoj hemijska materija dovodi do

takvih narušavanja funkcija da nastaje smrt

Međutim, ako u tijelo istovremeno dospijeva veći broj različitih materija one se mogu na putu do ciljnog

3

mjesta kombinovati pa proizvesti učinke koji nisu identični učincima kod djelovanja istih hemijskih materija kada pojedinačno dospijevaju u organizam.

Efekti mješavine hemijskih materija u odnosu na karakteristične učinke pojedinačnih materija mogu biti:

a) potenciranje istog efekta (sumacijom ili multiplikacijom efekta pojedinačnih materija),

b) njihovo slabljenjec) potpuno uklanjanje ili potiranje efekta jedne

materije efektima druge i d) nastanak potpuno novih učinaka različitih od

učinaka pojedinačnih materija.

Među efektima hemijskih materija od posebnog je značaja toksično djelovanje.

Svojstva hemijske materije

Na toksičnost hemijske materije (agensa) utiče mnogo njenih svojstava. Do sada je pokazano da ona ovisi o :

molekularnoj težini, stabilnosti, topivosti u tjelesnim tečnostima, pH vrijednosti i

4

vrsti i broju reaktivnih grupa kojima stupa u vezu sa tjelesnim komponentama.

Ovo su svojstva koja su direktno vezana za samu otrovnu materiju.

Međutim, poznato je da se u tehnološkim procesima pored upotrebe materija u čistom stanju one koriste i u različitim mješavinama. Često je, na primjer, nužno njihovo otapanje.

U postupku priređivanja pogodnih forme industrijskih materija za tehnološke procese, koriste sa različite materije kao dodaci osnovnoj tehnološkoj sirovini. Sve one mogu imati uticaja na toksičnost, pa uz pobrojano, toksičnost mogu mijenjati još vrsta otapala u kome se toksična materija otapa, prisustvo kontaminirajućih materija, prisustvo emulgatora, adjuvansa, materija za vezivanje, konzervansa, antioksidansa, surfaktanta i drugih dodataka koji mogu, ali ne moraju uvijek promijeniti toksičnost osnovne materije.

Reaktivnost hemijske materijeJoš u drugoj polovini 19-tog vijeka uočeno je da

efekti hemijskih materija ovisi i o njihovim fizikalno-hemijskim svojstvima. Danas se nedvojbeno zna da za konačni efekat hemijske materije na organizam posebno značenje ima njena struktura. Struktura hemijske materije s druge strane određuje molekularnu težinu, a ova agregatna stanje što znači da utiče i na put ulaza hemijske materije u tijelo. Hemijska struktura uistinu određuje hemijsku – fizička svojstva i sposobnost vezivanja za druge materije.

Reaktivna sposobnost sa svoje strane jeste jedan od parametara koji određuje toksičnost, ali i druge učinke hemijske materije. Povezujući svojstva hemijskih materija, došlo se do pojma dvojnih efekata, do fizičkih i hemijskih efekata hemijskih materija.

Specifični fizički efekti su oni koje ispoljava hemijska materija, a da takve efekte ne ispoljava

5

nijedan drugi hemijski spoj. Fizička toksičnost je svojstvo koje ne ovisi o hemijskoj strukturi. Prema Mayeru i Overtonu (1901) na ovu toksičnost utiču:

topivost hemijske materije u masnim materijama,

sadržaj masti i koeficijent lipidi/voda

Drugi autori kao npr. Traube navode da fizička toksičnost ovisi o promjeni površinske napetosti, a neka istraživanja ukazuju da je u pitanju promjena permeabiliteta ćelijske membrane. Dio efekata kod ispoljavanja fizičke toksičnosti se povezuje za kolebanje temperature tokom izlaganja hemijskoj materiji. Drugu grupu efekata, takozvane hemijske efekte, materija određuju njihova fizičko-hemijska svojstva. Među značajnija fizičko-hemijska svojstva spadaju: tačka topljenja, tačka ključanja, gustoća, topivost, sposobnost disocijacije, površinska napetost, intramolekulama distanca, elektronska gustoća, hemijska veza, Van der VVallsove sile, jonsko, kovalentno ili vodonično vezivanje tzv. vodonični most itd. lako je hemijska struktura određujući faktor za ponašanje hemijske materije ipak ni do danas nije dovoljno izučena povezanost strukture i efekata.

Isti radikali koji jačaju toksičnost kada su u para-položaju u orto i meta-položaju smanjuju toksičnost hemijske materije. I same hemijske grupe mogu ispoljavati toksično djelovanje. Takve su NO i NO2 grupe osobito ako su vezane za alkil i ariI grupe. Hemijska struktura određuje i tropizam pa je tako nađeno da alifatski spojevi pokazuju poseban afinitet i toksičnost za jetru, a aromatski i nitro-spojevi se lako vezuju za hemoglobin. Neki od spojeva jačaju svoje efekte povećanjem broja metiInih grupa (benzen - toluen - ksilen ili fenol - krezol -ksilen). Zamjena halogenima jača toksične efekte mnogih materija. I stereo struktura igra značajnu ulogu u biohemijskoj aktivnosti i

6

toksičnosti. Posebno joj je značajna uloga u tome da određuje prolaznost hemijskog spoja kroz membranu i vrši uticaj na enzimatsku aktivnost, na pojavu reakcije antigen - antitijelo i dr. U određivanju toksičnosti bitnu ulogu igra i stereo izomerna forma.

Pošto je toksičnost hemijskih materija njihov najzanimljiviji učinak sa najefektnijim posljedicama to su brojni autori do danas pokušali da daju teorijske osnove za utvrđivanje ovog svojstva organskih i anorganskih spojeva.

Na subjekat kao i na toksičnu materiju mogu uticati i faktori iz okoline, što znači da oni mogu promijeniti i osjetljivost prema hemijskoj materiji, a to u jednom broju slučajeva nije ništa drugo do izmjena toksičnosti. U smislu jačanja ili slabljenja toksičnosti uticajem na subjekat mogu djelovati: temperatura i vlažnost sredine u kojoj boravi subjekt, barometarski pritisak, sastav vazduha, sunčevo zračenje, veličina prostora u kome je distribuirana otrovna materija (zatvoren ili otvoren prostor), prisustvo drugih hemijskih materija i geografski uticaji.

Subjekt je treći određujući faktor toksičnosti hemijskih materija. Poznato je da toksičnost pojedinih materija nije jednaka za sve speciese. Razlike u stepenu toksičnosti hemijskih materija nisu iste i kod istog speciesa. Takve razlike potiču otuda što je toksičnost pojava multifaktorijalnog porijekla. U jednom speciesu je važan genetički faktor i stanje kojim nasljeđe određuje ukupnu funkcionalnost. Važan je imunološki status, zatim stanje i stepen hidratacije tijela. U smislu jačanja ili slabljenja toksičnosti uticajem na subjekt mogu djelovati: temperatura i vlažnost sredine u kojoj boravi subjekt, barometarski pritisak, sastav vazduha, sunčevo zračenje, veličina prostora u kome je distribuirana otrovna materija (zatvoren ili otvoren prostor), prisustvo drugih hemijskih ma

Djelovanje hemijskih materija

7

Brojna istraživanja pokazuju da su efekti danas prisutnih hemijskih materija osnova promjenjene patologije u jače promjenjenim radnim i životnim sredinama i potencijalna opasnost za istu takvu promjenu u manje promjenjenim sredinama. Prisustvo hemijskih materija koje ćelija osjeća kao strane materije i koja ima naučene mehanizme ponašanja u čistoj ekološkoj sredini dovodi ćeliju u izmjenjenu situaciju.

Ona ne može da se služi starim mehanizmima i reakcijama koje je naučila u čistoj ekološkoj sredini. Prispjele hemijske materije mijenjaju kompoziciju ćelija do te mjere da se remete uslovi za optimalno funkcionisanje kako ćelije tako i subcelulamih struktura. Izučavanje procesa koji nastaju u interakciji hemijska materija - konstituenti ćelije je najkompleksniji problem u izučavanju suštine uticaja hemijskih materija na organizam čovjeka. Mora se naglasiti da ovo gradivo nosi puno teškoća jer se u izučavanju ne mogu mimoići ni one pojave koje se u nauci nisu dovoljno osvjetlile.

U takve pojave spada mehanizam nekroze ćelije, mutageneza i karcinogeneza izazvana hemijskim materijama, imunološki procesi i njihova promjena, nejasni elementi specijes razlika itd. Sve nabrojano čini samo dio lepeze neriješenih problema celularne toksikologije. Kako se vidi i nejasnoće su još uvijek značajno prisutne u mehanizmima djelovanja hemijskih materija u tijelu čovjeka.

Danas se zna da je krajnja destinacija ili ciljno mjesto hemijskih materija koje iz vanjske sredine dospijevaju u tijelo čovjeka tkivna ćelija. Na ćeliji ili u ćeliji se dešavaju sve promjene u reakciji između organizma i hemijske materije. Ova zbivanja su vrlo složena.

Prema savremenim shvatanjima (Aldriedge, 1981.) postoje četiri odvojene faze djelovanja hemijskih materija u tijelu:

1. Faza dostave ili dopremanja hemijske materije do ciljnog mjesta,

8

2. Faza primarne reakcije,3. Faza biohemijsko fizioloških promjena i4. Faza posljedica ili faza pojave znakova nastalih

poremećaja.

U svakoj od četiri navedene faze postoje nejasnoće koje čekaju razjašnjenja. Što je sve nejasno najbolje je prikazati kroz svaku od četiri faze djelovanja hemijskih materija u organizmu.

Mutageneza i karcinogenezaPromjenu nasljednih osobina i učestalije javljanje

neoplazije nego u ranijim vremenskim periodima mnogi autori pripisuju djelovanju hemijskih materija što znači i otrova industrijskog porijekla. Ove dvije promjene se pripisuju efektima otrova na ćelijskoj membrani i na tvorevinama unutar ćelije među kojima osobito na jedarnom hromationu. Indirektne učinke mogu imati i promjene na ostalim organelama među kojima su mitohondriji i lizozomi te endoplazmatski retikulum, drugim riječima skoro sve subcelularne strukture. Početnu dvojbu o ulozi hemijskih materija u mutagenezi i karcinogenezi su danas zamijenila dva stava o djelovanju hemijskih materija:

1. Ako je povrjeđivanje tkiva ključna promjena u nastanku tumora tada hemijske materije dovode do neželjenih pojava i kod ljudi i kod životinja.

2. Ako povrjeđivanje nije ključna promjena, tada samo eksperimenti izlaganja hemijskim materijama mogu poslužiti za razjašnjavanja stepena opasnosti i mehanizma nastanka tumora pod dejstvoim hemijskih materija.

Mehanizmi oštećenja ćelija i subcelularnih struktura, iako su predmet stalnih izučavanja širom svijeta, nisu u cjelini upoznati. Smetnje ovoj spoznaji predstavlja nemogućnost izvođenja eksperimenta na čovjeku, a primjena rezultata sa životinja, iako je

9

izuzetno korisna, zbog specijskih razlika nije uvijek moguća. Zato se borba protiv djelovanja hemijskih materija mora usmjeriti na više problema. Specifikacija tih problema preko kojih se očekuje bolja spoznaja hemijskih materija je već data što znači da budući naučni rad na obradi ove problematike treba usmjeriti na:

1. Utvrđivanje količine otrova koji dospijevaju do mjesta vezivanja i akumulaciju otrova i njihovih metabolita u ćeliji i organelama.

2. Utvrđivanje vida transportnih procesa, uzroke akumulacije otrova na ciljnim mjestima i razloge koji ne dozvoljavaju prisustvo u ćelijama za koje ne iskazuju tropizam.

3. Izučavanje enzimatskih sistema koji imaju protektivno djelovanje, koncentracija antioksidansa i slobodnih radikala.

Od ovih izučavanja se očekuje da se popune nepoznati prostori u mozaiku štetnog djelovanja hemijskih materija na celularnom i subcelularnom nivou koje je od posebnog značaja za borbu protiv ovog etiološkog faktora.

Promjene na disajnom sistemuDisajni sistem posjeduje veći broj funkcija. Od

posebnog je značaja njegova sposobnost za razmjenu gasova između atmosfere i tkiva, za eliminaciju nekih po organizam štetnih materija, učešće u čuvanju acidobaznog statusa i nespecifičnu i specifičnu odbranu. Uslov za normalno odvijanje ovih funkcija je postojanje uredne građe, sastava i odgovarajućih međuodnosa između gradivnih komponenti. Hemijske materije mogu narušiti svaku od navedenih funkcija, ali najizraženije promjene daju na funkciji razmjene gasova i clearance funkciji. Disajni sistem, za razliku od drugih organskih sistema ima vrlo nepovoljan položaj i kada su u pitanju

10

djelovanja hemijskih materija. Nepovoljno se ogleda u tome da hemijske materije ostvaruju direktni kontakt sa tkivom ovog sistema pa su zato i promjene tkiva teže. Ovaj sistem je ugrožen od velikog broja hemijskih materija koje su dispergovane u vazduhu. Njega oštećuju gasovi, dim, isparine, aerosoli i krute čestice; a nerijetko i tečnosti. Efekti hemijskih materija se mnogostruko međusobno razlikuju.

Oni nisu identični ni kod jedne grupe, a klasično je znano da je mehanizam djelovanja različit za različita agregatna stanja hemijskih materija. Isto tako sličnost u agregatnom stanju, a različit mehanizam djelovanja na disajno tkivo čini jednu od specifičnosti djelovanja hemijskih materija na respiratorni sistem.

Gasovite materije koje oštećuju disajni sistem ne predstavljaju jedinstvenu grupu po mehanizmu djelovanja nego se dijele u dvije grupe:

1. asfiktante i2. iritanse

Asfiktanti ometaju dopremanje kiseonika bilo da zauzimaju mjesto kiseonika dovodeći do smanjivanja njegova sadržaja, bilo da se vežu većom snagom za hemoglobin nego što je snaga kiseonika. Prvi se označavaju jednostavnim asfiktantima gdje spadaju ugljen dioksid, oksidi azota, helijum, metan, etan i td., a drugi koje karakteriše uvećana moć vezivanja za hemoglobin hemijski asfiktanti. U grupu hemijskih asfiktanata spadaju cijanidi i ugljen monoksid.

Druga grupa gasovitih materija - iritansi imaju drugi mehanizam djelovanja. Oni dovode do inflamacije tkiva sa kojim dođu u kontakt. Inflamacija mijenja permeabilitet krvnih sudova, dovodi do rasta efuzije tečnosti i zbog toga se mijenja transkapilarni pritisak što je najznačajnija smetnja za prihvatanje adekvatne količine kiseonika. Lokaciju dominantnih promjena određuje uglavnom topivost spojeva. Dobro i lako topivi spojevi oštećuju gornje partije respiratornog sistema, a

11

srednje topivi spojevi oštećuju oboje - gornje partije disajnog aparata i parenhim pluća. Netopivi spojevi najsnažnije oštećuju pluća.

Promjene na jetriPut ulaza hemijskih materija u tijelo uveliko utiče na

njenu distribuciju i početno mjesto najveće akumulacije. Kada hemijska materija ulazi u tijelo, zajedno sa hranom i vodom ili kod nehotične zamjene hemijskih materija za hranu i vodu što je moguće kod nepažnje ili pomućenja svijesti, jetra je prvi organ u koji dospjevaju hemijske materije iz crijeva. Ona je i organ posebne uloge u tijelu. Svojom funkcijom odbrane ona štiti organizam od stranih materija pretvarajući ih u manje opasne ili potpuno bezopasne. Ovo djelovanje jetra ispoljava prema svim materijama koje dospjevaju iz spoljne sredine. U zaštiti organizma od hemijskih materija jetra koristi procese biotransformacije. Tim procesima jetra pretvara liposolubilne u hidrosolubilne spojeve i omogućava njihov transport do bubrega odakle se izbacuju u spoljnu sredinu. U procesima biotransformacije kada su hemijske materije otrovne, jetra ih transformiše u manje opasne spojeve. Ovo nije pravilo, jer jetra može da mijenja hemijske materije iz manje opasnih u jače opasne spojeve pa i snažne otrove kao što je slučaj na metilnim alkoholom i insktekcitidom šradonom. Prvi se u jetri transformiše u formaldehid i mravlju kiselinu, a drugi postaje snažan otrov pošto se promjeni u mitohondrijima jetre. Formaldehid i mravlja kiselina predstavljaju jake otrove za moždano tkivo. U procesima biotransformacije ili detoksikacije, ako su hemijske materije toksične, jetra koristi dva vida reakcija:

1. asintetske i2. sintetske

Prvom grupom procesa jetra ili priprema hemijske materije za eliminaciju iz organizma ili ih čini pogodnim

12

za drugu grupu za sintetske procese. Među asintetske procese spadaju oksidacija, redukcija, metiliranje i hidroksilacija. Drugom grupom procesa jetra konjuguje hemijske materije sa vlastitim produktima kao što su glukuronska kiselina, fosfati i sulfati. Međutim, u procesima biotransformacije novonastali produkti mogu imati različito značenje za organizam. Značenje ovih materija određuje njihova dalja sudbina. Po pravilu ove materije imaju dva smjera mjenjanja:

1. Kada biotransformacijom nastaju spojevi pogodni za eliminaciju iz tijela i

2. kada biotransformacija daje reaktivne spojeve sposobne za dalja vezivanja.

Ovi drugi redovno stupaju u reakciju sa ćelijskom membranom ili drugim djelovima ćelijskog tijela i grade labilne veze koje imaju tri moguća ishoda:

1. Spoj dovodi do sekundarnih promjena kompozicije funkcije ili morfologije ćelije prije ispoljavanja toksičnih efekata,

2. Spoj ne ispoljava sekundarne promjene i3. Spoj daje dvije vrste sekundarnih promjena pri

čemu mogu, a ne moraju da se jave toksični efekti.

Posljedica ovih promjena za organizam je pojava simptoma. Na konačan učinak hemijske materije u tijelu, a to znači i u jetri utiču još alteracija krvotoka, fenomeni potenciranja toksičnosti jedne hemijske materije drugom, ako ulaze u tijelo u vidu mješavine, indukcija fermenata i pojava preosjetljivosti ćelija. Svaka od ovih pojava na svoj način mijenja efekte i tako utiče na konačan rezultat djelovanja hemijske materije. Kod djelovanja hemijskih materija na jetru mnogo je nejasnog. Posebno je ostao nejasan mehanizam djelovanja ovih materija. Sve do 1969. god. dok Rappaport nije otkrio zonalnu acinarnu cirkulaciju nije bio jasan ni raspored promjena kod djelovanja hemijskih

13

materija. Otkazivanje ove cirkulacije je omogućilo razumjevanje redosljeda promjena kod oštećenja ili kod reparacije tkiva jetre. Po toku sva oštećenja jetre se mogu podijeliti na akutna i hronična.

Akutna oštećenja imaju takođe dva vida ispoljavanja:

1. zamašćivanje jetre i2. nekroza jetrenih ćelija.

Masna jetra predstavlja često put preko koga hemijska materija dovodi do nekroze ćelije. Promjene do kojih dovode hemijske materije su raspoređene tako da imitiraju raspored acinarne zonalne cirkulacije. Drugi i teži vid promjena na jetri do kojih dovode hemijske materije, nekroza ćelija jetre se ispoljava u tri oblika:

1. fokalna nekroza kada je zahvaćena manja grupa ćelija,

2. centrolobularna, srednjezonalna ili periportalna nekroza koja pokriva područje zonalne cirkulacije i

3. masivna nekroza ako zahvata veliki dio tkiva.

Nekroza je, dakle, vjerovatna tamo gdje se procesima biotransformacije stvaraju toksične materije ili dolazi do potenciranja toksičnosti pri istovremenom djelovanju većeg broja hemijskih materija.

Promjene na nervnom sistemuPromjene do kojih dovode hemijske materije na

nervnom sistemu ovise o više faktora. Među faktorima koji mogu mijenjati efekat hemijske materije u nervnom tkivu su fizičko-hemijska svojstva ovih materija kao što su: anionski sastav, pH, veličina čestica, stabilnost spoja, sposobnost depozicije, aditivi sa kojima dospijeva do tkiva, topivost i dr. Drugu grupu faktora čine doza, put ulaza hemijske materije, čestoća izlaganja, genetički i imunološki status, dob, pol, zrelost jedinke, prisustvo drugih bolesti i cirkadijalni ciklusi. I faktori iz okoline

14

mogu djelovati povoljno ili nepovoljno na efekte hemijskih materija na nervno tkivo, Dobro izdiferenciran i osposobljen za funkciju integracije i kontrole koje su svojstvene samo nervnom sistemu, za ovako osjetljive aktivnosti nervni sistem posjeduje i poseban vid zaštite od djelovanja hemijskih materija.

Zaštitni sistem mu čini hematoencefalična barijera kroz koju materije prolaze selektivno. Ona je sigurna prepreka za snažno polarizovane spojeve dok nepolarizovana masna jedinjenja lako propušta. I histološka građa ima svojstva koja su podešena za čuvanje nervnog tkiva od brzih promjena do kojih bi mogle dovesti promjene hemizma u tijelu. U ovom pogledu od posebnog su značaja glijalne ćelije. Postavljene između krvnih sudova i neurona, one imaju pufersku ulogu u čuvanju od ekscesnih promjena osmolariteta i acidobaznog statusa nervne ćelije.

U sklopu ove odbrane je i jedinstvena sposobnost moždanih kapilara da sprečavaju hemijskim materijama sastavljenim iz makromolekula prodor u moždano tkivo. Kao treća zaštitna zona u odbrani funkcija nervnih ćelija mozga od djelovanja hemijskih materija je ekstracelularni prostor. Kada savladaju sve tri zone hemijske materije ne pokazuju ni isti efekat, niti istu prijemčivost za sve strukture moždanog tkiva.

Konačan efekat ovisi o vaskularizaciji i osjetljivosti tkiva regije u koju je dospjela hemijska materija. Neke hemijske materije djeluju selektivno. Vjeruje se da u osnovi ove selektivnosti igraju ulogu različit nivo biohemizma u momentu dospjevanja hemijske materije i razlike u kompoziciji pojedinih regija nervnog sistema. Hemijske materije ne dovode do istih specifičnih promjena na nervnom tkivu. Jedan od mehanizama njihova djelovanja je zasnovan na sposobnosti kompetitivnog vezivanja hemijske materije za vitalne komponente biohemizma ćelije.

Drugi vid djelovanja je selektivni učinak po tipu direktnog djelovanja na ćelije. Djelovanja hemijskih

15

materija po tipu kompeticije se najčešće ispoljavaju kada novonastali spoj ometa dopremanje kiseonika do nervnog tkiva. Bez kiseonika tkivo mozga ne može, ali osjetljivost varira po regijama. Varijacije postoje i prema hemijskim materijama i načinu na koji dovode do deficita kiseonika. Nauka poznaje tri načina na koji hemijske materije mogu izazvati deficit kiseonika što znači da će postojati i tri vida oštećenja nervnog tkiva kod nedostatka kiseonika. Ta tri vida oštećenja su vezana za način nastajanja anoksije.

Kod anoksične anoksije osnovni poremećaj je vezan za nastanak respiratorne paralize i nekroze nervnih ćelija koje su osjetljive na deficit kiseonika.

Za razliku od hemijskih materija koje dovode do anoksične anoksije, materije koje daju ishemičnu anoksiju dovode do poremećaja nagomilavanjem metaboličkih produkata kao što su mliječna kiselina, amonijak i anorganski fosfati. Na ovaj vid poremećaja mogu uticati i lokalni poremećaji cirkulacije što u tim prilikama utiče na kliničku sliku.

Treći tip anoksije je citotoksična hipoksija. U osnovi poremećaja do koga dovode hemijske materije po ovom tipu hipoksije su efekti metaboličkih inhibitora i interferiranja sa metaboličkim procesima. Putem ovih anoksija dolazi do dva oštećenja:

1. oštećenje nervne ćelije i2. oštećenja ovojnica

Promjene su posljedice anaerobne glikolize i mogu se ispoljiti kao posljedica akutnog ili hroničnog djelovanja hemijskih materija. Postoji i četvrti način na koji hemijske materije mogu izazvati oštećenja nervnog tkiva anoksijom. Ako se hipoksični napadi ponavljaju daju oštećenja tipa leukoencefalopatije. Pri ovim oštećenjima postoji vjerovatnoća da u formiranju kliničke slike učestvuju i autoimuni procesi.

Promjene u krvi

16

Sve strane materije koje ulaze u organizam moraju dospjeti u krv. Poznato je da postoji veći broj ulaznih mjesta i puteva ulaza, ali ma koii bio korišten, strane, a to znači i hemijske materije će se naći u većoj ili manjoj količini u krvi. U jednom broju slučajeva one i ostaju tu vežući se za neki od sastojaka krvi, a u drugom krv je samo transportni sistem kojim se hemijska materija doprema do tropnog tkiva gdje ispoljava svoje nepovoljne efekte.

Mnoge hemijske materije svoje najznačajnije efekte ispoljavaju upravo u krvi. Učinci hemijskih materija u krvi se mogu podijeliti na one promjene koje se manifestuju samo na jednom sastojku krvi i efekte ili promjene na više sastojaka i na više mjesta. Ove druge su kompleksne i po mehanizmu nastanka i po posljedicama. Po značaju za organizam one su teže i uvijek su praćene snažnijim narušavanjem fizioloških odnosa. Prema dosadašnjim saznanjima hemijske materije se mogu vezivati za hemoglobin i krvne ćelije ili za oboje, a u izvjesnom broju slučajeva uz ove promjene mogu postojati promjene i na hematopoeznom aparatu.

Krvna boja hemoglobin ima u tijelu višestruke zadaće, a kada dospije u spoj sa hemijskim materijama gubi to svoje svojstvo.Njegove funkcije prenosa gasova do i od tkiva spadaju u najosjetljivije u lepezi vitalnih fukcija organizma. On posjeduje još jednu funkciju reklo bi se istog značaja. To je sposobnost čuvanja acidobazne ravnoteže krvi. Hemoglobinu se pripisuje 85% ukupne puferske snage krvi. Ovim svojim sposobnostima hemoglobin čuva unotrašnji milje u granicama optimalnim za metaboličke aktivnosti. On zapravo sprečava jače oscilacije u promjeni pH-vrijednosti koje bi se mogle pojaviti u kratkim vremenskim intervalima i dovesti do narušavanja ustaljenih odnosa. Posebno značenje ima hemoglobin kod prisustva hemijskih materija. On je svojom građom prilagođen brzom

17

vezivanju zbog čega mnogi spojevi lako stupaju u reakciju sa ovom bojom.

Lako je zaključiti da je hemoglobin česta meta hemijskih spojeva. Među materijama za koje se klasično zna da lako stupaju u reakciju sa hemoglobinom su gasovi kao što su ugljenmonoksid, ugljendioksid, cijanidni jon i dr. Druga grupa materija su one koje dovode do promjene željeza u hemu i ometaju vezanje O2 za hemoglobin. Željezo prelazi iz dvovalentne u trovalentnu formu. Takvu promjenu daju nitriti, hlorati, anilin i dr.

U prvom primjeru vezivanja gasova za hemoglobin ometan je transport kiseonika, tkivima i ugljendioksida u suprotnom smjeru u obimu koga određuje % saturisanog hema, a u drugom te promjene takođe ovise o obimu nastale reakcije, ali transport nije jedini niti uvijek najvažniji poremećaj zbog koga nastupa smrt. Vezivanje hemoglobina i gasova teče u četiri faze kao, i vezivanje O2. Vezivanje je slično i po mjestu i po krivuljama asocijacije. Jedina razlika u vezivanju kiseonika i nekih gasova u odnosu na O2 je u njihovoj snazi vezivanja. Tipičan primjer te razlike je ugljenmonoksid. On ima 210 puta veći afinitet za hem od kiseonika.

Kada se gasovi spoje sa hemoglobinom umanji se transport kiseonika. U nekim slučajevima ako je vezivanje snažno može se desiti da sav hemoglobin bude promijenjen pa tada dolazi do potpunog prekida transporta kiseonika do tkiva. U slučajevima smanjenja sadržaja oksihemoglobina prvi reaguju organi koji su osjetljivi na deficit kiseonika. Neki organi kao što je srce pokažu znake već kod sniženja vrijednosti kiseonika za 30 % ispod referentnih vrijednosti. Prva posljedica ovih sniženja su promjene metabolizma. U fiziološkim uslovima metabolički procesi se odvijaju aerobnom fazom uz utrošak kiseonika. Kod njegova deficita, a to je u ovim prilikama kada se veže za neki od gasova koji ima sposobnost vezivanja na mjesto kiseonika dolazi do uključivanja anaerobne faze metabolizma.

18

Anaerobna faza nije uobičajena za fiziološke procese i ako otpočne dovodi do nagomilavanja produkata koji mijenjaju acidobaznu ravnotežu. U tim prilikama se lako konstatuje suficit mliječne kiseline. Stepen saturacije hemoglobina je faktor o kome ovisi konačni ishod nastale promjene. Kod saturacije od 50 % hemoglobina nastaju snažni poremećaji fizioloških odnosa čiji je rezultat gubitak svijesti i koma. Smrtni ishod nastaje kod promjene od 60-80% hemoglobina.

Hemijske materije imaju još jedan mehanizam djelovanja na hemoglobinu. Neke materije kao što su hidroksilamin, para-aminonitrofenbn, nitrobenzen i dr. mogu dovesti do oksidacije željeza u hemu. Tada je ono u trovalentnoj formi i nema sposobnost vezivanja i transporta kiseonika. Pojava se označava methemoglobinemijom, a osjetljivost svih osoba na ovu promjenu, nije identična.

Ako je methemoglobinemija ispoljena kao jedina promjena postoji manja opasnost po fiziološke procese nego, ako je uz nju prisutno toksično djelovanje hemijske materije.

Neki spojevi istovremeno daju po tri i više promjena. Tako hidroksilamin izaziva methemoglobinemiju, dovodi do formiranja Heintzovih tjelašaca i formiranja sulfhemoglobina. U poremećajima gdje je izražena methemoglobinemija nema prenosa kiseonika. Ponovno uspostavljanje ove funkcije zahtijeva energiju pa se zbog toga spontani procesi oporavka ne mogu javiti. Methemoglobinemija je promjena koja je prisutna i u tijelu zdravih lica. Nalaz methemoglobina je do 2 %. Postoje i tzv. hronične methemoglobinemije gdje procenat promjenjenog hemoglobina raste do 50 % što organizam kompenzira, ali je situacija nepovoljna ako se ovako lice nađe u sredini gdje su prisutne materije koje generiraju methemoglobinemiju.

Po mehanizmu nastanka promjena postoji još jedna odvojena grupa hemijskih materija koje djeluju na hemoglobin. To su hemijske materije koje djeluju na

19

respiratorne enzime. Tipičan predstavnik je cijanidni jon koji se kombinuje sa citohrom oksidazom a3. Suštinska promjena je u padu transporta elektrona u citohrom lancu pa prestaje proces fosforilizacije i oksidativni metabolički procesi. Kiseonik je u ovim prilikama prisutan u periferiji, ali nije moguće njegovo odavanje jer je došlo do pada oksihemoglobina i gradijenta krv - ćelija. I ovdje postoje dodatne promjene. Cijanidi imaju sposobnost da stimulišu hemoreceptore pa disajni sistem pokušava hiperapnejom da koriguje nastali poremećaj.

Naravno, pokušaj je bez uspjeha. Smrt je u ovim prilikama česta i nastaje zbog paralize centra za disanje.

Hemijske materije koje djeluju na ćelije krvi mogu dovesti do promjena na eritrocitima, leukocitima ili trombocitima.

Promjene na eritrocitimaPromjene na eritrocitima nastaju zbog djelovanja

hemijskih materija na hem ili globin. Bez obzira koji je segment zahvaćen karakteristična promjena je kvalitativne prirode. Ovako promjenjene ćelije su smanjene rezistencije i sklone su bržem propadanju. Brže propadanje eritrocita dovodi do anemije i posljedično do smanjenog snabdijevanja organizma kiseonikom. Efekti će ovisiti o stepenu nastalih promjena i stepenu očuvanosti snabdijevanja kiseonikom. Blaže promjene ostaju oligosimptomatične, ali kod jačih narušavanja dolazi do ispoljavanja niza znakova.

Posebno ozbiljne posljedice se javljaju na tkivima koja su osjetljiva na deficit kiseonika. To važi prije svega za mozak koji ima veliku potrebu za kiseonikom i vrlo izraženu osjetljivost na deficit O2 u pojedinim regijama. Promjene broja eritrocita mogu nastati i kao rezultat djelovanja hemijskih materija na koštanu srž i bolje reći na prastanice hematopoeznog tkiva. U listu ovih uzroka spadaju citostatici, zlato, arsenbenzen i dr. Ima slučajeva da se osjetljivost prema hemijskim materijama

20

javlja kod jednog broja ljudi, a kod drugog izostaje. U objašnjenju ove pojave je vjerovatno postojanje specifičnog metaboličkog puta za te hemijske materije kod te osobe ili smetnje njene ekskrecije.

Hemijske materije koje ometaju sintezu crvenih krvnih zrnaca djeluju na još dva načina: ometanjem sinteze delta-aminolevulinske kiseline (olovo) i inhibicijom piridoksina. Kao posljednji efekat na eritrocitima koji mogu dati hemijske materije su ubrzana hemoliza. Ona obično nastaje na imunološkoj osnovi. Lista materija koje mogu pokrenuti procese preosjetljivosti je velika i očekivati je da se osjetljivost ponekad javi i na one spojeve sa kojima je organizam u kontaktu prvi put, jer je imunološka aktivnost pokrenuta ranije davanjem lijekova ili drugim hemijskim industrijskim materijama. Hemolizu mogu izazvati: arsin, naftilamin, fenilhidrazin, naftol i dr.

Promjene na leukocitimaRegulacija broja leukocita u krvi je bazirana na

sistemu povratne sprege. Haloni su materije koje povratnom spregom usporavaju umnožavanje leukocita. Dvije su izvorne ćelije za bijelu lozu; matična limfocitna iz koje nastaju T i B limfociti i mijeloična matična koja je osnova makrofaga i granulocita.

Djelovanje hemijskih materija na imunocite (limfocite T i B i plazma ćelije) je najčešće rezultat terapijskih efekata kod davanja imunosupresivnih materija. Hemijske materije koje stvaraju osnovu za pokretanje imunološke aktivnosti mogu uticati na stanje ovih ćelija. Porast imunocita tipa limfocita daje živa i njeni spojevi, natrijum i kalijum hlorplatinat, heksahlorplatinska kiselina i platina, talijum acetat, talijum bromat, talijum hlorid, tri krezol fosfat i dr. Granulociti koji imaju više formi se mijenjaju kod povrede tkiva. Obzirom da je veći broj materija koje mogu dovesti do povrede tkiva doći će do promjene granulocita. Granulociti vrše fagocitozu pa ako su u

21

pitanju agresivni materijali doći će do njihova propadanja i pojave neutropenije (etil benzen, ksilen, stiren i dr.).

Promjene broja eozinofila srećemo kod djelovanja hemijskih materija koje pokreću alergijske manifestacije i kod onih koje dovode do jačih oštećenja jetre kada se javi eozinopenija. Eozinofiliju daju živa i njeni spojevi. Promjene ovih ćelija nastaju i kod djelovanja hemijskih materija na koštanu srž kada se mogu naći umanjenja broja ćelija bijele loze. Pad granulocita može nastati i kod odvijanja imunoloških reakcija na ovim ćelijama (autoimuni procesi). Do pada broja granulocita dovode hlorbenzeni, fenil hlorid, paramot i drugi spojevi.

Najzad i monociti - makrofagi su ćelije koje ne pošteđuju hemijske materije. Mnoge hemijske materije imaju razornu moć, pa kada budu fagocitirane otpočinju razaranje makrofaga. Industrijske hemijske materije mogu dovesti i do uvećanja broja makrofaga. To svojstvo posjeduju tetrahlorugljik, pentadien i dr.

Hemijske materije nisu bez efekata i na krvne pločice - trombocite. Njihovo pomjeranje u broju i kvalitetu iz fizioloških vrijednosti dovodi do krvarenja pa im je promjena rano vidljiva. Promjena ovih ćelijskih elemenata nastaje kao rezultat razvijanja autoimunih procesa gdje hemijske materije mogu biti inicijalni faktor za nastanak ovih promjena. Promjene u trombocitima mogu često biti potaknute ljekovitim hemijskim materijama kao što su kinidin i acetofenon, a hemijske industrijske materije se tada samo uključuju na već započeti proces senzibili-zacije tkiva. Među hemijskim industrijskim materijama koje dovode do trombocrtopenije su: benzen, mezitilen, ciklopentadien itd.

Kompleksni poremećaji izazvani hemijskim materijama

Pored poremećaja koji su registrovani na pojedinim sastojcima krvi (hemoglobinu, eritrocitima, leukocitima i

22

trombocitima) hemijske materije mogu dati istovremeno više poremećaja što označavamo kompleksnim poremećajima. Značaj i konačan ishod ovih poremećaja ovisi o vrsti promjena koje su nastale i značaju funkcija koje su narušene. Među oštećenjima ove vrste su često istovremeno hemoliza, sulfhemoglobinemija, pojave Heintz Erlichovih tijela i dr. Promjena je vrlo teška jer je poremećaj na hemoglobinu ireverzibilan pa ako je veći stepen promjenjenosti tada je poremećaj i vrlo opasan. Opasnost se povećava kod pojave Heintz Erlichovih tijela jer se tada remeti transport materija kroz membrane eritrocita. Najčešća posljedica enormnog porasta propustljivosti membrana eritrocita je pojava hemolize. Kompleksne promjene mogu dati fenol, askorbinska kiselina, sulfati, bihromati, stibin, arsen i td.

Vrste industrijskih otrova prisutnih u zrakuTrovanja industrijskim otrovima se javljaju svuda

tamo gdje se javljaju štetna isparenja ili prašina otrovnih supstanci. Industrijski otrovi se mogu dijeliti prema svojim hemijskim i fizičko-hemijskim osobinama i prema patofiziološkom djejstvu i oštećivanju organa čovjeka.

Svakim danom otrovnih materija je sve više, kako u radnoj tako i u životnoj sredini. One se mogu sresti u sirovinama, polufabrikatima, finalnim proizvodima i u otpadnim materijama. Razumije se, toksičnost određene materije zavisi od više faktora. U prvom redu svaka materija ima svoju karakterističnu osobinu koja se mijenja u zavisnosti od spoljašnjih uslova. Postoji više načina podjele otrovnih supstancija. U našoj literaturi se najčešće susreće podjela u 11 grupa.

Prva grupaU ovu grupu spadaju otrovne materije koje oštećuju

fermente za disanje, a to su: Cijanovodična kiselina Cijanhlorid Cijanbromid

23

Acetonitriti Akrilonitriti Benzonitriti Dinitrofenol Dinitroortokrezol Insekticidi i dr.

Druga grupaU ovu grupu spadaju otrovne materije koje oštećuju

hemoglobin, a to su:

Karbonoksid Arsenhidrogen Nitrobenzol Dinitrobenzol Trinitrobenzol Anilin i dr.

Treća grupaU ovu grupu spadaju otrovne materije koje oštećuju

hematopoetski sistem, a to su: Olovo Vanadijum Tetrahloretan Benzen Nitrobenzen Dinitrobenzen Trinitrobenzen i dr.

Četvrta grupaU ovu grupu spadaju otrovne materije koje oštećuju

krv, tu spadaju: Tetrahloretan Fenilhidrazin i dr.

Peta grupaOtrovi ove grupe oštećuju krvne sudove, a tu

spadaju:

24

Nitrozni plinovi Etilnitriti Amilnitrit Nitroglicerin i dr.

Šesta grupaOtrovi ove grupe oštećuju centralni nervni sistem, a

spadaju: Sumporhidrogen Karbondisulfid Propan Dekan Acetilen Metilhlorid, metlenhlorid, metilkromid i etilbromid Tetrahlormetan Trihloretilen Butanol Benzin Piridin

Sedma grupaU ovu grupu spadaju otrovne materije koje oštećuju

jetru, a to su: Olovo Nikalkarbonil Karbondisulfid Hloridni karbonhidrogeni Fenoli i dr.

Osma grupaMaterije ove grupe otrova oštećuju bubrege:

Fosfor Živa Hlor Terpentin i dr.

Deveta grupa

25

Otrovne materije svrstane u ovu grupu oštećuju kosti, a tu spadaju:

Fosfor Fluor i dr.

Deseta grupaOtrovne materije svrstane u ovu grupu u dodiru sa

čovjekom oštećuju kožu, sluznice i respiratorni sistem, a tu spadaju:

Hlor Brom Jod Amonijak Kiseline (HC1, HF, HNO3, H2SO4, H3PO4) Oksidi nitrogena Oksidi sumpora Alkalije (NaOH, KOH, NH4OH, CaO) Hloridni kreč Fozgen Organska jedinjenja broma Organske kiseline (mravlja, sirćetna, oksalna) Formaldehid Aceton Etilen oksid Izopren fenol Krezol i dr.

Jedanaesta grupaU ovu grupu spadaju zagušljive materije kao što su:

Karbondioksid Metan Etan Acetilen i dr.

26